鼻咽癌患者放疗论文

质子治疗还可以称为“质子刀治疗”、“质子线放射治疗”，它是将质子加速到光速的70%左右，利用形成的高能粒子束对病灶进行精确照射的一种放射治疗。因质子束具有独特的物理学特性，能在人体内形成一个尖锐的能量峰(布拉格峰)，医生可以利用这种特性将粒子束的能量峰集中在肿瘤病灶，达到对肿瘤的杀伤而不损伤肿瘤周边的器官和组织的作用。从港, 安健康对接的鼻咽癌患者接受传统放疗经历来看，他们可能会因为照射到这些重要部位放射线剂量累积而导致副作用的发生，副作用会给患者的日常生活造成重大影响，而质子治疗相对于传统放射治疗，能将照射到周围重要部位的放射线将至非常低的状态有效照射去除肿瘤所需剂量的放射线。

鼻咽癌放疗有效果过吗，这需要根据患者的治疗情况，身体情况来确定的，有的通过局部放疗可以达到缩小肿块，控制病情的效果，有的还需要配合化疗来进行治疗，建议患者放疗时可以配合中药，中药有活血化瘀,清热解毒,软坚散结的功效配合使用可以起到一定帮助，而且袁希福提出，中药配合放疗可以协同作用起到增益排毒的效果。

放射治疗一直是治疗鼻咽癌的首选方法。原因是多数鼻咽癌为低分化癌，对放射线的敏感性高，并且原发灶和颈部淋巴引流区域容易包括在照射野内。自40年代起，我国即开展了鼻咽癌的深部x线放疗。50～60年代起又开展了60Co的外照射放疗，并将鼻咽及颈部联合大野照射改为小野照射，减少了放疗反应并提高了生存率。目前最有效和最肯定的方法是用60Co远距离治疗机。1.鼻咽癌放射治疗的适应证和禁忌证(1)根治性放疗的适应证：①全身状况中等以上者；②颅底无明显骨质破坏者；③CT或MRI片示鼻咽旁无或仅有轻、中度浸润者；④颈淋巴结最大直径小于8cm，活动，尚未达锁骨上窝者；⑤无远处器官转移者。(2)姑息性放疗的适应证：①KS分级60分以上；②头痛剧烈，鼻咽有中量以上出血者；③有单个性远处转移者或颈淋巴结转移大于10cm。经姑息放射后如一般情况有改善，症状消失，远处转移灶能控制者，可改为根治性放射治疗。(3)放射治疗禁忌证：①KS分级60分以下；②广泛远处转移者；③合并急性感染病者；④放射性脑脊髓损伤者。(4)放射治疗后复发再放疗原则，具有下述情况者不宜再放射治疗。①同一靶区(包括鼻咽及颈部靶区)放疗后复发时间未满一年；②放射治疗后出现放射性脑病或放射性脊髓病；③鼻咽部靶区总疗程不宜超过三个疗程，颈部靶区不宜超过两个疗程。2．放射线的选择和照射范围(1)照射野的设计：设计照射野的原则是“小而不漏”。对肿瘤累及的部位要全部包括在照射野内，但对照射野内的正常组织，尤其是对放疗敏感的组织，要予以保护。鼻咽部原发病灶主要用双侧耳前野，若鼻腔及鼻咽旁隙受累可加照鼻前野，眼眶受累时可加照眶上野或眶下野，要注意用铅片保护眼部，勿使发生放射性白内障。颈部的照射范围视淋巴结的病变而定。对未扪及颈部淋巴结者常做两侧上颈区的预防性照射，如有颈部淋巴结转移，除照射转移灶外，对转移灶下方引流区常做预防性照射。3．放射剂量和时间(1)连续放射治疗：每周5次，每次200cGY，总量TD6000～7000cGY／6～7周。(2)分段放射治疗：一般把放射治疗分成两段，每周5次，每次200cGY，每段约3．5周。两段之间休息四周，总剂量TD6500～7000cGY。4．后装腔内放射治疗(1)适应证：①鼻咽局限性小病灶(肿瘤厚度少于0．5cm)，位于顶壁、前壁或侧壁者；②外照射后或鼻咽癌手术切除后的残存病灶符合①项者。(2)治疗方法：常以外照射加腔内照射相配合，外照射量4500～6000cGY，外照射1～2周后再加腔内放射1～2次，每次间隔7～10天，每次剂量均以粘膜下0．25cm为剂量点，给予1000～2000cGY／次。5．放射反应和后退症及其处理(1)放疗并发症①全身反应：包括乏力、头晕、胃纳减退、恶心、呕吐、口中无味或变味、失眠或嗜睡等。个别患者可以发生血象改变，尤其是白细胞减少现象。虽然程度不同，但经对症治疗，一般都能克服，完成放射治疗。必要时可服用维生素B1、B6、C，胃复安等。如白细胞数下降低于3×109儿时应暂停放疗。②局部反应：包括皮肤、粘膜、唾液腺的反应。皮肤反应表现为干性皮炎甚或湿性皮炎，可局部使用0．1％冰片滑石粉或羊毛脂做基质的消炎软膏。粘膜反应表现为鼻咽和口咽粘膜充血、水肿、渗出及分泌物积存等，可局部使用含漱剂及润滑消炎剂。少数病人腮腺照射2Gy后即可发生腮腺肿胀，2～3d逐渐消肿。当照射40Gy时，唾液分泌明显减少，同时口腔粘膜分泌增加，粘膜充血、红肿。患者口干，进干食困难。因此腮腺应避免过量照射。(2)放疗后退症：主要有颞颌关节功能障碍及软组织萎缩纤维化、放射性龋齿及放射性颌刺骨骨髓炎和放射性脑脊髓病。目前尚无逆转的妥善办法，对症处理和支持方法有一定帮助。要严格避免重要组织器官的超量照射。

鼻咽癌放疗效果非常好，跟皮肤癌、宫颈癌、乳腺癌被列为治疗效果比较好的疾病。鼻咽癌放疗效果现在综合来看，5年生存率可以达到70％-80％，5年生存率实际上跟普通百姓理解的治愈率是一个概念，鼻咽癌如果发现早，早期鼻咽癌治愈率可以达到90%。发现的晚期鼻咽癌，经过放疗为主的综合治疗后，治愈率也可以达到50%以上。鼻咽癌的放疗效果很好，但是尽管很好，早期跟晚期治愈率一个是90%，一个是50%左右。还是要再强调一点，尽管鼻咽癌放疗效果很好，还是要早诊早治。

可以结婚，但建议五年后再要小孩，康复期要注意随时复查，坚持服用护命素防止复发，祝福!

鼻咽癌是指原发于鼻咽部粘膜和腺体上皮的恶性肿瘤。鼻咽癌采用以放疗为主，化疗手术为辅的综合治疗方法，它的预后与年龄，病理类型，临床分期有着密切的关系，一般来说临床分期越早预后越好，发病时年龄越轻，预后越好。随着临床分期的提高，预后越来越差。因此早期诊断，早期治疗是提高鼻咽癌预后的关键所在。

鼻咽癌首选的治疗手段，为放射治疗。效果明显也不会对身体造成损伤。早期一般采用单纯放射治疗，晚期采用同步放化疗。可以配合药物进行治疗。残存或复发病例可考虑手术挽救。接受放化疗病人可配合中医药治疗减毒增效，治疗期间注意定期进行复查

在人的基因里面，TP53是非常重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡。关于TP53基因突变常见于各种基因检测公司的报告，但是指导方面并不全面，癌度汇总最新的文献报道和基因检测公司的检测报告，希望对患者和家属有助益。

1、为什么抑癌基因的靶向药物开发较难

影响肿瘤发生的基因分为两类：

一种是原癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等，这些基因发生了激活突变，驱动了肿瘤的增殖，它们可以比作是汽车的油门，正常时候轻微踏上，结果突变的癌细胞是一直踏着，而且松不开了，因此使用相应的靶向药物去阻断，达到抗肿瘤的目的。一般原癌基因的突变是只在特点的点发生突变才能使得蛋白具有更强的活性，不是随便哪个位点或者那种形式突变都可以的，如EGFR的19del、L858R这些位点，只有这些位点的特点突变形式才能造成EGFR蛋白特定的构象改变，蛋白持续激活，所以针对这些特定的突变位点开发靶向药物稍微容易些。

第二种基因是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它们负责调控肿瘤细胞的增殖，就像是汽车的刹车一样。需要注意的是抑癌基因的突变是比较随机的，基因的任何位置、不管发生任何形式的突变，只要这个突变导致该基因失去功能，或者功能降低，都可能影响到肿瘤的发生。这就导致针对某个抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难。比如一个提前终止导致的抑癌基因突变，已经没有了这个基因翻译的功能蛋白了，还能使用什么药物去阻断，现在更多的是在信号通路的上下游想办法，找相应的药物靶点。

图1：肿瘤抑癌基因TP53、PTEN、RB1和APC的突变形式、频率

2、TP53基因的突变情况

TP53是一个抑癌基因，很多患者的基因检测报告发现有该基因的突变。该基因的错义突变、插入或缺失造成的失活突变非常常见。但是如上面所述，TP53的基因突变形式、突变的位点非常复杂，也非常多样性，不大可能完全一致，错义突变更多的降低TP53基因的功能，而无义突变则可能把TP53基因完整地废掉了。原则上TP53的基因突变可以发生在任何地方，因为只要是突变导致P53蛋白失去了功能即可，如下图2所示。临床研究证实肿瘤中的TP53点突变主要发生在高度保守的175、245、248、249、273和282位点，图2的外显子测序检测到的突变分别非常零散，但可能很多突变对肿瘤的发生没有太大影响。

图2：外显子测序检测到的TP53突变分别情况

TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生，不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同，最高的是子宫癌肉瘤，肺腺癌居中也达到了60%多（见图3）。TP53基因在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。大部分（70%-80%）突变是错义点突变，绝大多数影响了DNA结合结构域（5-8号外显子），偶见纯合型缺失。肺癌中TP53突变与吸烟有关，与非吸烟的肺癌患者相比，常在吸烟的肺癌患者中发现由烟草致癌物质导致的G-T的颠换。当在突变或缺失的P53的肺癌细胞中重新表达野生型的P53时，肿瘤细胞走向凋亡，临床试验证实了P53基因治疗的抗肿瘤活性、可行性和安全性。

一项涵盖12个肿瘤类型，共计3281例肿瘤的检测发现，TP53的平均突变频率约为42%，所以很多基因检测报告测出来TP53突变是正常的，因为这个基因突变频率确实很高。而且研究者已经证实，该基因如果发生突变，肿瘤往往更具侵袭性，预后较差。虽然血液肿瘤里TP53突变突变频率较低（5%-15%），但是该基因突变与临床结果相关度最高，TP53基因突变导致异常核型，较差的预后。也有研究报道，如果晚期卵巢浆液性腺癌患者发生TP53突变，则对化疗产生抗性。如果存在TP53基因的失活突变，则头颈部鳞状细胞癌的患者进行手术治疗的预后较差。与此相反，如果是非小细胞肺癌（NSCLC）存在TP53基因的非失活突变，则生存期较短。癌度需要提醒大家着重注意的是，这些TP53基因突变和预后的研究都是关联性分析研究，其实没有探索清楚里面的机制，权作参考。

图3：TP53基因在不同癌种类型的突变频率，n为检测的样本数目

3、针对TP53基因突变的药物

目前，美国FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物，针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物正处于临床试验早期，这些药物包含APR-246（PRIMA-1 MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。也有研究携带TP53突变的癌细胞对Aurora A激酶抑制剂Alisertib敏感，该药用于治疗非小细胞肺癌的研究正处于临床II期研究当中。另外，研究表明TP53基因突变可能会影响放射治疗的效果。在肿瘤细胞里导入野生型的TP53基因，重建P53蛋白功能，有助于增加肿瘤对传统放射治疗、化疗的敏感性，这也比较好理解，传统治疗破坏DNA，但是DNA损伤的癌细胞会被P53蛋白阻断，进入凋亡程序，如果P53蛋白失活了，癌细胞就失去了一个检查点，或者这也可能是为何这么多肿瘤都存在TP53的突变，部分也是一种肿瘤在进化上的选择。针对TP53的药物作用机理主要有以下几种;

第一：突变P53蛋白功能再激活，如APR-246（PRIMA-1 MET）可以使突变型P53蛋白重新折叠为和野生型P53蛋白相同的构象，有效激活下游信号分子。另外PRIMA-1还可诱导HSP90的表达，HSP90和突变型的P53蛋白形成复合物，具有与野生型P53类似的转录激活功能。也有研究表明，PRIMA-1还可以增加肿瘤细胞对药物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是针对TP53基因的点突变，如果是截断突变就不适合这类药物。

第二：特异性阻断MDM2/MDM4与P53的相互作用，人体内的P53蛋白活性是被负调控的，MDM2/MDM4就是这样的负调控蛋白，也有药物研发的思路是开发针对MDM2/MDM4的抑制剂，将P53蛋白的功能给释放出来。临床研究表明Nutlins-3单独使用，或与化疗联用可有较好的临床效果。类似的药物还有MI-63、Kevetrin等。

其他的治疗措施包含野生型TP53基因导入的基因治疗（下面有详述），以及利用TP53基因的突变，进行协同致死疗法。所谓的协同致死是既然TP53这么重要的基因在肿瘤细胞里失活了，那么就干脆再敲掉一个关键的基因，导致肿瘤细胞凋亡。这个与卵巢癌的靶向药物奥拉帕尼思路是一样的。

图4：TP53基因相关的靶向药物

以上的靶向药物仅限于参考，但是需要明确的是，目前TP53基因突变确实是没有靶向药物，即便是临床药物，也是针对不同的位点。如APR-246是针对TP53基因的三个热点突变R273、R175和R248，如果是一个失活突变，或者不是这三个位点，那么选择参加这种药物的临床试验收益可能会打折扣。当然MK-1775这个药物是这对TP53基因失活突变的。对于这些药物，我们一起期待它们的临床试验结果，及早上市。

4、正常TP53基因进行基因治疗

大部分肿瘤里TP53基因失去了功能，不管是这个基因是点突变，还是失活突变。因此一个美好的、很容易想到的理想就是把正常的TP53基因导入肿瘤细胞，让肿瘤细胞重新表达一个正常的P53蛋白，这样可以促进细胞周期停滞，把那些携带大量变异的肿瘤细胞给阻滞在某个细胞周期，肿瘤细胞凋亡。不过需要着重注意的是导入TP53基因的载体不能是逆转录病毒，该类病毒只能感染分裂复制的细胞，且会整合入宿主基因组引起恶性转化。目前较为成熟的基因治疗载体是腺病毒载体，其不整合如宿主基因组，可感染分裂期和静止期细胞。大量的研究表明腺病毒介导的TP53基因感染肿瘤细胞后，没有明显的副作用，但是治疗效率低，一项I期临床试验中，28例非小细胞肺癌患者接受治疗，50%的患者有TP53基因表达升高和肿瘤细胞发生凋亡，但是仅有两例发生肿瘤消退现象。

世界首个基因治疗药物“重组腺病毒—p53抗癌注射液（今又生）”是2003年获批的。但目前知晓今又生的医生也并不多。一个药品要想获得临床医学的认可，必须基于很多的、连续的临床试验数据，我们看到很多跨国药企的靶向药物，不断地进行相关的临床试验，产生一系列的数据，而这恰恰是该药所欠缺的，该药所属公司的内部缠斗可能会是一个原因，钱和注意力都被用来打官司去了。

北京大学肿瘤医院张珊文教授对该药评论是：首先，药厂说明书将“今又生”定义为广谱抗癌药物，但从临床上看，今又生不能单独用药起作用，而是和传统放化疗结合来用，这个上面我们也阐释过了。其次，很多内科大夫习惯与静脉注射，由于今又生是一种腺病毒制剂，引起的抗原和抗体反应使得药物没到肿瘤病灶就被人体免疫消灭了。应该是将药物直接注射到肿瘤内，如瘤内注射、或经肝动脉泵注射或腹腔灌注。张珊文教授的研究表明，42名鼻咽癌患者联合使用P53基因药物和传统放疗。相比40名单独使用放疗的对照组。患者的5年生存率提高了（见下图，详情可见第六篇参考文献）。另外还有研究报道P53结合放疗治疗局部进展期宫颈癌，5年生存率比单独放疗提高了。在胰腺癌、癌性腹膜炎等也都有研究报道。

图5：鼻咽癌患者接受今又生联合放疗（GRT）与单独放疗（RT）的OS对比

除了今又生这个药物之外，还有一种靶向于突变P53基因的复制选择性腺病毒Onyx-015，该病毒也称为融瘤病毒。国内有类似于Onyx-015融瘤病毒H101进入了III期临床。

关于基因治疗，导入TP53基因我一直是持怀疑态度的，因为我一直怀疑导入一个正常TP53是否能恰当表达，而且肿瘤已经发生且基因突变非常复杂，单独恢复一个抑癌基因的功能似乎于事无补。但是写任何东西必须客观，而客观的依据是文献研究数据。以及基于科学发现所能想到的生物学逻辑。所以现在的理解是如果将病毒载体直接导入肿瘤病灶，在恰当的时间配合传统放疗、化疗是应该可以起到一定效果的，确实也有文献和数据支持。但是单独靠静脉注射这种携带正常TP53基因的人工改造病毒去治疗，是不靠谱的。原因请如上面所阐述。如您有疑问及其他见解欢迎在本文下面回复，我们再进行探讨。

5、诱发TP53基因突变的因素

假如TP53基因可比作人体的卫士，那么就一定多加注意不能让其突变，或者说减少刺激其突变的因素。这其实也就是一种防癌和预防。有研究表明，一些环境和饮食等会直接导致TP53基因的突变：

1、食物中的黄曲霉素B1，所以一定要注意不要使用发霉的食物，这些食物里可能都有黄曲霉素。

2、乙型肝炎病毒感染，这会导致肝细胞癌，其中也涉及到TP53的变化。

3、非黑色素瘤皮肤癌的TP53基因突变与太阳的紫外线接触有关。

4、吸烟可引起TP53突变，与肺癌的发生相关。

癌度有话说：关于TP53基因的梳理是非常困难的，一个是这个基因非常有名，相关的研究论文也很多。但是这个基因虽然频繁地出现在基因检测报告里，但是指导的药物很少。我们集中阅读了一定的文献（远远不止下面引用的），综合写了一篇关于该基因的科普文，总之TP53基因需要结合突变位点、突变形式来选择后续治疗措施，如是否可以参加临床试验，参加哪一种药物的临床试验。本文不敢说全面准确无误。如您有建议或问题、关于本文的疏漏请回复本文交流。

编者：翱宇

参考文献：

1、张仁峰，公蕾，《现代免疫学》2016年第36卷第2期，150-153。

2、Robles AI, et al., Cold Spring Harb Perspect Med. 2016 Jul 22. pii: a026294.

3、Alexandrova EM, et al., Nature. 2015 Jul 16;523(7560):352-6.

4、Levine AJ, et al., Cell 1997; 88: 323-331.

5、Schellens J, et al., J Clin Oncol 2009, 27: 3510.

6、El-Deiry WS, et al., Oncogene 2003, 22: 7486-7495.

7、Jian-ji,et al., PanJournal of Clinical Oncology, Vol 27, No 5 (February 10), 2009: pp. 799-804.

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2008年12月，“肿瘤分子靶向治疗新进展研讨会”在湖南省长沙市召开，会议公布了中国最大的鼻咽癌靶向治疗临床研究3年生存期随访结果。与单纯放疗相比，泰欣生(尼妥珠单抗)联合放疗治疗晚期鼻咽癌，可显著延长者生存时间，患者3年生存率为％，较之对照组提高了7个百分点。数据还显示，泰欣生联合放疗治疗鼻咽癌，有效率为100％，肿瘤完全缓解率为％，为晚期鼻咽癌患者带来了治愈的希望。与会专家一致认为，目前，作为全球唯一的鼻咽癌靶向治疗药物，随着进一步临床研究的进展，泰欣生有望成为晚期鼻咽癌的标准治疗方案。 会议同期公布了泰欣生治疗头颈部肿瘤、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌的最新临床研究结果。日前，记者就泰欣生的研究进展，采访了中南大学湘雅二院肿瘤科主任胡春宏教授。 问：分子靶向治疗是目前肿瘤临床研究的热点，近年来，多种靶向药物已经崭露头角，推动肿瘤临床发展进程。作为新型的靶向药物，泰欣生有何特点？ 胡春宏教授：泰欣生是全球第一个以EGFR为靶点的单抗药物，也是我国正式上市的第一个人源化单克隆抗体，是由生物医药高新技术企业百泰生物药业有限公司专业打造的具有自主知识产权的科技创新药物。 单克隆抗体（简称单抗）是针对特异抗原产生的特异纯化抗体，具有高度专一性，能精确地瞄准、捕获目标靶点，特异性地与靶目标发生反应，人们常称之为“生物导弹”。泰欣生能够特异性结合肿瘤表面过度表达的表皮生长因子受体（EGFR），靶向性强、毒副作用低，代表着肿瘤分子靶向治疗领域的最新发展方向。 问：泰欣生为鼻咽癌患者带来了“治愈”的希望，在同样威胁患者生命的头颈部肿瘤、神经胶质瘤、消化系肿瘤，您对泰欣生的临床表现是否满意？ 胡春宏教授：泰欣生在实体瘤的治疗中，疗效同样令人鼓舞。 一项泰欣生联合放疗治疗晚期头颈部肿瘤的临床研究显示，患者3年生存率高达％，而患者接受单纯放疗的3年生存率仅为40％左右，泰欣生显著提高了放疗的疗效。一项泰欣生联合同步放化疗治疗晚期头颈部肿瘤临床研究结果与泰欣生治疗晚期鼻咽癌临床研究数据相统一，有效率同样为100％，完全缓解率为90％。 国际上对于癌症“治愈”的概念，是指患者无病生存5年以上为治愈。泰欣生治疗鼻咽癌、头颈部肿瘤高达90％的肿瘤完全缓解率，坚定了患者获得痊愈的信念。 多项临床研究均表明：泰欣生无论在治疗恶性神经胶质瘤，还是结直肠癌、胰腺癌，均能够显著延长患者的生存时间，提高患者生存质量。由于泰欣生在难治性肿瘤治疗领域取得的突出成就，2004年，泰欣生获得美国FDA和欧盟EMEA双批准，获得治疗恶性神经胶质瘤的孤儿药资格，准予进行临床研究。2008年4月，泰欣生再次获得EMEA孤儿药资格，准予进行胰腺癌的临床研究。 问：据我了解，目前其他作用于EGFR的靶向药物，最容易出现痤疮样皮疹反应，有患者因严重的皮疹反应而不得不终止用药。泰欣生对于皮肤等正常组织有什么副作用？ 胡春宏教授：泰欣生有一个非常突出的特点，就是选择性高，安全性好。痤疮样皮疹的发生，多数是由于靶向药物选择性差造成的。药物敌我不分，在阻断肿瘤组织EGFR信号通路的同时，又干扰了正常组织的信号通路，患者常因严重的皮肤毒性反应而不得不减量或停药。泰欣生选择性强表现在只针对肿瘤组织，而不伤害正常组织，在取得突出疗效的同时，几乎不存在痤疮样皮疹反应。 泰欣生还有一个特点就是安全性好。前面提到了，泰欣生是人源化单抗药物，人源化单抗药物是比嵌合单抗更新一代的靶向药物。泰欣生人的成分高达95%，临床应用过程中至今未见超敏反应的发生，用药前不必进行抗过敏治疗的预处理，更安全、更方便。