消化道癌论文

浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文

【摘要】 目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.

【关键词】 胃肿瘤 结肠肿瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白类 糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断

0引言

近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.

1对象和方法

对象

收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期 分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.

方法

术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为< mg/L，< mg/L，<×103 U/L，<35×103 U/L.

统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.

2结果

正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=～<，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).

各组TM浓度除AFP(χ2=)在3组之间无统计学差别之外， 其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=～，P=～). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］

在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］

胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线

胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：(95％可信区间：～, P<)；CA724:(～，P<)；CA199:(～，P<)；afp:，p>，图1)，统计显示无差异.

逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x= + ×ln CEA + ×ln CA724＋ ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）

评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）

3讨论

CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.

ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为.

目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.

【参考文献】

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据有关统计，胃癌已占我国消化道肿瘤的第一位，对人民身体健康危害严重。如果能对其做到早预防、早发现、早治疗，则预后相对较好。因此，了解胃癌的病因及预防方法很有必要。 胃癌的病因 1.饮食因素：在消化道癌中，饮食因素占到了45%左右。现已初步查明，胃癌与N-亚硝基化合物在体内的合成有关。硝酸盐、亚硝酸盐即是合成N-亚硝基化合物的前体物质。亚硝基化合物从不新鲜的海产品中产生，其中海鱼、虾酱含量。 2.疾病因素：慢性萎缩性胃炎、慢性胃溃疡、胃炎加中重度肠化不典型增生，多发性胃息肉、平滑肌瘤等，这些病并不意味着将来不可避免地一定发展成癌，而是癌变的潜在趋势和危险性显著增加的一种标志，在医学上称之为“癌前期”病变。胃癌有很长的潜伏期（10～15）年，这表明它有可能有多阶段的癌前期病变，要知道癌前病变大部分会“悬崖勒马”，但还是有一小部分会继续“执迷不悟”，最终发展成癌。对此切不可掉以轻心，以“*病”为由而随意服点胃药，症状稍轻就置之不理了。 3.幽门螺杆菌感染：其分泌的毒素可使胃黏膜发生病变。 4.遗传因素：流行病学调查显示，胃癌发病具有家族聚集倾向，这应该和遗传基因有一定的关系。 5.情绪因素：长期的精神抑郁，缺少交流，心情不畅。 早期胃癌表现 首先应该说明，一般发现的胃癌都在中、晚期，70%的早期胃癌可无任何症状。只有少数病人会出现一些消化不良的症状，如厌食、食后上腹饱胀，所以出现下述症状应引起高度警惕：如顽固性打嗝、胃痛或胃中难受不可名状；顽固性的消化不良、厌食、食量减少；恶心，消瘦，体重下降；吐出的东西有黏涎样的东西或唾涎沫；便血或潜血试验呈阳性；面部萎黄，贫血貌，衰弱无力；长期胃中烧灼感，特别是胃酸低或真性无酸者；胃部有癌块，出现胃形；持续腹胀不能缓解；原有胃溃疡病者，原来的典型疾病症状会消失，转为不典型的无规律性症状。特别是同时出现紫暗舌、厚腻舌苔者更应引起高度警惕。 胃癌的预防 1.注意饮食：饮食结构方面，多食蔬菜、水果。适当增加豆类食物和适量酸奶、鲜鱼、肉、蛋。减少食盐摄入量，少食或不食熏腌食品。提倡食用大蒜、绿茶。改变不良饮食习惯，避免暴饮暴食，三餐不定时；进食不宜过快、过烫、过硬。不食发霉变质的食物；少饮烈性酒，不吸烟。 2.有病早治：从正常胃到胃癌的演变一般要经过一个相当长的阶段。从早期胃癌演变至中、晚期还需要约3～5年时间，从幽门螺杆菌感染到胃癌的进程则为0～20年。可见只要引起重视，完全有足够的时间预防胃癌的发生。所以除了要注意饮食习惯外，还要积极治疗癌前病变，有慢性胃病的患者要及时治疗，定期观察。 3.不能乱用药：生活中许多人都习惯自己到药店“自主择药”。其实，任何疾病确诊的途径都应该是先找正规的医生诊断，待弄清病情后，再给予对症治疗，才会使药物起到应有的作用。比如胃溃疡和十二指肠溃疡，都能引起疼痛，在病因和治疗方法上却是不同的，目前市面上90%以上的胃药都有抑制胃酸的作用，这对于胃酸过多引起的十二指肠溃疡可能还有点作用，但对于由幽门螺旋菌引起的胃溃疡治疗则并不是主要用药。这是因为，抑制胃酸的药物确实能缓解疼痛，患者的胃疼止住了，但同时也掩盖了症状，容易让患者忽视疾病本身。其次，胃溃疡患者的胃酸分泌通常就比较少，再服用抑制胃酸的药物，胃部的酸性环境就更弱了，甚至造成真性无酸，反而更利于细菌的生长，容易发展成胃癌，所以乱吃胃药对胃溃疡患者的危害是很大的。 治疗胃癌不能忽视中医中药 我认为，在治疗胃癌的过程中，中医重要的作用尤其不能忽视。原因有三： 1.扶正固本。因虚致癌，因淤致癌。中医的“扶正固本”作用补充了手术和化疗的不足。由于癌细胞的侵袭，病人本就很虚弱了，有的再加上西医的手术和化疗，使得病人虚弱不堪，此时中药的全身调理作用不容忽视。 2.化痰软坚。有的中药本身就有化淤、化痰的抗癌作用，如：猴姑菌片、胃复春片等。对于不愿做手术的病人，用中药化痰软坚的方式也可以减轻甚至消除癌痛及癌肿，对于术后防止复发也有很好的作用。 3.特殊对症：一般情况下，胃部的癌细胞对化疗药不敏感，癌症尤其是失去手术机会、术后复发或转移癌，更应采用中医中药治疗。