第一篇：脊髓髓内肿瘤诊断与治疗的新进展
脊髓髓内肿瘤是较罕见的神经系统肿瘤，如果未经恰当的治疗，可能导致明显的临床症状，甚至死亡。目前外科治疗仍然是处理大多数脊髓髓内肿瘤最有效的治疗手段，少数恶性或复发的脊髓髓内肿瘤由于肿瘤浸润正常脊髓组织，组织分界不清，需要辅助放疗或化疗。本研究主要探讨脊髓髓内肿瘤的诊断特点和治疗方案。由于脊髓髓内肿瘤的发病率较低，加上临床表现和肿瘤组织学的异质性，因而需要采取不同的策略治疗脊髓髓内肿瘤。
1 流行病学
在以众多人口为基础的研究中，Duong等[1]发现脊髓髓内肿瘤占所有脊柱肿瘤的5%～10%。约有90%的脊髓髓内肿瘤为胶质瘤，这些肿瘤大部分是室管膜瘤和星形细胞瘤，其中室管膜瘤占60%左右，星形细胞瘤约占30%[1]。Lonser等[2-3]在临床研究中发现，10%的脊髓髓内肿瘤中，血管母细胞瘤占2%～8%，髓内转移瘤占2%。
与颅内肿瘤相比，脊髓髓内肿瘤的发病率相对较低。脊髓髓内肿瘤整体发病率约为颅内占位性病变的1/4[4]。颅内与脊髓的星形细胞瘤发病率之比约为10∶1，而室管膜瘤则为2∶1～3∶1，这取决于具体的病理变化[4]。脊髓髓内肿瘤的解剖分布与脊髓长度成正比，胸段占大部分（50%～55%），腰骶部次之（25%～30%），颈段最少（15%～25%）[4-5]。
2 分类
2.1 室管膜瘤
室管膜瘤约50%位于下方枕骨大孔，侵及脊髓或马尾区域[6]。发病平均年龄大约是40岁，并且男性略多[7]。髓内室管膜瘤好发于颈段脊髓，约占所有髓内室管膜瘤的67%[6-7]。WHO已确认5个室管膜瘤亚型，根据病理，包括细胞型、乳头型、上皮型、脑室膜细胞型、黏液乳头型[8]。室管膜瘤也分为典型、WHOⅡ级，或间变性WHOⅢ级[9]。另外，WHOⅠ级的黏液乳头型室管膜瘤和室管膜下瘤型也已得到公认[8]。间变性室管膜瘤（WHOⅢ级）是不太常见的脊髓髓内肿瘤且具有其他病理特点，如细胞构成增加，有丝分裂活动，多形核，血管增生，核异型性和坏死[9]。间变性室管膜瘤（WHOⅢ级）具有恶性生物学特性和恶化倾向[9]。终丝黏液乳头型室管膜瘤约占所有室管膜瘤的13%，超过位于圆锥髓和终丝的室管膜瘤[9]。细胞型室管膜瘤更经常发生在脊髓内[9]。
2.2星形细胞瘤
脊髓髓内星形细胞瘤占所有中枢神经系统（CNS）星形细胞瘤的3%～4%[8]。在成人中，脊髓髓内星形细胞瘤占脊髓髓内肿瘤的30%～35%[8]。男性和女性患者的发病率相当。在成年人中，平均发病年龄是29岁，早于室管膜瘤发病。颈髓星形细胞瘤约占脊髓星形细胞瘤的60%[8]。组织学上，神经胶质瘤可以分化为毛细胞型（WHOⅠ级）、纤维（WHOⅡ级）、间变性（WHOⅢ级）和多形性胶质母细胞瘤（WHOⅣ级）[8]。原纤维星形细胞瘤显示广泛的实质浸润和不同程度的核异型性，并增加的细胞结构[10]。毛细胞型星形细胞瘤往往取代脊髓而非浸润脊髓[10]。据统计，大多数的星形细胞瘤是低级别肿瘤（无论是原纤维或毛细胞型），只有少数为高级别肿瘤（主要是间变性）[10]。
2.3 血管母细胞瘤
血管母细胞瘤是良性的WHOⅠ级肿瘤。血管母细胞瘤占所有脊髓髓内肿瘤的2%～8%[2]，其细胞来源目前尚不确定，但可能是未分化的间充质来源的血管内皮生长因子（VEGF）分泌细胞[11-12]，颈段及胸段脊髓常被肿瘤组织侵及，以背侧面多见。肿瘤可以是单个或多个，而且往往直径<10 mm并且合并von Hippel-Lindau 综合征[13]。脊髓血管母细胞瘤患者，肿瘤直径可达6 cm[13]。大多情况下，肿瘤表面具有特征性的异常扩张迂曲的血管[14]。
2.4 脂肪瘤
脂肪瘤是良性的脊髓髓内肿瘤。脂肪瘤是神经外胚层在神经管闭合前、胚胎神经胚形成过程中过早分离从而形成的，使间质进入神经沟，随后发展，与正常的人体脂肪没有区别[15]，通常出现在儿童中，偶尔出现在年轻的成年人[16]。虽然没有病症相关报道，但有案例报道了胚胎发育不良性多灶性神经上皮肿瘤-脊髓髓内脂肪瘤患者[15]。脂肪瘤生长缓慢，可以形成一个孤立的脊髓病变或多个肿块[16]。常见的初始表现包括疼痛、麻感、感觉上的变化、步态困难、四肢无力、大小便失禁[16]。脂肪瘤倾向于在脊髓颈段生长，并且偏向背侧生长[17]。
3 临床症状
脊髓髓内肿瘤由于肿瘤压迫髓内组织的传导束神经元引起以感觉、运动、自主神经功能障碍为主要症状。临床上可见以下几种综合征。
3.1 脊髓横断综合征
脊髓横断综合征可由急性创伤和亚急性/慢性过程，如横贯性脊髓炎，多发性硬化症，或肿瘤引起。功能丧失发生在所有上行和下行的脊髓通路，因此，导致在病变水平以下的所有类型感觉缺失和运动功能丧失[18]。
3.2 脊髓半切综合征
此综合征发生时，病变在脊髓的一侧（外侧束综合征）影响对侧疼痛和热感及同侧本体感觉和振动感。病变的1或2段以下痛觉和温度觉开始丧失，合并病变侧的运动麻痹[19]。单侧受累的下行自主神经不产生膀胱功能障碍[19]。髓外肿瘤是这种综合征的常见原因，但髓内星形细胞瘤、神经节细胞胶质瘤、血管母细胞瘤、转移瘤[20]可能会导致类似的结果。
3.3 脊髓腹侧综合征
脊髓腹侧综合征的临床表现包括由皮质脊髓束切断引起的病变水平以下完全运动麻痹，由脊髓丘脑束切断引起的病变水平以下的痛觉和温度觉的缺失，本体感觉和振动觉分离，肛门括约肌弛缓，尿潴留，肠梗阻，可伴有脊髓前综合征[19]。脊髓前综合征最常见的原因包括脊髓前动脉闭塞或离断。前硬膜外转移性疾病是最常见的肿瘤性原因[19]。
3.4 脊髓中央综合征
脊髓中央综合征发生时，病变侵及椎管中心，主要是中央灰质和相邻脊髓丘脑束交叉，造成上肢轻瘫，比下肢严重。在上颈部，肩部和上半身出现披肩状分布的痛觉和温度觉缺失，轻触觉，位置和振动觉相对保存。通常有膀胱功能障碍。脊髓中央综合征的典型原因是生长缓慢的病变，如脊髓空洞症，或髓内肿瘤，室管膜瘤等[19]。
3.5 脊髓背侧综合征
脊髓背侧综合征由双侧脊髓背侧、皮质脊髓束、下行中枢植物神经传导束受累引起。脊髓背侧综合征的主要症状包括步态共济失调、感觉异常、无力和膀胱功能障碍。脊髓背侧综合征的原因包括脊髓硬化症，脊髓痨，亚急性联合变性，颈椎病引起的脊髓压迫症以及硬膜外和髓外硬膜内肿瘤，辐射病[19]。
3.6 脊髓圆锥综合征
脊髓圆锥综合征表现为括约肌障碍，肛门与会阴部鞍状感觉障碍（S3～S5），性功能障碍和下肢无异常。下肢无力往往很轻微，自发痛往往双边对称。脊髓圆锥综合征的原因包括椎间盘突出、椎管内转移瘤和淋巴瘤[21-23]。
3.7 马尾综合征
此综合征是由于马尾神经根中的2条或更多神经根损伤引起的。神经损害通常会影响双下肢，但往往不对称，腰痛多呈放射性。下肢无力似乎也与反射消失有关，且多为单侧。直肠括约肌麻痹通常较晚发生，感觉丧失通常呈皮节分布。马尾综合征的原因包括硬膜外转移瘤、副神经节瘤、黏液乳头型室管膜瘤、硬膜疾病、神经鞘瘤、脊膜瘤[24-25]。
4 辅助检查
X线平片可根据脊椎骨受损部位估计脊髓受损的严重程度，但无法达到脊髓的可视化。CT或CT脊髓造影可达到脊髓的可视化，但无法提供脊髓内部结构良好的分辨率[26-27]。此外，CT扫描很难发现较小的肿瘤。MRI引入临床实践是脊髓肿瘤患者的治疗最重要的进展之一。MRI可以评估肿瘤的位置和程度，指导活检，规划适当的治疗，并在评估治疗结果中发挥重要作用[28]。脂肪抑制成像对脊髓异常以及相邻的骨髓特别敏感。MRI显像可以生成与由传统的显像兼容的图像。传统的CT在很大程度上被MRI取代，不适合做MRI的患者可选择CT.Sandu等[29]采用高分辨率的正电子发射计算机断层显像（PET）形成的分子图像检测脊髓肿瘤，从而通过解剖学以及代谢评估脊髓病变及肿瘤。脊髓造影对脊髓病变的部位、范围、大小及与周围组织的关系的分辨率均不及CT和MRI.Benedetto等[30]报道脊髓血管造影的作用主要限于脊髓血管畸形和脊髓血管网织细胞瘤的诊断和术前栓塞。
5 治疗手段
5.1 手术治疗
外科治疗对绝大多数脊髓髓内肿瘤是最有效的治疗手段。Harrop等[31-32]通过系统回顾原发性脊髓髓内肿瘤的最佳临床策略发现，决定脊髓髓内肿瘤患者术后长期神经功能状态的最重要的因素是肿瘤患者的术前神经功能状况，第2个最重要的因素是组织病理和分级。浸润性肿瘤与正常脊髓界限不清，只能行次全切除或活检，以防止神经功能受损。单纯的外科治疗对血管网织细胞瘤，几乎所有的室管膜瘤及某些边界清楚的星形细胞瘤均可获得长期的控制，甚至治愈。恶性髓内肿瘤的手术作用是有限的。虽然髓内转移瘤手术切除后可显著缓解症状，但对原发性恶性髓内肿瘤手术的疗效极为有限。
5.2 放疗
放疗适用于恶性星形胶质细胞瘤，复发的室管膜瘤，或肿瘤的大部分不能切除时。在次全切除术病例中，Isaacson[33]主张用辐射治疗残余肿瘤，尤其是纤维星形细胞瘤；在肿瘤复发时，放疗应当用于不适合进一步手术干预的肿瘤。恶性脊髓髓内星形细胞瘤的预后较差，根治性切除术发病率高，因此，保守的肿瘤切除或组织病理学诊断后放疗是常见的做法。Kahn等[34]通过长期研究，建议脊髓胶质瘤放疗的推荐总剂量为45～50 Gy,分割25～30次，每疗程为5周。质子束疗法已经作为一种通过减少对周围正常组织的放射剂量以提高放射治疗效益的手段。此外，Veeravagu等[35]报道，射波刀在手术无法完全切除肿瘤或多次复发的情况下可能有效，该技术以计算机控制直线加速器为基础，可进行影像引导的放射手术。
5.3 化疗
由于脊髓恶性胶质瘤的发病率低，只有少数病例需化疗。替莫唑胺合用放疗可能是一个可行的选择，或者作为辅助疗法治疗恶性脊髓髓内肿瘤。基于颅内多形性胶质母细胞活性，抑制血管内皮生长因子-A的人源化单克隆抗体-抗血管生成药物——贝伐单抗已被用于治疗复发性高级别髓内胶质瘤[36-39]。 Chamberlain等[40]研究报道，辐射诱发的脊髓病和血管瘤（血管母细胞瘤）可能对抗血管生成药物（如贝伐单抗）敏感。
5.4 栓塞治疗
Benedetto 等[30]在吲哚青绿血管造影辅助下，进行脊髓血管栓塞，治疗脊髓血管畸形和血供丰富的脊髓血管网织细胞瘤，取得较满意的效果。
5.5 免疫及基因治疗
Marsh[41]回顾资料发现，在脑胶质母细胞瘤Ⅰ、Ⅱ期试验中，抗肿瘤疫苗（树突状和甲醛固定）已经显示了其具有轻微细胞毒的临床效应，说明先天的免疫反应可以被放大并直接对抗胶质母细胞瘤细胞；在脑胶质母细胞瘤完成Ⅰ期试验和正在进行的Ⅱ期试验中，利用病毒载体和分子通道的基因介导的细胞毒疗法也显示了成效，并且神经干细胞作为载体参与了这个过程。虽然免疫疗法在广泛应用于临床实践前还需要Ⅲ期临床数据，但是现有的Ⅰ、Ⅱ期临床数据表明，在治疗脑胶质母细胞瘤方面，免疫疗法与其他现有的治疗方法相比，可产生有意义的，甚至持续抗肿瘤的作用，且具有相对轻度毒性的优点。
6 预后
脊髓髓内肿瘤大部分具有良性特征，影像学及手术技术的进展使绝大多数病例获得成功的治疗。McCormick[42]报道，脊髓内室管膜瘤全切除率可达90%以上，且术后神经功能恢复较满意。髓内星形细胞瘤的手术预后与肿瘤的组织病理和术后的病情进展关系密切，而与肿瘤切除程度无明显关系。Cooper[43]对WHO Ⅲ～Ⅳ级脊髓内星形细胞瘤患者进行术后随访，发现患者术后平均生存期仅10个月；WHOⅠ～Ⅱ级脊髓内星形细胞瘤患者的手术预后则较好， 特别是儿童脊髓内星形细胞瘤的手术疗效肯定。Cohen等[44]对19例恶性脊髓星形细胞瘤采用手术治疗，发现脊髓内星形细胞瘤术后易复发，建议常规放疗。脊髓内脂肪瘤全切除较为困难，瘤体大部分切除即可达到有效髓内减压并长期控制肿瘤生长，防止病情恶化的目的。Benedetto 等[30]在吲哚青绿血管造影辅助下，进行脊髓内血管网状细胞瘤全切，术后不易复发，也可采用肿瘤血管栓塞治疗，神经功能症状改善良好。
7 展望
显微外科技术和术中电生理监测的进展大大降低了手术并发症发生率。肿瘤切除的指导原则已经使识别脊髓肿瘤（如室管膜瘤、血管母细胞瘤）与神经在影像学上的剥离平面成为可能。Cohen 等[44]学者认为，肿瘤组织学是手术切除后神经系统预后最重要的预测手段，因为其可以预测肿瘤的可切除性和复发。复发性肿瘤的治疗在很大程度上是基于肿瘤组织学，但是仍存在争议。目前，早期诊断和手术治疗是绝大多数脊髓髓内肿瘤的最佳选择。
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中国当代医药 2014年29期 作者：张伟强 陈春美
第二篇：肿瘤治疗取得新进展
肿瘤的生物治疗就是通过体外培养自身抗肿瘤免疫细胞来杀伤肿瘤细胞、调节机体免疫，从而实现肿瘤治疗的目的。目前，已广泛应用于临床，效果显著，尤其是5A肿瘤生物治疗概念的提出与开展，更是为肿瘤治疗提供了新的思路。
从2011年诺贝尔生理学或医学奖获得者斯坦曼教授发现DC细胞至今，已有多种具有肿瘤杀伤功能的免疫细胞被发现并应用于临床，如CIK细胞、NK细胞、CD3AK细胞、γδT细胞等。而这5种免疫细胞又构成了5A肿瘤生物治疗的关键要素。
在5A肿瘤生物治疗中，DC细胞能参与肿瘤抗原的提呈加工识别与处理，使肿瘤细胞无法伪装，从而激发人体免疫，有效对抗肿瘤。同时DC细胞还具有激活初始T细胞，提升人体免疫机制的作用。DC细胞相当于信使，将抗原信息传递给T细胞，并具有活化T细胞的功能，很少量就可以激发强大的T细胞反应。
除此之外，DC细胞还可以帮助重建肿瘤患者对肿瘤细胞的免疫监视功能。机体的免疫系统具有完备的监视功能，但肿瘤细胞对机体的免疫系统有抵抗和抑制作用，使得免疫细胞不能识别和杀伤肿瘤细胞。在DC细胞培养中用肿瘤抗原诱导DC使其致敏后，可将其抗原信息传递给T细胞，使T细胞重新识别和杀伤肿瘤细胞。
CIK细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞，是一种新型的免疫活性细胞，增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。CIK细胞如同“细胞导弹”，能精确“点射”肿瘤细胞，但不会伤及“无辜”的正常细胞。而且CIK细胞杀瘤谱广，不受MHC限制，具有广谱杀肿瘤和病毒的作用，通过释放颗粒酶、穿孔素直接使肿瘤细胞分裂崩解，且对多重耐药肿瘤细胞仍敏感。
CD3AK细胞可以释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解癌细胞。它对癌细胞的杀伤分为直接杀伤和间接杀伤作用。直接杀伤作用：CD3AK细胞通过癌细胞受体，或不同于TCR复合体的识别机构，识别癌细胞，并与其结合，启动细胞溶解反应，释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解癌细胞。间接杀伤作用：CD3AK细胞除自身直接溶解癌细胞外，还能分泌IL-2、肿瘤坏死因子（TNF）、γ-干扰素（γ-IFN）等多种细胞因子对肿瘤细胞产生间接杀伤作用，此类因子对肿瘤细胞均有直接的细胞毒活性或抑制作用。
NK细胞是自然杀伤细胞，杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体。活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。同时，NK细胞可以阻断VEGF对肿瘤血管的作用，限制癌细胞生长所需要的养分进而限制肿瘤生长。
γδT细胞是一种既能杀伤肿瘤细胞、肿瘤干细胞，又能识别肿瘤抗原的免疫细胞，它可以协助DC细胞识别发现癌细胞抗原，然后将这些抗抗原进行杀伤或是传递给其他细胞。γδT细胞可以利用细胞毒效应来杀伤肿瘤细胞，所以可以防止肿瘤的发生，以及发生后的发展。它们是最适合早期抗肿瘤，与身体内的其他免疫细胞一起，构成了机体防御恶变的第一道屏障，并在抗肿瘤免疫监视和免疫效应中发挥着重要作用。
目前，5A肿瘤生物治疗技术已应用临床，研究人员表示，5A生物治疗实现了以往生物治疗中无法达到的抗肿瘤干细胞、抗肿瘤血管生成等作用，效果也将更胜一筹。
中国医学创新 2014年25期
