中外医学家联合研制出了一项可在两个半小时左右快速筛查宫颈癌的技术。9月22日出版的最新一期英国《柳叶刀—肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志，发表了这项研究成果。
这项名为HPV快速筛查法（careHPV）的技术与现在普遍使用的两种宫颈癌检测法相比，能够更加快速而准确地捕捉到由人乳头状瘤病毒（HPV）导致的宫颈癌及癌前病变。
该研究项目临床试验的负责人、中国医学科学院肿瘤研究所乔友林教授说：“临床检测结果显示，这项技术的假阴性率为10%，假阳性率为16%，接近发达国家和地区普遍使用的杂交捕获二代（HC2）技术，比较令人满意。”
在美国比尔／梅林达?盖茨基金会的资助下，流行病学家乔友林和他的研究团队与美国卫生科技推广研究所（PATH）和德国凯杰公司（QIAGEN）合作，历经5年，研究成功了这项筛查技术。 与目前通常使用的巴氏涂片和液基细胞学技术相比，HPV快速检测技术实验设施简单，操作容易。
乔友林说：“乡村卫生员经过基本训练，就能很好地掌握这个技术，而且，可以在没有水电的情况下操作。”
他率领研究团队在山西襄垣县和武乡县，采用三种方法——HPV快速筛查法（careHPV），醋酸染色后观察（VIA）法，以及杂交捕获二代技术检测（HC2）法对2388名30－54岁妇女进行了对比检测。
结果表明，HPV快速筛查技术，识别宫颈癌与高度病变的敏感度和特异度，都大大优于醋酸染色后观察法，并与杂交捕获二代技术的检测准确度相差不大。 这项技术在中国应用获得成功，改写了宫颈癌生化检测技术的历史。“它的准确度与杂交捕获二代（HC2）技术相差甚小，但费用却比它少10倍，”乔友林说。 作为一种面向低收入国家和地区的宫颈癌预防的实用方法，HPV快速筛查技术拥有广阔的前景。
HPV病毒几乎在所有子宫颈癌病例中都存在，是引发子宫颈癌的元凶。在妇科恶性肿瘤中，子宫颈癌是仅次于乳腺癌的威胁妇女健康的第二杀手。全球每年大约有47万妇女罹患宫颈癌，中国约有10万，其中70%是农村妇女。著名艺人梅艳芳和李媛媛，都不幸死于这一疾病。
自巴氏涂片1941年问世以来，宫颈癌早期病变检出率增加，全球宫颈癌发病率下降了80%。但是，在发展中国家广泛推行该技术却比较困难。 乔友林说，“首先，它需要建立高标准的细胞学检查系统，以及培养训练有素、能准确阅读巴氏涂片的细胞学技术人员，这两方面所需的费用都相当可观。”另外，巴氏涂片的敏感度并不令人满意，假阴性率约可高达40%。 从理论上讲，液基细胞学加杂交捕获二代的HPV检测技术是最佳检测方法，其假阴性率为2%，假阳率为15%。“唯一的问题是，做一次这样的检测需要花费500多元人民币，即便是对大城市的工薪阶层妇女也太高了。它只适合深圳等高收入城市，”乔友林说。
目前，醋酸染色观察法是贫困地区宫颈癌筛查的主要模式。这个检测只需要10元人民币，但效果不尽如人意。他说，“如果妇科医生不熟练，或没有接受良好的培训，肉眼观察的假阴性和假阳性率可以高达40%和20%。”
尽管国际上研究开发的预防宫颈癌的疫苗已在很多国家和地区获准上市，但是，疫苗只能预防70%左右的宫颈癌，而且对已经感染HPV病毒的妇女不起作用。 因此，HPV病毒的检测对防治宫颈癌仍然至关重要。研究出经济、准确、安全、有效的宫颈癌筛查方法也因此成为学术界和国际社会关注的焦点。
“如果妇女一生中能做一次，作到早诊早治疗，那么，宫颈癌的发病率和死亡率可望下降三分之一，”美国卫生科技推广研究所的约翰·瑟拉斯（John Sellors）博士说。
高危型HPV检测在宫颈病变随访中的价值
【摘要】 目的探讨高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)检测在宫颈癌及其癌前病变随访中的临床意义。
方法采用HPV-DNA检测(HC-2)、薄层液基细胞学检查(LCT)对术后组织病理学确诊为宫颈癌及其癌前病变的174例病人进行追踪随访。
结果经规范治疗后随访过程中,术后1、3、10与22月HR-HPV-DNA检测预测病变残留或复发的阳性预测值分别为23.9% 30.8%、55.2%与45.7%，阴性预测值均为100%。
宫颈锥切组1、3、10及 22月HPV阴性率分别为65.0%、68.9%、87.2%与86.7%;全子宫切除组1、3、10及 22月HPV阴性率分别为63.2%、70.6%、75.0%与79.4%;广泛子宫切除组1、3、10及 22月HPV阴性率分别为53.0%、71.0%、80.0%与67.0%。
结论HR-HPV-DNA检测在宫颈癌及宫颈上皮内瘤变治疗后随访中起重要作用。
针对不同级别病变采用的手术方式均可有效清除HPV感染，但其转阴需要一定时间。
治疗后HR-HPV仍阳性者应及时进行干预，以减少病变复发。
【关键词】 人乳头瘤病毒;宫颈肿瘤;随访研究
[ABSTRACT]ObjectiveTo approach the clinical significance of the high-risk human papillomavirus (HR-HPV) in the follow-up of cervical cancer and precancerous lesions.MethodsFollow-up using HPV-DNA testing (HC-2) and thin-layer liquid-based cytology (LCT) on 174 patients,whose postoperative histological diagnosis was cervical cancer or precancerous lesion.
ResultsWith standard treatment, After 1 month,3 months,10 months,22 months of follow-up, HR-HPV-DNA test results can predict residual or recurrent lesions, and it’s positive predictive value was 23.9%, 30.8%, 55.2%, 45.7%, respectively;the negative predictive values were all 100%.
After 1 month,3 months,10 months,22 months of follow-up, HPV-negative rates of the patients who had cervical conization were 65.0%,68.9%,87.2%,86.7%,respectively;the rates of the patients who had hysterectomy were 63.2%,70.6%,75.0%,79.4%;and the rates of the patiens who had radical hysterectomy were 53.0%,71.0%,80.0%,67.0%.ConclusionHR-HPV-DNA detection plays an important role in cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia’s follow-up.
The surgical modes for different levels of disease can removal HPV infection effectively. However,it perhaps takes some time.
After treatment,the HR-HPV-positive patients should been intervened in oder to reduse the residue or recurrence.
[KEY WORDS]human papillomavirus; uterine cervical neoplasms; follow-up studies
目前根据我国国情，预防宫颈癌最有力的措施是消灭宫颈上皮内瘤样变(CIN)。
但有研究显示，CIN经宫颈锥切术后残留和复发率仍达到3.0%～47.3%[1-2],因此随访监测不可轻视。
高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV) 生殖道持续感染是引发宫颈癌及其癌前病变的重要病原学因素[3]，但其对病变预后的影响，各文献报道不一。
本研究旨在对宫颈癌及CIN治疗前后HR-HPV检测结果进行分析，借以评估宫颈病变治疗效果及治疗后病变残留或复发的情况。
现将结果报告如下。
1对象与方法
1.1研究对象
2006年9月1日—2007年4月30日，在我院行手术治疗且术后均行严密随访的宫颈癌及CIN病人174例，年龄22～56岁，平均43.3岁。
所有病人治疗前均行薄层液基细胞学检查(LCT)及HR-HPV检测，经规范的治疗后随访中复查LCT及HR-HPV，随访时间为术后1、3、10个月，3次结果均正常后则每年随访一次，检测结果异常的病人行阴道镜检查。
随访时间最短者2年，最长者2.8年，平均2.3年。
1.2研究方法
1.2.1HR-HPV-DNA检测对受检者进行HR-
HPV机会性筛查，以细胞学涂片采样后,采用美国Digene公司的第二代杂交捕获试验(HC2Ⅱ)的采样工具包从宫颈管采集相应标本,检测目前已知的13种致癌型HPV-DNA，检测标本以HPV-DNA≥1.0 ng/L为阳性。
1.2.2LCT标本均采用Autocyte液基薄层制片机(美国Tripath Imaging公司产品)制片，全自动巴氏染色。
按照细胞病理学系统(TBS，2001)标准进行诊断。
1.2.3宫颈病理学检查对因细胞学异常而HPV检测阴性但临床高度怀疑病变或HPV反复阳性的病人行宫颈3、6、9、12点钟及可疑病变处多点活检,对宫颈活检异常者根据宫颈疾病诊治指南进行相应的`治疗。
所有病理标本由病理科医师进行阅片,以病变程度最重处作出最终的病理诊断。
1.2.4诊断标准连续两次细胞学检查均正常且阴道镜检查无异常即认为无残留或复发，无论HR-HPV-DNA检测结果如何;组织学证明存在任何级别的CIN均认为存在病变残留或复发[4]。
所有肿瘤经根治性手术切除且标本切缘无肿瘤，初次手术1年后又出现肿瘤的，定为术后复发;如果手术后术野内大体肿瘤持续存在或初次手术后1年内局部肿瘤再现的，称为术后肿瘤未控[5]。
2结果
2.1术后HR-HPV-DNA检测阳性与阴性预测值
经规范治疗后随访过程中，存在病变残留或复发(宫颈癌为术后未控或复发)者共16例，术后1、3、10与22月HR-HPV-DNA检测结果阳性预测值分别为23.9%、30.8%、55.2%与45.7%，阴性预测值均为100%。
2.2术后HR-HPV阳性与病变残留或复发关系
经规范治疗后宫颈癌组与宫颈病变组各8例病变残留、未控或复发。
1个月随访时HR-HPV阳性者随访结束后癌前病变残留或复发率为18.2%(8/44)，宫颈癌未控或复发率为34.8%(8/23);3个月时分别为21.1%(8/38)、57.1%(8/14);10个月时分别为42.1%(8/19)、80.0%(8/10);22个月时分别为42.1%(8/19)、50.0%(8/16)。
2.3不同手术方式后HR-HPV清除率比较
本文90例行冷刀锥切术的病人术后1、3、10与22月HR-HPV阴性的例数分别为59、62、79与78例。
34例行全子宫切除术的病人术后1、3、10与22月HR-HPV阴性的例数分别为21、24、26与27例。
50例行广泛子宫切除术的病人术后1、3、10与22月HR-HPV阴性的例数分别为27、36、40与34例。
其中，冷刀锥切组和全子宫切除组术后10、22月阴性率差异不明显，广泛子宫切除组术后22月阴性率反而较术后10月下降。
3讨论
3.1术后HR-HPV感染情况与宫颈病变残留或复发的关系
研究证实，HR-HPV感染是引起宫颈癌及其癌前病变的主要因素，其感染是否持续存在对宫颈癌及CIN的发展和转归至关重要[6]。
HPV阳性者在随访过程中确诊为CINⅠ的概率为阴性者的3.8倍，发展为CINⅡ和CINⅢ的可能性为阴性者的12.7倍，且HPV检测可预测宫颈癌病人的预后，HPV阴性者其累计无瘤生存率为100%，而阳性者仅为56%[7]。
经合理规范的治疗后，CIN复发、持续和进展为浸润癌的发生率仍比正常人高4～5倍，其危险因素来自于多个方面。
然而，有文献报道，年龄、锥切术的病理结果、腺体浸润、宫颈内的边缘情况、间质浸润及宫颈内搔刮术结果并不是病变残留独立的高危因素，而术后HR-HPV的清除情况却直接影响病变的残留或复发[8]。
NAGAI等[9]认为，HPV阳性是术后病变残留或复发的标志。
本研究对174例行规范治疗后的病人进行随访，结果显示，术后1月HR-HPV的感染情况与病变的残留或复发密切相关，且随着随访时间的延长，阳性者中病变残留或复发的可能性也随之增大。
由此可见，术后应早期进行随访，对于HR-HPV阳性者，应及早采取措施，并严密监测。
我院对术后3个月随访时HPV仍为阳性的病人进行干预治疗，并缩短随访间隔，以密切监测HPV负荷量的变化情况。
文献报道，CIN病人经干预治疗后，大于50%病人的HPV感染可在7.5个月内清除，干预治疗可明显降低宫颈HPV携带率[10]。
对于细胞学无异常且HR-HPV阴性者，可适当延长随访间隔。
3.2不同手术方式疗效评价
有的学者认为，绝经后是CIN复发的高危因素[8];也有研究报道，对于CIN Ⅲ，锥切可完全替代全子宫切除术，即使老年病人也不例外[11]。
故对于不同年龄段、不同病变级别的处理还存在一些争议，尤其是绝经后的CIN Ⅲ病人，因其鳞柱交界部受性激素影响内移，其手术方式选择存在差异。
本组纳入研究的174例病人，不同手术方式均可有效治疗相应级别的CIN，并可有效清除其HR-HPV感染，在术后1、3、10月的3次随访中其阴性率均存在较大差异，可见术后HPV清除需要一定时间，资料显示为8～10个月。
本研究中术后1月HPV阳性者73.3%可在术后3月～1年的复查过程中转为阴性，其中18例持续阳性者16例细胞学存在异常，经组织病理学检查确诊为病变残留或复发。
因此，病人术后HPV阴性或其负荷量持续降低提示病变预后良好，对于术后HPV检测持续阳性且呈升高趋势者应高度警惕其病变残留或复发。
本研究结果中，广泛子宫切除组22月HPV阴性率较术后10月下降，原因是多方面的。
首先，行广泛子宫切除术者病变程度较重，术后复发率较高;其次，这部分病人术前HR-HPV负荷量较高，拷贝数多，清除困难;再次，部分病人依从性差，术后未行彻底辅助治疗，以及病人自身免疫力较差，再感染可能性大等多种原因导致此部分病人术后22个月的HPV阴性率低于术后10个月的阴性率。
由此可见，宫颈癌病人术后应相对缩短随访间隔，并延长随访时间，针对术后HPV阳性者更应密切监测，并及时治疗。
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食管乳头状瘤(以下简称EP)是一种少见的食管良性肿瘤，也称食管鳞状细胞乳头状瘤、食管鳞状上皮乳头状瘤。1959年Adler等人通过病理首次证实了人类食管乳头状瘤的存在，EP可发生于食管中下段，多表现为体积较小的息肉样隆起。组织学特点是以纤维血管为中心轴的复层鳞状上皮增生。因近年来EP报道相对增多，笔者粗略统计了一下，2000年至2016年有关EP的论文仅万方数据就有近8000多篇，重点争议在于1.HPV感染所致EP与食管癌的发病关系研究(1982年由Syrjanen等人首先发现食管HPV感染可能与食管癌发病有关);2.EP与人乳头状病毒(HPV)感染的关系研究;其中不乏对新疆哈萨克族食管癌与HPV感染状况等的研究文章。笔者还关注了HPV所致食管乳头状瘤是否具有传染性及是否需要抗病毒治疗的问题、国内外对EP长期随访的结果对比等。为让患者及普通民众能够正确认识食管乳头状瘤，笔者做以下浅显总结归纳。
文献共同点
病因：食管乳头状瘤(EP)的病因不明，目前认为可能与下列因素有关：
1黏膜损伤：
化学因素：
(1)胃酸：胃食管反流引起EP在临床上已得到支持，因发生在食管下1/3段的EP大部分伴发胃酸反流。食管裂孔疝、胃食管手术患者因易合并胃食管反流病，往往因反酸、烧心症状行胃镜检查时在食管下段发现EP。
(2)吸烟、饮酒：吸烟、饮酒可直接刺激食管黏膜，也可加重胃食管反流，形成对食管黏膜的慢性刺激。
机械操作：内镜检查所致损伤、慢性食管异物嵌塞、反复用探条扩张狭窄的食管、食管支架、静脉曲张硬化治疗、鼻胃导管插入等均可引起EP。
黏膜损伤所致炎性刺激认为是引起EP的主要因素，很多食管乳头状瘤病理检查均有炎症证据。
2.遗传因素
有人认为食管乳头状瘤与遗传因素有关，如先天性皮肤病、Gohze综合征可伴食管乳头状瘤。具有不正常的核型和O-raf-1基因缺失的病人可有胃肠道的多发性息肉，包括食管乳头状瘤。
3.多种因素共同作用的结果
目前多数人认为食管乳头状瘤是多因素共同作用的结果，即有害化学物质和慢性刺激的存在，合并HPV感染，两者起协同作用。
4.人类乳头状病毒(HPV)感染
HPV与人类鳞状上皮有高度亲和性。有人在增生的食管黏膜中发现HPV感染的证据。然而各家报告食管乳头状瘤中的HPV检出率很不一致，也有的作者报告HPV为阴性。因此HPV与食管乳头状瘤的确切关系尚待进一步研究。是目前争议重点所在。
内镜检查与活组织检查
是发现和诊断EP的首选方法。内镜可直接观察病灶的形态，多为单发，呈扁平乳突状突起的病变，当食管内有液体通过时，可随之摇摆漂动;大部分质软，触之易变形，大小多在10mm以下(国内报道最大1例7cm，国外报道最大1例8cm);EP可在内镜直视下作活组织病理学检查，以确定诊断。内镜下食管粘膜染色法有助于提高EP的检出率。Lugol’s碘液染色，正常鳞状细胞因含糖原，遇碘后呈棕褐色。EP鳞状上皮角化糖原含量较正常少，碘染色后呈浅染，也可与早期食管癌不染区相鉴别。
(此图片来自丁香园)
EP病理
病理特点：食管黏膜固有层发出分支状纤维血管轴心，被覆良性增生的复层鳞状上皮，增厚的鳞状上皮分化正常，显示由基底层至表面层的成熟过程。伴有棘层增生，表面常有过度角化和角化不全，但角化不全细胞、多核巨细胞和核异质细胞罕见。结缔组织轴心不明显，由薄壁血管和间质细胞构成，呈树枝状分布。乳头项部常伴发炎症，特别是发生于食管炎部位的病变。部分上皮内有挖空样细胞改变的特点提示EP与 HPV 感染不无关系。
鳞状上皮呈乳头状增生
(此病理图片来自雅安.雪山天安门老师)
挖空细胞 (此图片来自高淳.高福平老师)
EP治疗
目前针对EP无有效的药物治疗，首选内镜下切除。内镜下切除病灶的方法有很多种，高频电切术是目前较为普及的一种，近年来还有氩气、微波、激光等方
法。对于直径小于0.5cm的EP，可采用热活检钳或电凝灼除，也可直接用普通活检钳完整钳除。直径0.5cm以上者，内镜下圈套电切(EMR)、微波、氩气等治疗均可得较好效果。
(此图片来自雅安.雪山天安门老师)
文献争议点
HPV感染所致EP与食管癌的发病关系
关于EP是否会恶变，一直存在争议。我国文献统计大部分EP呈单发，体积较小，治疗切除后也不易复发，预后较好。但若刺激因素长期存在时，则有复发可能。国内外有关食管癌HPV分子流行病学调查资料显示，可以看出某些高发区HPV感染与食管癌发生率是正相关。似乎说明HPV感染和食管癌有密切的关系。
(此表来自汕头张东红老师)
关于HPV
人类乳头状瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)的宿主为人类故冠以“人(human)”之称。HPV可引起人类良性的肿瘤和疣，如生长在生殖器官附近皮肤和粘膜上的人类寻常疣、尖锐湿疣以及生长在黏膜上的乳头状瘤。自从1976年zur Hansen提出HPV是宫颈癌的致癌因素以来，HPV感染与宫颈癌关系的研究成为肿瘤病毒病因研究的热门课题。依据不同型别HPV与肿瘤发生的危险性高低分为低危险型别和高危险型别及中间型HPV，中间型主要有31，33，35，45等型，在良性和恶性组织中均能检出，故不是主要型别。低危险型别HPV包括HPV6、11、42、43、44等型别，常引起外生殖器湿疣等良性病变包括宫颈上皮内低度病变(CIN I)，高危险型HPV包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型别，有相当学者注意到HPV与人类多种癌症相关，如HPV感染引起的疣状表皮发育不良(EV)患者有时会发展为成鳞状皮肤癌，并对HPV感染与结直肠癌、肺癌、喉癌、膀胱癌、鼻咽癌、口腔鳞癌、胃癌，以及食管癌等的关系进行了研究。特别是HPV16和11型应用于食管癌高发地区HPV感染的检测，由于各研究的检测类型、检测方法、受检地区标本数量的不同而导致结果相差很大，虽能提示HPV感染的确存在，但是否与食管癌的发生有关仍需进一步研究。
目前根据相关文献中有关EP恶变的报道，大多认为巨大EP或食管乳头状瘤病(EP在食管局部或全程呈广泛密集分布)的患者具有恶变可能;国内外对EP长期随访的结果显示，体积较小的单发EP病灶尚无恶变报道。
值得一提的是：笔者发现临床医学本科教材(内科学)第七版(人民卫生出版社)“食管癌”章节中(第377页)，食管癌病因中提到了人乳头状病毒(HPV);而在临床医学本科教材(内科学)第八版(人民卫生出版社)“食管癌”章节中(第360页)，食管癌病因中未提到(剔除此病因意味什么?)人乳头状病毒(HPV)。
HPV所致食管乳头状瘤是否具有传染性及是否需要抗病毒治疗的问题
关于这个问题很少有文献提及，如果说食管乳头状瘤是由HPV感染所致(并有可能与食管癌发病有关)，那么HPV是如何感染食管黏膜的?怎样预防?此类的文献很少;并且笔者尚未查到有关于食管乳头状瘤是否需要抗病毒治疗的报道或研究，大多单发EP钳除或电凝灼除后未行抗病毒治疗也未见明显复发，说明HPV感染或许并非EP感染的主因，那么HPV感染与食管癌发病关系也有待于进一步研究。
总之，不必“谈瘤(EP、HPV)色变”，不如定期做内镜筛查，一旦发现及时内镜下治疗(钳除、热活检钳或电凝灼除、圈套器电切术(EMR)、氩气(APC)等)，一是可以根除，二是可以获得完整病理标本。
HPV按危害程度分为低危型和高危型两大类
1、高危型HPV对宫颈的侵害
目前国际医学界已证实hpv16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、61、68、等，主要导致高度宫颈上皮内瘤样病变(CIN)、宫颈癌、外生殖器癌。据统宫颈癌组织中HPV16/18型感染率最高，HPV16占50%。HPV18占14%。国外文献报道，宫颈感染HPV16/18型者在1年内有1/3将来会发展成为CIN，而CIN终约有15%将来会发展成宫颈癌。低危型主要导致生殖道外生性湿疣、扁平湿疣类病变及低危CIN。
其发病机制主要也是性接触和间接接触，细胞学形态正常但可检测HPV DNA的隐匿感染者是主要传染源。HPV感染是个长期的过程，一旦机体免疫力降低，潜伏的病毒可恢复活力。
HPV感染分为潜伏期、亚临床期、临床期和HPV相关肿瘤期。宫颈感染HR HPV，各亚型产生E6、E7两种蛋白，可与宿主细胞的细胞周期调节蛋白(抑癌蛋白如P53、RB等)相结合，导致细胞控制周期失常，造成细胞增殖异常。异形性变，发展为CIN.根据严重程度分为三级：轻度 中度 高度即CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ。由这些进一步发展成原位癌和浸润癌。HR HPV持续感染存在1-2年可产生轻微病变(LGSIL)。 LGSIL在 2-4年中约有15%-20%转化为HGSIL。HGSIL发展到癌前变约需9-10年;癌前病变发展到浸润癌约需4-5年。从HR HPV感染开始到宫颈癌约需15年。
2、低危型HPV对皮肤的侵害
随着HPV亚型的不断被研究和发现，
某些特定的HPV亚型与某种疾病或人体某个特定部位的病变，以及病变的性质有关。不同的疾病可由某个HPV的亚型或多种HPV的亚型合并引起。一种亚型也可引起不同的疾病。例如：扁平疣、寻常疣(丝状疣、指状疣)、掌趾疣等。
特殊类型有：
1、丝状疣：好发于眼睑、颈、颌、腋窝等处。多为单个细丝状突起肉赘，肤色或棕色，无自觉症状。
2、指状疣：好发于头皮、趾间，为簇集、参差不齐。多个指状突起，其尖端为角质样物质。数目不等，无自觉症状。
3、掌跖疣：多因外伤、摩擦和多汗为诱因感染HPV亚型所致。好发于手掌、足跟，跖骨头或跖间受挤压处，多为灰褐色灰黄或污灰色，初起为细小发亮的小丘疹逐渐增大，角质层厚而突起，削去角质层可见小的出血点并形成小黑点。
