第1篇：脓毒症医学治疗的规范化进展
1991年美国胸科医师协会(ACCP)和危重病学会（SCCM)对包括全身性炎症反应综合征（SIRS)在内的脓毒症相关概念做出约定，其后各国危重病治疗单位致力于改善严重脓毒症与脓毒休克预后，研宄进展与临床新疗法层出不穷，但病死率仍居高不下。在这一背景下，欧洲危重病学会（ES-ICM)美国危重病学会(SCCM)和国际脓毒症论坛（ISF)发起了SSC(survivingsepsiscampaign)战役，并在2002年发表的“巴塞罗那宣言”中提出5a内降低脓毒症病死率25%的目标，而在全球推广SSC指南的使用以期达到脓毒症医学治疗的规范化进展是实现SSC目标的核心手段。
1SSC指南的分级推荐治疗方案
指南在循证医学指导下，采用修正Delphi法对严重脓毒症与脓毒休克治疗方案分级。A级为最高推荐级别，要求至少2项结论明确的大样本随机对照临床研宄支持。E级推荐级别最低，包括专家建议、个案报道和非随机研宄的治疗方案。指南涉及从早期复苏到生命支持终止的脓毒症治疗全过程，共推荐了50条方案。
2指南对脓毒症治疗的规范化
上述分级中，A、B两层治疗措施已获得大量循证医学支持，可作为SSC指南核心治疗方案。其中大部分观点己在临床形成共识，包括早期复苏、皮质激素使用、血管活性药物与强心药应用、血制品输注、应激性溃疡和深静脉血栓预防等，除此之外，指南极力支持以下方案的推广：
2.1重组人活化蛋白CG-hAPC)的使用活化蛋白C是天然抗凝系统中的重要组成成分，具有显着抗炎与强效抗血栓作用，可维持脓毒症体内凝血一纤溶平衡状态，抑制由细胞因子介导的内皮损伤和DIC发生Bernard等对严重脓毒症病人给予rhAPC治疗，虽未证实能改善病死率但剂量依赖性降低了D—二聚体和IL一6水平。其后一项多中心临床随机对照试验结果表明，在1690例严重脓毒症病人中，安慰剂组病死率308%活化蛋白C组247%提示IMPC治疗可减少严重脓毒症患者病死率。目前推荐临床最合适剂量为24kg。rhAPC治疗可增加出血的危险，使用禁忌症包括：近期（3个月内）出血性卒中、颅内或脊柱内手术、严重脑外伤，创伤导致致命性出血危险，颅内肿瘤或脑疝。SSC指南认为，即使上述禁忌症存在，综合考虑使用风险的不确定性和脓毒症病情急剧恶化的高死亡率严重脓毒症、脓毒休克病人仍应及时给予ihAPC治疗。
2.2肺保护性机械通气模式脓毒症诱发急性肺损伤(AL1)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)病人大潮气量和高气道压机械通气，不仅对循环造成不良影响，亦会给肺组织本身造成不可逆损伤。近10a几项多中心随机研宄证实采用6mL/kg的小潮气量通气，将平台压控制在<30cmH2O能减少肺气压损伤，降低死亡率。对采用小潮气量通气并发的高碳酸血症(PaC02超过正常值，即允许性高碳酸血症)，如可避免PaC〇2急剧升高，并最终控制在<70mmHg以下，则除代偿性代碱导致呼吸驱动力下降外未发现其它副作用，安全性已证实。我院1CU参与的旨在评价小潮气量结合肺复张法（吸气末正压+叹息）对ARDS病人预后影响的一项多中心前瞻随机研宄己经开展，从目前收集的资料分析，结合肺复张治疗可避免由于小潮气量造成的肺泡塌陷。SSC指南将自主呼吸试验(SBT)脱机法列为仅有的5项A级方案之一，显示出对其安全性、有效性的充分肯定。
2.3血糖控制与胰岛素强化治疗应激性高血糖与危重病人发生感染、多脏器衰竭等并发症和死亡率增加有关。2001年一项对1584例机械通气外科病人的单中心研宄证实，米用胰岛素强化治疗将血糖严格控制在44~61nmol/L之间可显着降低死亡率与多脏器衰竭发生率；其对预后的改善与血糖控制程度相关，而与胰岛素给药总量无关。除纠正危重病人负氮平衡状态，促进合成代谢和组织修复3外，研宄发现，胰岛素强化治疗能减少组织中1L一6、TNF—a等细胞因子数量，抑制TNF—a、M1F等因子的活性。细胞因子介导全身炎症反应综合征（SIRS)是脓毒症发生的重要环节，胰岛素强化治疗能否抑制SIRS，从而在源头上制约脓毒症的发生和恶化尚待进一步研宄。我院开展的两项随机前瞻对照研宄(研宄对象分别为烧伤脓毒症和创伤脓毒症病人)力求证实这一机制的存在，目前结论尚未得出。
3SSC指南的缺憾与未能包括的治疗新进展
由于医学界对脓毒症形成统一认识时间不长，因此研宄开展尚不全面。从推荐方案中不难发现，具有足够循证医学支持的A级治疗仅5项之少，大部分治疗方案仍来源于既往治疗习惯，是否能将指南用作世界范围脓毒症治疗规范，实现SSC降低脓毒症病死率25%的5a目标尚待检验。从另一方面讲，这也为脓毒症治疗临床研宄的开展提供了充足空间。对一些己证实无效的脓毒症治疗方法，包括一度是研宄热点的抗凝血酶III治疗、连续血液净化治疗等，指南给予坚决摒弃，但对许多有良好前景的治疗措施未能提及则显得过于保守。
3.1免疫调理治疗美国学者Bone提出，脓毒症发生与发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致。免疫调理的目标在于恢复这一平衡。虽然抗细胞因子治疗总体上显示作用有限，但不能因此而笼统否定抗炎治疗[29。脓毒症免疫抑制主要是特异性免疫功能抑制，非特异性免疫系统却可能呈现高度活跃状态。合理的免疫调理治疗策略应兼顾免疫刺激与抗炎治疗两方面，前者针对特异性免疫抑制；后者针对非特异性炎症反应亢进。目前临床使用的免疫刺激剂a1胸腺肽与炎性介质拮抗药物乌司他丁（丝氨酸酶抑制剂）在脓毒症治疗中显示出良好前景。
3.2内毒素拮抗治疗革兰氏阴性杆菌外膜的内毒素成分为脂多糖(LPS)，在脓毒症发病机制中发挥重要作用。目前，内毒素的信号传导通路己基本阐明。LPS进入血液循环后与LPS结合蛋白(LBP)结合，形成复合体转运给单核巨噬细胞膜表面受体CD14分子，并借助膜上钟样受体4(TLR4)生物白并通过磷酸化级联反应激活核因子AP1和NF—介导核内靶基因表达，诱导产生多种细胞因子和急性期反应蛋白，其结果是大量促炎细胞因子如TNF-a、IL一3、ILF—Y黏附分子、脂类介质和凝血因子的过度表达，从而引起全身性炎症反应综合征（IRS)内毒素拮抗治疗包括清除或中和内毒素，也包括阻断内毒素的体内传导通路。其中许多治疗方法己进入临床试验阶段|33~371，预计在不久的将来即可筛选出有价值的治疗方案并应用于脓毒症临床中。综上所述，虽存在诸多不足，SSC治疗指南仍为脓毒症治疗的规范化提供了良好起点。正如指南中的阐述1指南是静态的，而严重脓毒症与脓毒休克治疗是动态的”，脓毒症治疗方法会不断完善，现代医学己经有能力接受脓毒症的挑战，并最终获得胜利。
作者：孟海东（综述)，何忠杰（审校）
第2篇：归纳治疗脓毒症的中药有效成分
脓毒症是指各种致病微生物或其毒素存在于血液或组织中，是机体对感染的一种全身性炎症反应。脓毒症是重度创伤、烧伤、休克、外科大手术等临床急危重患者常见的并发症之一，进一步发展可导致脓毒症休克、多器官功能障碍综合征。脓毒症发生率高，全球每年有超过1800万严重脓毒症病例，并且这一数字还以每年1.5%～8.0%的速度上升。据国外流行病学调查显示，脓毒症的病死率已经超过心肌梗死，成为重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，脓毒症的病死率仍高达30%～70%。脓毒症发病机制十分复杂，涉及炎性反应、免疫和多个系统的功能紊乱，许多病原微生物如细菌、真菌等均能介导脓毒症的发生。王今达教授通过“内毒素攻击-血小板等炎性细胞被激活-血栓素八2瀑布样释放-微循环障碍-多器官损伤”的实验，提出了脓毒症是炎性介质间接致病的理论。研究发现，脓毒症的发生与脂多糖（LPS)、肿瘤坏死因子（TNF)、高迁移率族蛋白-KHMG-1)、核因子-KB(NF-KB)等介质因子相关。中医认为脓毒症属于“热病”的范畴，中药可通过中和内毒素、抑制炎性介质释放、促进内毒素排出、改善微循环、免疫调节方面发挥对脓毒症的治疗作用。近年来，经过一系列的深入研究，中医药在脓毒症的治疗中发挥了重要的作用。寻找治疗脓毒症的中药有效成分是攻克难题的突破口，更是研究和开发中药新药一项重要的工作。本文针对已发现的治疗脓毒症的中药有效成分按其化学结构进行了归纳和总结。
1黄酮类成分
1.1黄芩苷和2'，5'，6'，7-四羟基二氢黄酮醇
黄芩苷和2'，5'，6'，7-四羟基二氢黄酮醇是从唇形科植物黄芩5bwte//ar/a办a/ca/my/sGeorgi的干燥根中提取分离而得的黄酮类化合物。奚百顺等发现黄芩苷可使肾组织内肿瘤坏死因子a(TNF-a)水平下降，血清中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)及肌酐水平明显降低，对脓毒症大鼠早期肾功能损伤有保护作用。另外，黄芩苷可通过抑制炎症反应和淋巴细胞凋亡提高细菌脓毒症小鼠模型的存活率其作用机制有待进一步研究。Fu等应用生物传感器技术平台，从12种中药中筛选出与内毒素的活性中心LipidA结合活性较高的黄芩，并从黄芩中分离出活性单体2'，5'，6'，7-四羟基二氢黄酮醇，在体内外对LPS均具有拮抗作用，对脓毒症模型小鼠具有保护作用。2'，5'，6'，7-四羟基二氢黄酮醇可以作为治疗脓毒症一种安全有效的药物开发。
1.2槲皮素
槲皮素又名栎精、槲皮黄素，是自然界中分布广泛的一种具有多种生物学活性的黄酮类化合物，多以苷的形式存在，如芦丁、槲皮苷、金丝桃苷等，经酸水解可得到槲皮素。槲皮素能降低心肌组织诱导型一氧化氮合酶（iNOS)的表达及活力，抑制脓毒症时心肌组织中过量的炎症因子NO产生，发挥抗炎作用，减轻脓毒症心肌损伤。另外，白静慧等通过对槲皮素75、50mg/kg剂量组对比，75mg/kg剂量组肺组织病理损伤改善程度明显优于50mg/kg剂量组，对脓毒症急性肺损伤（ALI)大鼠的肺组织起保护作用。槲皮素是通过抑制降低LPS诱导的ALI大鼠促炎介质TNF-a、IL-1p的表达阻止ALI的过度炎症反应，干预了促炎/抗炎的平衡，而
最终达到了脓毒症ALI时保护肺组织的作用。宋菲等通过单独或同时给予脓毒症大鼠不同剂量的槲皮素和姜黄素，观察其对脓毒症大鼠TNF-a、IL-6、NF-KB的影响。结果表明槲皮素、姜黄素均能降低脓毒症大鼠血清TNF-a、IL-6水平，抑制NF-KBmRNA表达，且作用随剂量增加而增强，二药合用效果更佳。
1.3豆蔻明
豆蔻明结构为2，4，-二羟基-6，-甲氧基查耳酮，分离自姜科植物草豆蔻d/p/?/a Hayata的干燥近成熟种子。杨健等采用盲肠结扎穿孔和内毒素注射造成小鼠脓毒症模型，对草豆蔻各提取部分进行筛选，结果醋酸乙酯部位的作用最强。随后又对此部位分离出4个单体化合物，以豆蔻明的抗脓毒症作用最强。豆蔻明在6.25?50叫ol/L呈现浓度相关性抑制LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生NO、前列腺素E2。此外，其在10、30、100mg/kg局部用药可显着抑制巴豆油诱导的小鼠耳廓肿胀。提示豆蔻明是草豆蔻抗脓毒症的主要活性成分。
2萜类成分
2.1京尼平苷
京尼平苷主要来源于茜草科植物栀子Garafe?/aEllis的干燥成熟果实，是一种环烯醚萜葡萄糖苷，是栀子的主要药效成分之一。郑新川等从栀子中分离出具有与LipidA结合活性的有效成分京尼平苷，并研究其拮抗细菌脓毒症的活性。结果表明京尼平苷在体外对LPS具有直接的中和作用，并呈现出较好的剂量效应关系，在体内可降低LPS血症模型动物血中的LPS水平；对致死剂量热灭活大肠埃希氏菌攻击的小鼠具有显着的保护作用。
2.2青蒿素
青蒿素主要来源于菊科艾属黄花蒿L.的干燥全草，具有过氧基团的倍半萜内酯，是抗疟有效成分。青蒿素可减轻盲肠结扎穿孔术大鼠血浆LPS水平和肠黏膜损伤，可能是由于青蒿素抑制了巨噬细胞释放炎性介质，减轻炎症介质对肠黏膜等组织器官的损伤；同时，该作用也阻断炎症的级联反应，切断了LPS-受体-炎症介质之间的正反馈环；加上肠黏膜障碍功能的改善也进一步减少肠道LPS的吸收入血，诸多因素而使循环LPS的水平降低，从而对脓毒症大鼠起到保护作用。青蒿素可降低盲肠结扎穿孔术大鼠术后血清LPS以及肝组织中MDA、TNF-a和IL-6的峰值，维持SOD接近正常水平；可减轻盲肠结扎穿孔术大鼠肝脏的脂质过氧化损伤，减少脓毒症大鼠肝脏的炎症反应损害。同时，青蒿素还可通过降低脓毒症大鼠肺组织局部的LPS水平，抑制和减少了TNF-a、IL-6等促炎细胞因子的表达和释放，进而减轻肺组织的损伤。青蒿素及其衍生物也被用于治疗和预防人未甲基化寡聚脱氧核苷酸（CpG-ODN)和细菌引起的脓毒症。
2.3芍药苷
芍药苷主要来源于毛茛科植物芍药/ac?(/7oraPall.、牡丹八步MucosaAndr.及紫牡丹八de/avqy/Franch.的根，以赤芍中的含量最高。芍药苷具有抗炎及免疫调节等作用，体外作用可降低TNF-a、IL-6的产生水平，其作用可能是通过NF-KB途径实现的。此外，芍药苷可减轻脓毒症患者伴发的ALI和急性呼吸窘迫综合征（ARDS)，通过灌胃给予LPS性急性肺损伤小鼠可观察到芍药苷组的肺组织损伤明显减轻，芍药苷可通过抑制肺组织中性粒细胞浸润、降低MPO含量和cPLA2活性，减轻小鼠内毒素性的肺损伤。
3生物碱类成分
3.1苦柯胺B
苦柯胺B是一种生物碱成分，又名地骨皮乙素，主要来源于茄科植物枸杞AVC/MOTMill.或宁夏枸杞i.L.的根皮，该部位中药称为地骨皮。Liu等[20-21]研究测定苦柯胺B对LPS、CpGDNA亲和力，分别检测其对两者单独和联合刺激RAW264.7细胞释放TNF-a和IL-6的抑制效果，结果表明苦柯胺B能显着中和多个病原分子，并抑制其诱导的炎症反应，提高脓毒症模型动物生存率，是目前报道的第一个从天然产物中分离出的同时抑制LPS和CpGDNA的抑制剂，作为治疗脓毒症的潜在药物值得进一步研究。
3.2小檗碱
小檗碱又称黄连素，是一种常见的异喹啉生物碱，主要来自毛莨科植物黄连CourtsFranch.、三角叶黄连C.也/to/deaC.Y.ChengetHsiao和云南黄连C.teetaWall.的干燥根茎。小檗碱能明显降低脓毒症小鼠的血清高迁移率族蛋白B1(HMGB1)水平，并提高存活率，其机制可能是小檗碱对HMGB1胞外释放具有明显抑制作用。
3.3氧化苦参碱
氧化苦参碱又名苦参素，是从豆科植物苦豆子50pAoraa/opecMro/desL.的种子或苦参5*.7?avesce?sAit.的根中提取的一种生物碱。氧化苦参碱对脓毒症大鼠肺功能具有一定的保护作用[23]：能明显提高脓毒症大鼠氧分压和二氧化碳分压，其机制可能与减轻肺组织水肿，改善通气/血流的比例有关；可抑制TNF-a、IL-6的表达，减轻肺组织炎症反应，降低肺组织损伤程度；对肺组织低氧供状态下氧代谢平衡有一定的调节作用，增加了ATP的合成，从而减轻细胞水肿破坏；降低脂质过氧化反应程度，使氧自由基产生减少，起到一定的保护作用。
3.4川芎嗪
川芎曝主要来源于伞形科植物川芎i/gMSftCMOTctoa?x/o?gHort.和姜科植物温郁金CMrcMOTa肩YH.ChenetC.Ling的干燥根茎，属酰胺类生物碱。川芎嗪可以减轻机体过度的炎症反应，改善组织器官的微循环，阻止急性肾损伤的进展，对脓毒症所致急性肾损伤具有预防和治疗作用[24]。
4多糖类成分
4.1人参多糖
人参多糖主要来源于五加科植物人参^awarg/?se?gC.A.Mey.的干燥根。瞿星光等研究发现人参多糖对创伤脓毒症患者的免疫功能和细胞因子有影响，通过对临床48例创伤脓毒症患者治疗对比，比较APACHEII评分，结果表明人参多糖可促使促炎细胞因子TNF-a、IL-6水平下降，调节抗炎因子释放，减轻炎症递质所致损伤反应，并能阻止特异性免疫细胞凋亡、逆转免疫麻痹状态，有助于增强机体的免疫防御作用，改善创伤脓毒症患者的危重程度。张朝晖等进一步研究发现人参多糖能显着升高NK细胞百分率和淋巴细胞计数，影响脓毒症患者T细胞亚群免疫功能，增强机体免疫防御作用。
4.2黄芪多糖
黄芪多糖来源于豆科蒙古黄芪^sfraga/MSmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao、膜荚黄芪AOTernbraaceMS(Fisch.)Bge.的干燥根。黄芪多糖对2型糖尿病合并脓毒症大鼠胰腺线粒体氧化应激损伤具有保护作用，其机制可能与提高胰腺线粒体抗氧化相关酶的活性，降低胰腺线粒体生物膜的脂质过氧化水平相关。
5其他
5.1大黄素和大黄酸
大黄素和大黄酸主要来源于蓼科植物掌叶大黄RheumpalmatumL.、唐古特大黄R.tanguticumMaxim.或药用大黄R.o^icina/eBaill.的干燥根及根茎，是中药大黄主要成分，属游离型蒽醌类。大黄素和大黄酸具有拮抗CpGDNA的作用，其对CpGDNA及LPS刺激小鼠RAW264.7细胞释放TNF-a具有显着抑制作用，可能是大黄中拮抗CpGDNA和治疗脓毒症的主要物质基础。吴可人等发现大黄素能抑制盲肠结扎穿孔术后大鼠血浆TNF-a的升高，减缓盲肠结扎穿孔术后大鼠肠系膜微静脉流速，改善肠道微循环，减轻肠黏膜炎症损伤程度。提示大黄素对于盲肠结扎穿孔术所致的脓毒症大鼠炎症反应有抑制作用。
5.2姜黄素
姜黄素主要来源于姜科植物姜黄CurcumalongaL.的干燥根茎，是一种多酚类物质，是姜黄发挥药理作用最重要的活性成分。姜黄素抑制多个炎症因子如IL-1p、IL-8、TNF-a的产生，同时抑制NF-KB活化，从而降低脓毒症大鼠肺组织HMGB1的表达起到保护作用，是一种非特异性NF-KB抑制剂。姜黄素降低脓毒症小鼠血清中的TNF-a、IL-1p表达水平，减轻肝脏组织中白细胞滞留，改善肝功能，有效减轻肝脏炎性反应。陈云艳等将姜黄素进行结构修饰得到姜黄素衍生物FM0815，并对其对脓毒症作用进行研究。FM0815可通过抑制炎症反应细胞的活化，减轻TNF-a和IL-6等炎症介质释放导致的全身性炎症反应；还可能通过阻断LPS活化的NF-KB和MAPK途径、激活热休克蛋白70起到保护作用。
5.3人参皂苷
人参阜苷提取自人参PanaxginsengC.A.Mey.中的一种活性物质，具有较强的免疫调节作用。人参皂苷可通过抑制CD4+、CD25+、Tr细胞活化来纠正创伤所致细胞受抑状态，从而达到纠正创伤脓毒症引起的细胞免疫功能紊乱的作用。
此外，从白鲜皮ttctamnuscteycarpusTurcz.提取分离的四糖化合物和赤芍中分离的鞣质类成分1，2，3，4，6-a五没食子酰-p-D-葡萄糖苷[35]均能通过体内外拮抗内毒素作用发挥治疗脓毒症的效果。
6结语
中医药是我国独有的资源，中医药在治疗脓毒症方面显示出了多途径、多环节的优势，但大多数研究是基于中药整体的研究，临床上多采用复方中药，如清瘟败毒饮、大承气汤、血必净注射液[37]等，对于中药中单体成分的研究开展的较少，对中药治疗脓毒症的物质基础研究方兴未艾。第三军医大学运用生物传感技术，以LPS、CpGDNA、PGN为靶点筛选出金银花、连翘、板蓝根、地榆、藏青果等具有拮抗炎症因子作用的中药，为进一步寻找治疗脓毒症的中药有效单体提供了新途径。
本文根据化学结构分类归纳了近年来发现的治疗脓毒症的中药有效单体成分，结果发现多数有效单体成分直接通过降低炎性因子TNF-a、IL-6发挥作用，有些则可抑制NF-KB途径，有的则直接对抗LPS，还有多糖和皂苷类物质通过免疫调节作用纠正功能紊乱来治疗脓毒症；而且有些有效单体成分的衍生物也具有类似的作用，如青蒿素和姜黄素。中药治疗脓毒症有效单体的发现为研究其作用机制的多途径、多靶点提供了物质基础，也为构效关系的进一步研究开拓了新思路。药性相似或同科属的中药本身在化学结构方面具有一定的相关性，通过单体成分的研究，可以进一步寻找或合成其类似物或衍生物，扩大了中药新药研究的来源，为开发治疗脓毒症的中药新药提供新的方向。
作者：李杨\周福军2，3，单淇2，3，李志军4，于冰2，侯文彬2，3（1.天津中医药大学，天津300193；2.天津药物研究院，天津300193；3.中药现代制剂与质量控制技术国家地方联合工程实验室（天津)，天津300193；4.天津市第一中心医院，天津300192）
