肝细胞癌论文答辩提问

肝区疼痛。肝区疼痛是原发性肝癌最重要的症状之一，其特点为钝痛或隐痛，多呈阵发性，常出现在右上腹或腰部，并向右肩或背部放射，常伴有恶心、呕吐等不适感觉。疼痛的程度和性质因患者不同而异，有些患者轻微的不适感，而有些患者则会出现剧烈的疼痛。原发性肝癌，又称肝细胞癌，是指起源于肝脏肝细胞以及肝内胆管上皮细胞等的恶性肿瘤。原发性肝癌是全球最常见的癌症之一，也是中国最常见的癌症之一。

原发性肝癌(primary hepatocellular carcinoma,HCC)是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度及转移率很高的肿瘤之一。近年来，随着分子生物学技术的不断进步，对HCC发病机制的研究愈发深入。1 抑癌基因与HCCHCC的生成涉及许多基因的变化，基因变化的积累引起控制细胞生长和分化机制的紊乱，而生长分化间的平衡受控于两类基因：癌基因和抑癌基因。抑癌基因参与细胞增殖和、凋亡和DNA复制等过程，其表达的失控导致HCC的发生和发展。 WWOX基因(WWdomain containing oxidoreductase，WWOX) 位于染色 ，其编码蛋白具有两个WW结构域，以及一个短链脱氢酶/还原酶结构(shortchain dehydrogenase/reductase domain，SRD)。它能够与cJun、 TNF、p53、p73、AP2γ及 E2F1等相互作用，通过转录抑制及促进细胞凋亡来达到抑癌的目的，而其中促细胞凋亡的功能显得尤为重要。WWOX的抑癌机制为：①将转录因子AP2γ隔离于细胞质之内并抑制其转录活性[1];②触发p73重分布并抑制其转录活性，激活细胞凋亡[2];③上调P53并下调Bcl2 和BclXL，促进细胞凋亡[3]。WWOX基因的缺失突变或移码突变导致其不同结构域的部分或完全丧失，形成不同形式的WWOX转录产物。WWOX的多种错义突变及单核苷酸多态性(SNP)在多种肿瘤细胞系被确定，黄曲霉素B1所致的HCC中可见位于16号染色体内脆弱性部位FRA16D的杂合性丢失。WWOX的表达增强能够抑制成纤维细胞生长因子FGF2介导的细胞增殖，并增强cJun氨基端激酶抑制剂SP600129所诱导的细胞凋亡[4]。 Parkin基因 位于染色体脆性位点FRA6区域，此区域也是突变重排的热点。Parkin属于RBR蛋白家族，与泛素相关蛋白分解途径有关。Parkin的抑癌机制为：①Parkin的缺失抑制细胞凋亡蛋白caspase的活化，并以卵泡抑素依赖性的方式使肝细胞抵抗凋亡，促进肝肿瘤的发生[5];②由于FRA6E 的普通脆弱性部位(FRA6E common fragile site)不稳定性导致的Parkin表达缺失，将引起细胞快速增殖及细胞对凋亡的敏感性的减弱[6]。Parkin基因缺失导致肝细胞增殖及肉眼可见的HCC。微阵列分析显示Parkin的缺失导致肝脏基因表达的改变[5]。Wang等[7]证实HCC组织中Parkin的表达比正常肝组织低，将Parkin基因转染到Hep3B细胞中，可以增加其对凋亡的敏感性，且对其生长具有负性调节作用。因此推测Parkin的缺失将促进肝癌的发展。 RB基因 RB作为转录因子E2F/DP 家族抑制物，调节细胞增殖中的基因表达，它的失活将导致细胞周期的异常转变。RB的抑癌机制为：①通过维持染色体的稳定性来抑制肿瘤的发生[8];②与转录因子E2F结合从而影响其转录活性，抑制细胞增殖[10]。总的来说，RB的失活在肿瘤发生的早期起到促进细胞增殖的作用。然而，细胞培养模型显示，RB的失活导致细胞适度的增殖，而RB缺陷则使DNA复制与细胞周期解偶联，导致基因组的不稳定。以上机制尚不清楚，可能与RB的目标信号途径有关。在小鼠的肝癌模型中，RB基因丢失并不会刺激细胞增殖，但却使DNA的复制周期出错，导致异常的染色体倍数。以DNA损伤剂二乙基亚硝胺作为肿瘤促发物制作老鼠肝癌模型，发现RB的丧失将大大增加肿瘤的易感性，这是由于对DNA损伤的不适当应答加速了基因组稳定性的丧失[8，9]。 第10染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten , PTEN) 位于染色体，是细胞内磷脂酰肌醇三磷酸水平的负调节因子。PTEN的抑癌机制为：①抑制局部粘着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)和SH2包含蛋白(SH2containing protein, Shc)磷酸化及RAS介导的MAP激酶的活化，抑制细胞生长分化[11];②使 PIP3去磷酸化，抑制 PI3K/ PKB/ AKT 信号通路，阻止细胞生长及促进细胞凋亡[12]。HCC与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路的抑制有关。Sieghart等[13]发现，47%的HCC中PTEN的减少或缺失与mTOR通路中磷酸化蛋白的表达负相关。另外，PTEN的启动子活性丧失造成其表达减少，但Wang等[14]证实PTEN的失活并不仅仅是因为突变或启动子甲基化，可能还与其后续调节有关。PTEN表达的减少意味着HCC的进展及预后不良，这可能与VEGF呈负相关的表达有关[15]。不饱和脂肪酸通过激活mTOR与核因子NFkappaB形成的信号复合物来抑制PTEN在肝癌细胞HepG2中的表达。表达下调的PTEN通过对细胞中脂肪酸的输入，酯化及输出作用诱发肝细胞脂肪变。由此证明，肝脂肪变是由于暴露于高水平的不饱和脂肪酸的肝细胞中PTEN表达的改变所介导的[16]。PTEN表达的下调及P53的过度表达参与了HCC的发病机制。它们与增殖细胞核抗原PCNA的高表达，HCC的去分化及HCC的早期阶段有关[17]。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的患者可以逐渐进展为肝硬化甚至肝癌。在PTEN缺失型小鼠中，已观察到能产生肝肿大及脂肪性肝炎，并逐渐发展为肝纤维化及肝癌，类似于人类NASH。据此认为，PTEN的缺失导致了这一系列的变化[18]。2 癌基因与 陷阱受体3 (decoy receptor 3, DcR3) DcR3是一种肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在肿瘤组织中特异性表达。它与肿瘤细胞的凋亡有关，可能在肿瘤的发生及进展中起到关键的作用。DcR3致癌机制为：①抑制FasL及Lt 样诱导蛋白(LTrelated inducible ligand, LIGHT)介导的细胞凋亡[19];②DcR3不仅帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，而且可以通过阻滞TNF样细胞因子1A(TNFlike cytokine 1A, TL1A)的功能来诱导血管生成[20];③通过上调粘附分子及炎性趋化因子的表达来增强单核细胞对内皮细胞的粘附[21]。表达DcR3的HCC细胞其凋亡指数较对照组明显降低，在肿瘤转移20个月以内的HCC中检出率为100%，且与血清AFP及门静脉肿瘤栓塞的发生率正相关[22]。另外，它不仅作为陷阱受体中和免疫系统对肿瘤的攻击，而且在炎症、先天免疫与肿瘤形成的联系中起到关键作用。 垂体瘤转化基因1(pituitary tumor transforming gene 1，PTTG1/Securin) PTTG1表达细胞周期调节蛋白Securin，它能够抑制姐妹染色单体的分离，参与细胞转化和肿瘤形成。PTTG1与DNA的修复及反式激活cmyc, bax 和 p53参与的不同的细胞信号通路有关。PTTG1的致癌机制为：①通过Securin与p53相互作用，阻碍p53与DNA的结合并抑制其转录活性[22];②抑制p53的功能，促进细胞凋亡[23];③刺激细胞过度表达βFGF、VEGF和IL8，促进细胞生长和血管形成[24]。p53在应激条件下对基因表达的调节起到至关重要的作用。Securin是p53转录活性的负调节因子。PTTG1/Securin的丧失将导致p53蛋白的半衰期的改变。另外，PTTG1介导的FGF-2的上调与瘤内的微血管密度有关。研究发现，PTTG1在HCC中表达明显增加，可作为术后生存率的预测指标[25]。3 生长因子与 肝细胞生长因子( hepatocyte growth factor,HGF) HGF通过刺激细胞的运动性及血管生成效应来促进肿瘤的生长，还能通过转录因子Egr1促进肝细胞癌中5α还原酶1的转录来调节类固醇的代谢，可能成为女性肝癌发生高风险因素[26]。 转化生长因子(transfoming growth factor,TGF) TGF在调节细胞生长与分化，血管形成，细胞外基质形成，免疫抑制及肿瘤发生中起到重要作用。肝癌细胞中TGFβ表达的异常与HCC的分化程度及HBV复制有关，但与肿瘤的大小及数量无关[27]。TGFβ能够上调Rac依赖性NADPH氧化酶Nox4，通过氧化应激方式诱导肝细胞凋亡。敲除Nox4基因后，会引起TGFβ诱导的凋亡受损，引起HCC凋亡抵抗[28]。 血小板源性生长因子(plateletderived growth factor，PDGF) TGFβ能够通过上调血小板源性生长因子A(PDGFA)及PDGF受体来诱导PDGF的分泌。PDGF在肿瘤的形成过程中为肿瘤提供粘附及转移的性质并刺激其增殖[29]。4 病毒相关基因与HCCHBV及HCV被公认为是HCC的重要发病因素之一，其导致肝细胞转化的机制仍然未明，至今仍未发现与HBV及HCV特异性相关的人类基因的存在。目前认为肝细胞损伤后的复制修复导致了与肝癌发生相关的随机突变的积累。 HBV HBx基因与肝细胞癌的发生发展密切相关。HBx是一种反式激活因子，能够通过蛋白间的相互作用间接激活多种细胞与病毒的启动子。HBx的构象多变性也许可以解释其功能的复杂性，即它能够与一系列信号蛋白，转录调节因子及核酸发生作用。在具有恶性表型的HCC中常可见细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的过度表达，而HBx通过NFκB2(p52)/BcL3复合物的介导上调Cyclin D1的表达[30]。许多与HBx表达有关的细胞信号转导活动及其激发的病毒复制与酪氨酸激酶Pyk2和Src参与的钙离子信号通路有关。HBx可以激活FAK及Pyk2/FAK激酶家族的其它成员。而FAK的激活对于HBx的功能起到非常重要的作用。FAK的抑制将阻碍HBx对Src及下游信号转导的激活，以及对NFκB和AP1依赖性转录的激活，并阻碍HBV DNA的复制。HBx激活的FAK可能成为HBV相关性肝癌的潜在辅助因子[31]。 HCV HCV感染导致肝癌的发病机制仍未完全明了。病毒蛋白与宿主细胞间的相互作用可能在HCC的发生中起到重要的作用，并且独立于肝硬化所致的肝癌。 HCV Core 核心蛋白Core能够干扰和转变细胞生长周期的各个阶段，导致有丝分裂的异常。Core能够与双链RNA依赖蛋白激酶PKR相互作用，而PKR参与细胞生长的许多过程，如凋亡。 PKR能够被IFN激活，并磷酸化真核翻译起始因子2A(eukaryotic initiation factor2A，eIF2A)来抑制细胞蛋白的合成，从而抑制细胞生长。Core诱导PKR的Thr446位磷酸化，这将改变PKR对各种底物的活性，包括阻止细胞凋亡。细胞生长周期各个不同阶段的检查点(checkpoint)的破坏是肿瘤形成的一个重要方面。Core能通过加强P53与其DNA结合位点的亲和力或增强其转录激活的活性而并不增加P53的表达来增强P53的功能[32]。虽然在细胞核中找到少量的Core，但其主要分布在细胞质内，而P53则定位于细胞核内。因此，P53功能的加强并不能完全由以上机制来解释。虽然研究证实了Core的以上功能，但具体机制仍然未明。事实上，信号通路的复杂性及肝细胞癌变过程的多阶段性显示了肝癌的发生是一个基因上调与下调的序贯组合。这些基因受到影响并不意味着它们都参与了癌变的发生。但要强调的是，Core确实能够改变细胞信号传导途径。 HCV NS5A 非结构基因NS5A能够通过PKR通路来激活NFkappaB因子导致炎症，还能够直接抑制PKR通路。NS5A中的重要序列ISDR能够与PKR结合，阻止其形成二聚物，导致其功能的丧失，并阻止eIF2的磷酸化。然而有研究证实，在表达NS5A的细胞系中，NS5A对PKR似乎并没有明显的影响。由于PKR遍布于细胞质内，而HCV的其它蛋白的共同表达使得NS5A定位于细胞器质膜表面，从而减少N5SA与PKR结合的可能性。另外，NS5A还能与P53的结合导致p21的下调并促使细胞生长。

肝癌是消化道系统一种恶性肿瘤，其恶性程度较高，预后较差。引起肝癌的原因，在我国主要还是病毒性肝炎后肝硬化引起。常见的是乙肝和丙肝病毒感染，其次长期饮酒会形成酒精性肝硬化，容易并发肝癌，另外对于一些病毒和毒素，比如黄曲霉素感染容易发生原发性肝癌。针对有肝硬化基础的患者需要每半年进行腹部彩超或者腹部CT检查，定期检测甲胎蛋白，观察有无变化。

肝脏是人体最大的器官。 它位于腹部右侧， 我们来看看肝脏的作用和特点。 肝脏有三个功能。

肝脏的作用

排毒

它能分解和处理血液中的有害物质。 有解毒作用，将分解的血液排入血管和胆汁。 分解后的有毒物质最后随尿液和粪便排出。

新陈代谢

人类无法将从食物中吸收的营养物质原封不动地利用起来。 为了将它们转化为可用的营养物质，血液将营养物质运送到肝脏储存。

肝脏将营养物质转化为人体容易利用的蛋白质、脂肪和碳水化合物。

胆汁分泌

肝脏分泌胆汁储存在胆囊之中，而胆汁是消化吸收所必需的。 肝脏产生的胆汁流向十二指肠。

这样一来，肝脏在人体的循环中就起到了一定的作用。

肝脏具有再生功能。 这是其他器官所没有的特点。

即使肝脏的一部分因疾病而丧失，它也会恢复到原来的状态，并再生其功能。 但如果再生功能受损，肝脏可能无法恢复。

肝癌的病因

主要因素是持续感染肝炎病毒。 当人感染肝炎病毒后，长期反复发生炎症和再生。 随着时间的推移，一系列的基因突变会导致癌细胞的发展。

常见的肝炎病毒有甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、还有丁肝病毒以及戊型肝炎病毒。 其中乙肝和丙肝两种病毒与肝癌有关。

肝炎病毒以外的原因是由其他器官转移引起的肝癌。

由于肝脏负责人体的血液循环，癌细胞有从其他器官扩散的趋势。

如果患上了癌症，一定要检查是否已经扩散到肝脏。

即使癌症经过治疗，也有转移或复发的风险。 转移和复发的区别是什么？

什么是转移？

随着原发性肿瘤（也就是起病的癌症）的生长，它会侵入周围的血管和淋巴管。 当癌细胞侵入血管和淋巴管时，会通过血液和淋巴液的流动向全身扩散。

什么是复发？

复发是指癌肿的可见大小消失后再次出现。

即使通过手术切除或局部治疗，剩余的器官也常常会出现新的癌症。 90%的复发部位在同一器官。

肝癌有两种类型：原发性肝癌和转移性肝癌。 它分为两类：一是始于肝脏的癌症，二是已从其他器官扩散的癌症。

原发性肝癌

原发性肝癌根据其发病组织的不同，分为不同的类型。

肝细胞癌

肝细胞癌是一种发病于肝细胞的癌症，肝细胞是参与营养物质的合成、分解、储存和解毒的细胞。 肝细胞癌是一种由肝细胞发展而来的癌症。

胆管细胞癌

胆管癌是一种由胆管上皮形成的癌症，胆管是胆汁的通道。 胆管癌是一种由这些细胞发展而来的癌症。

转移性肝癌

这个词是指从另一个器官扩散到肝脏的癌症， 几乎任何器官都可以扩散到肝脏。

最常扩散到肝脏的癌症包括以下几种。

消化系统的癌症：结直肠癌、胃癌和胰腺癌。

子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、头颈癌等妇科癌症也很常见。

如果你患有这些癌症，要知道它可能会扩散到肝脏，要定期检查。

大肠癌往往转移到肝脏的情况特别多。

很多癌症之所以会扩散到肝脏，是因为肝脏负责循环人体的血液。 这个循环是什么意思？

人体的血液到达肝脏。 这意味着，来自肝脏以外器官的癌细胞也可以通过血液流向肝脏。

肝癌的症状

肝癌的症状有哪些？ 都说肝脏是一个 "沉默的器官"。 其特点是早期没有主观症状。 当出现症状时，疾病可能已经发展了。 晚期疾病的症状包括以下几点

食欲不振、乏力、低热、胃部有紧绷感。

大便异常，如便秘或腹泻、黄疸、贫血、痉挛、肿胀、皮下出血等。

转移性肝癌怎么检查

血液检查、B超、CT扫描等都是用来检测的。 以下是对这些测试的详细说明。

肿瘤标志物

这是一个血液测试。 它可以作为一个参考，看看癌症藏在哪里。

超声检查

在人体表面放置一台发射超声波的机器。 超声波是以图像的形式观察的。

腹部CT扫描

这是一种描写身体内部的检查。 可以检查癌症的扩散情况。

连接胃、小肠、大肠等消化器官的大血管都要经过肝脏。 这就是所谓的结直肠癌门脉。

癌细胞通过这些血管，导致癌症扩散。

肝癌的分期

肝癌常由其他器官扩散，但肝癌也可以扩散到其他器官。 本节介绍了肝癌可扩散到其他器官的阶段。

肝癌的分期根据癌肿的数量、大小和扩散程度分为以下几个阶段。

1）单一癌症

2）癌细胞的直径在2厘米以下。

3）癌肿没有进入肝脏的血管或胆管。

第一期 ①、②、③均符合，属于最轻的症状

第二期 ①、②、③中的两个符合。

第三期 ①、②、③之一符合，且转移至淋巴结。

第四期 均不符合，且已扩散到其他器官、组织或淋巴结。

当癌细胞扩散到淋巴结时，就会扩散到全身。

因此，如果癌细胞扩散到淋巴结、其他器官或组织，阶段性就会增加。

当癌细胞已经扩散到肝脏时，可采用以下治疗方法。

肝脏切除术

这是一种有可能长期生存的方法。 通过手术切除肝脏的方法。

五年生存率为30-50%。 但是，有很多患者由于癌细胞扩散范围大，无法切除。

手术治疗和药物治疗相结合

广泛采用药物治疗和手术治疗相结合的方法。

肝脏切除 药物治疗

药物治疗 肝切除术 药物治疗

利用肝脏的再生功能进行治疗。

肝脏具有再生功能。

正常的肝脏，如果手术后还剩下30% 40%左右的肝脏，几周后就会恢复到差不多的大小。

因此，在第一次手术中尽可能多的切除。 待肝脏部位再生后，可采用第二次手术，将遗留的全部切除。

在等待肝脏再生的过程中，也可以给予抗癌药物治疗。

免疫疗法

免疫治疗是一种治疗方法，可以与任何一种治疗方法配合进行。 免疫疗法有助于增强人体的免疫系统。

免疫力对抑制癌细胞的生长起着一定的作用。 但是，患了癌症的身体免疫力降低，所以癌细胞不能被抑制，继续增加。

免疫治疗使通过提高免疫力来对抗日益增多的癌细胞成为可能。 甚至在癌症转移之前就可以开始免疫治疗。

肝脏在人体的血液循环中起着一定的作用。 因此，含有癌细胞的血液很容易到达肝脏，各种癌症可能会扩散到肝脏。

肠癌尤其常见。 如果患上了癌症，一定要检查肝脏是否有转移。 即使肝脏的一部分被切除，它也有再生功能，是可以恢复的。

在肝癌还没有扩散到太远的时候，就要将其切除，不可犹豫，切记定期复查，把癌细胞消灭在萌芽之时。

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肝癌即肝脏恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织，前者称为原发性肝癌，是我国高发的，危害极大的恶性肿瘤;后者称为肉瘤，与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。肝癌是怎么引起的?

(一)病毒性肝炎和肝硬化 乙型肝炎病毒和肝癌关系的研究发现：①肝癌患者血清中惭型肝炎标志物高达90%以上(对照组仅约15%);②肝癌高发区HBsAg阳性者发生肝癌机会比阴性者高6～50倍;③分子生物学研究显示，我国肝癌病人中单纯整合型HBV-DNA占;④HBV的X基因可改变HBV感染的肝细胞的基因表达与癌变可能有关。以上说明乙型肝炎病毒与肝癌关系密切，是肝癌发生的重要危险因素。近年来丙型肝炎与肝癌关系引起注意。我国资料显示肝细胞癌中5～8%患者抗HCV阳性对照组为0～2%，肝癌病例中抗HCV与HBV合并感染者多HCV与肝癌的关系在日本极为重要，在中国还有待证实。肝硬化与肝癌关系亦令人注目：在500例肝癌尸检材料中，肝癌和肝硬化合并率为，肝硬化与肝癌伴发率为。其中大结性肝硬化占，显示肝癌与肝硬化关系密切。在合并肝硬化者中有不同程度的慢性活动性肝炎病变，说明肝硬化尚在进行中。以上结果提示惭肝病毒持续感染与肝细胞癌有密切关系，推测其过程可能是乙型肝炎病毒引起肝细胞损害，继而发生增生或不典型增生，从而对致癌物质敏感。在多病因参与和阶段的发病过程中，可能有多种基因发生改变即一群原癌基因被激活为癌基因，以及一个或多个抗癌基因失活，其结果引起细胞生长的失控肝细胞，出现持续增殖最后导致癌变。

(二)黄曲霉毒素 在肝癌高发区，尤以南方以玉米为主粮地方，调查提示肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关;人群尿液黄曲霉毒素B1代谢产物黄曲霉毒素M1含量很高，而黄曲霉毒素B1是动物肝癌最强的致癌剂，但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据。

(三)饮水污染 江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为60～101/10万，饮用井水者仅0～19/10万，饮用沟水者相对危险度为。调查发现，沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素，可能是饮水污染与肝癌发生的有关线索。

(四)遗传因素 在高发区，肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高，可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实。