甲氨蝶呤毒性研究论文

jiǎ ān dié lìng

methotrexate [朗道汉英字典]

甲氨蝶呤是抗肿瘤药，为橙黄色结晶性粉末。为抗叶酸制剂，是叶酸的活性型，为叶酸及某些氨基酸如甲硫氨酸、丝氨酸等生物合成过程中一碳单位的载体。该药与酶结合后，可使脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，DNA合成障碍，还可阻止嘌呤核苷酸的合成，干扰蛋白质的合成，为临床基本的抗肿瘤药物之一，对白血病及对实体瘤有效。临床上对急性白血病、绒毛膜癌、骨肉瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤等的治疗有效。主要毒性反应为骨髓抑制及肝肾损害。

甲氨蝶呤

Jia'an Dieling

Methotrexate

C20H22N8O5   

本品为4氨基10甲基叶酸及结构相似物的混合物，主要成分为L（+）N[4[[（2,4二氨基6蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸。按无水物计算，含C20H22N8O5应为～。

本品为橙黄色结晶性粉末。

本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；在稀堿溶液中易溶，在稀盐酸中溶解。

取本品，精密称定，加碳酸钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，用2dm的测定管依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ E），比旋度为+19°至+24°。

（1）取本品约5mg，加碳酸铵溶液1ml溶解后，加盐酸溶液（ 9→1000）稀释制成每1ml中含10μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A）测定，在244nm与306nm的波长处有最大吸收，在234nm与262nm的波长处有最小吸收。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》108图）一致。

取本品，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）试验，用牛血清白蛋白键合硅胶为填充剂，以正丙醇－磷酸盐缓冲液（pH ）（取无水磷酸氢二钠溶液500ml，加磷酸二氢钠溶液600ml，摇匀，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至）（8：92）为流动相，检测波长为302nm。取消旋甲氨蝶呤适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，作为系统适用性试验溶液。取20μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为（S）甲氨蝶呤峰与（R）甲氨蝶呤峰，其分离度应大于。另取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有（R）甲氨蝶呤峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍（）。

取本品，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍（）。

取本品适量，照水分测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ M第一法 A）测定，含水分不得过。

取本品，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过。

取本品，加25%硫酸镁的硫酸溶液（取硫酸镁25g，加1mol/L硫酸溶液100ml使溶解）4ml，摇匀，置水浴上蒸发至干，于800℃缓缓炽灼至完全炭化，炽灼时间不超过2小时放冷，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之五十。

照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－枸橼酸溶液－无水磷酸氢二钠溶液（：10：80）（用枸橼酸溶液或无水磷酸氢二钠溶液调节pH值至）为流动相；检测波长为302nm。分别取甲氨蝶呤与叶酸适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含的混合溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按甲氨蝶呤峰计算不低于1000，甲氨蝶呤峰与叶酸峰的分离度应大于。

取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取甲氨蝶呤对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

抗肿瘤药。

遮光，密封，在阴凉处保存。

（1）甲氨蝶呤片  （2）注射用甲氨蝶呤

《中华人民共和国药典》2010年版

氨甲叶酸;甲氨蝶呤 ,甲氨蝶呤 ,氨甲蝶呤,米佐屈脱,威力氨甲蝶呤,氨蝶呤,氨克生

Methotrexate

1.应用于急性白血病：对各类型急性白血病均有效，对病儿疗效尤佳。

2.绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎：疗效也较突出。

3.大剂量给药对骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌及卵巢癌等有效。骨肉瘤术后辅助应用大剂量甲氨喋呤可显著提高治愈率，是近来肿瘤治疗中的重要发展之一。

4.某些实体瘤如头颈部癌、肝癌、消化道癌等均有效。动脉插管滴注本品对头颈部癌和肝癌有较好的治疗效果。

5.牛皮癣：因不良反应大已少用。

1.白血病：每日每千克体重左右，1次口服。儿童每日～5mg，4岁以下，4岁以上，成人5～10mg。一般有效疗程的安全剂量为50～150mg，总剂量应视骨髓情况而定。对中枢神经系统肿瘤病人可给鞘内注射，每次10～15mg，隔日1次，共2～3次。

2.绒毛膜上皮癌：剂量应较大，成人一般给10～30mg，口服或肌注，每日1次，连续5日。以后视病人反应可再重复疗程。

3.实体癌：每次20～40mg，肌注或静注，每周2次，6周为1疗程。最好作连续动脉内滴注，同时给甲叶钙（CF）间断肌注，常用剂量本品每24小时为25～50mg，CF6～9mg，每4～6小时肌注1次。如不用解毒剂（CF），则可用每千克体重动脉内注射或滴注。

4.骨肉瘤等：采用大剂量，并配合CF解毒。一般本品剂量为每平方米体积3～10g，溶于5%葡萄糖液500～1000ml中静滴4小时。滴完后2～6小时开始应用CF，剂量为6～12mg肌注（或口服），每6小时1次，共3日。为了保证药物能迅速从体内排出，应在前1日及滴注的第1、2日补充电解质、水分及碳酸氢钠，使尿量每日在3000ml以上，并保持堿性.

1.胃肠道反应：口腔炎、胃炎、腹泻，严重时可便血。

2.骨髓抑制：主要表现为白细胞下降，对血小板亦有影响。严重时，可有全血象下降。停药后仍可有血象下降，故在停药后10日内仍应继续观察血象变化。

3.肝肾功能损伤：长期用药，可有肾功能损害、药物性肝炎。

4.有的病人有脱发、皮炎、色素沉着；鞘内注射或头颈部动脉注射剂量过大时，可引起抽搐；妊娠早期使用可致畸胎，故孕妇禁用。少数病人有月经延迟及生殖功能减退。大剂量用药时除上述反应外，常可有发热、头痛、皮疹、口腔溃疡、血清肌酐及转氨酶升高。

5.为了减轻肾脏毒性，可口服碳酸氢钠或乙酰唑胺，可增加甲氨喋呤的排出，保持尿液堿性。

6.儿童长期维持用药可有骨质疏松，还可出现无明显原因的急性可逆性肺炎，典型表现发热、咳嗽、气短、周围血酸性粒细胞增多和肺斑片状浸润。

7.连续滴注，无论是动脉或静滴，毒性均较单次给药提高数倍。

片剂：每片、5mg、10mg。

针剂：每支5mg、10mg、25mg、50mg、100mg

甲氨蝶呤（氨甲蝶呤）为抗叶酸制剂，是叶酸的活性型，为叶酸及某些氨基酸如甲硫氨酸、丝氨酸等生物合成过程中一碳单位的载体。该药与酶结合后，可使脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，DNA合成障碍，还可阻止嘌呤核苷酸的合成，干扰蛋白质的合成，为临床基本的抗肿瘤药物之一，对白血病及对实体瘤有效。临床上对急性白血病、绒毛膜癌、骨肉瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤等的治疗有效。为联合化疗方案中常用的周期特异性药物。一般剂量吸收良好，治疗白血病每日，1次口服。进入血浆后50%与血清蛋白结合，1～4h在血浆中达高峰，24h之内以原形在尿中排出90%。小鼠腹腔注射LD50为94mg/kg。主要毒性反应为骨髓抑制及肝肾损害。[1]

不良反应有骨髓抑制、皮疹、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻、肝肾功能损害、肺炎、骨质疏松、色素沉着等。妊娠早期可致畸胎。部分有月经延迟、生殖功能减退。鞘内注射剂量过高可致抽搐。[1]

甲氨蝶呤中毒的治疗要点为[1]：

1.严格检查血象（用药期间）。

2.保持口腔卫生及大便通畅。

3.抽搐者除停药外，立即肌注甲酰四氢叶酸钙，6～9mg/次，以后1次/4～6h，用4～8次。

第一次出现溃疡或出血，腹泻或造血功能显著抑制时应停用甲氨蝶呤。在口服过量之后常见的症状包括药理学剂量水平出现的症状和体征，显著 的是血液系统和胃肠道的反应，例如白细胞减少、血小板减少、贫血、全血细胞 减少、骨髓抑制、粘膜炎、口腔溃疡、恶心、呕吐、胃肠道溃疡和胃肠道出血。 曾报道在一些病例中没有出现症状。有药物过量致死的报道。在这些病例中，不 良事件如败血症或败血症性休克、肾功能衰竭和再生障碍性贫血也曾被报道。致 命的毒性症状有厌食，进行性体重减轻，血性腹泻、白细胞减少，抑郁和昏迷。一旦发现甲氨蝶呤不慎过量，要尽快给与亚叶酸钙（亚叶酸），每6 个小 时10 mg/m[sup]2[/sup] 静脉或肌肉注射给药直到血清甲氨蝶呤浓度低于10[sup]-2[/sup] M。如果存在 胃潴留或梗阻，应该通过胃肠外途径给予亚叶酸。同时进行水化(3 L/d)并且用碳 酸氢钠碱化尿液。调整碳酸氢钠的剂量使尿PH 值大于等于7。应该间隔24 小 时分析血清样本中肌酐和甲氨蝶呤的水平。如果24 小时血清肌酐水平在基线上 增长了50％或者如果24 小时甲氨蝶呤水平大于5 x 10[sup]-6[/sup]M 或48 小时甲氨蝶呤水 平大于等于9 x 10[sup]-7[/sup] M，那么亚叶酸钙的剂量应该增加到100 mg/m[sup]2[/sup] 每3 小时静 脉注射直到甲氨蝶呤水平[10[sup]-8[/sup] M。亚叶酸钙输注的速度不能超过每分钟 mL (160 mg 亚叶酸钙)。有明显第3 间隙蓄积的患者具有高风险，不论他们24 小时 血清甲氨蝶呤水平如何都要持续监测直到血清甲氨蝶呤水平小于10[sup]-8[/sup] M。以上所提到的亚叶酸钙的剂量并不适用于大剂量甲氨蝶呤治疗中。在不同 的研究和发表的文献中亚叶酸钙的剂量有所不同，建议参考发表的有关大剂量甲 氨蝶呤用药的文献。无论是标准的血液透析或者腹膜透析都不能明显改善甲氨蝶呤的清除。如 果患者完全无尿，那么通过血液透析可能会清除部分甲氨蝶呤，此外也没有其它 可以选择的治疗手段。有报道使用高通量透析器进行急性间断性血液透析对甲氨 蝶呤的清除是有效的。