华法林的基因检测论文

利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关基因进行检测解读，临床医师可以根据患者的基因型资料实施给药方案，以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担，这种基因导向的个体化用药，它代表着药物基因组学与临床个体化药物治疗完美结合，具有划时代的意义。

首先,按照说明书，一次吃一片3毫克就可以，但有人吃了正合适，有人吃半片就会大出血，有人吃两三片还不管用……到底应该如何用药，正确的方法是精准医疗指导下的个体化用药。对患者进行基因检测，同时配合患者的身高、体重等进行计算，从而为患者选择适合的药品，合适的剂量。体化的药物治疗将是今后的发展方向。

再者，不良反应：由于个体遗传基因上的差异，不同的人对外来物质(如药物)会产生的反映也会有所不同，因此部分病人使用正常剂量的药物时，可能会出现药物过敏、红肿发疹的现象，或者是在服用相同药物时，有人觉得效果很好，有人却不但无效还有毒副作用，针对与药物反应相关的基因密码的解读，可预测患者对于不同药物的不良反应程度，对临床用药起到一定的指导作用。参考基因检测的结果，医生可以在开处方时，在药品选择、剂量控制及联合用药等方面提出适合每个患者自己的个体化用药方案，最终达到提高药物疗效、降低药物毒，让患者走出用药盲区，用准药，用好药，把握最佳治疗时期。

用药前做个基因检测药效更精准，正确选择有效药物，避免药物浪费和药物，通过基因检测及后天因素综合分析后制定出了治疗方案用药，一方面减少了治疗用药及其相应的毒副作用，另一方面也能节约医疗成本，从而达到更好的治疗效果。

via 果壳网 为了控制疾病，如今许多人需要长期不间断地服用药物，最常见的莫过于降压药和抗血栓药（抗凝血药）。我的母亲每天服用降压药，已经超过二十年。而父亲七年前中风、今年又发生第二次中风，因此每天必须服用阿司匹林和华法林。然而，这两种广泛使用的抗凝血药物，在我父亲身上却效果不太明显。查阅过许多药物与遗传的相关文献后，我发现，还有其他患者曾遇过同样麻烦，而原因可能是“基因不配合”。 阿司匹林（Aspirin）：传奇也会遭遇“抵抗” 先从“神药”阿司匹林说起。 自1897年问世以来，阿司匹林的传奇就从未完结。若以每片药含50 mg阿司匹林计算，全球每年消耗的阿司匹林超过1000亿片，无怪乎它在1950年就以“销量最高的药物”入选了吉尼斯世界纪录。2004年，英国人杰弗里斯（Diarmuid Jeffreys）把阿司匹林的历史写成了一本《阿司匹林传奇》。直到今天，人们对它的兴趣丝毫没有减弱，每年都有相关科研论文发表。 阿司匹林最初并不是抗血栓药，而是对付头疼脑热的居家药品。最早的阿司匹林是从柳树皮中提取出来的。公元前400年，希腊名医希波克拉底(Hippocrates)就记述了柳树皮的医学价值。但阿司匹林的活性成分——乙酰水杨酸是在1853年才合成成功。到了1897年，拜耳的化学家、海洛因“止咳药”的合成者，菲力克斯•霍夫曼(Felix Hoffmann)终于合成出一种稳定的乙酰水杨酸。又过了不到两年，拜耳就推出了命名为“阿司匹林”的止痛药。 Aspirin这个名字，是由乙酰基的首写字母“A”与绣线菊类植物（水杨苷成分的来源）一词中的“Spir”组合而成，末尾加上了一个当时药物的常见后缀“in”。 从1980年代起，阿司匹林的使用范围逐步扩大到了预防心肌梗死、中风、静脉血栓，甚至一部分癌症和阿尔兹海默症。 从药理上说，阿司匹林能够阻止血小板黏结形成阻塞，因此可以预防心脑血管疾病，对于有心脑血管家族病史的老年人，以及糖尿病患者尤其有效。 作为预防和治疗动脉血栓性疾病类疾病的基础药物，阿司匹林可以称得上是“活人无数”。一项荟萃分析表明，阿司匹林抗血小板治疗使非致命性心肌梗死减少1⁄3，非致命性中风减少 1⁄4，血管疾病病死率减少1⁄6。 然而, 阿司匹林并非对所有血栓患者都有效，部分患者不能从中获益，即使服用阿司匹林也不能抑制血小板聚集、无法预防血栓形成。有研究报道称，5%-40%的人存在阿司匹林抵抗(AR)。 什么造成了这种“抵抗”？有些研究认为是吸烟、糖尿病、高血脂等因素削弱了阿司匹林的疗效，同时也有研究提示，要预测阿司匹林抗血小板效应的个体差异，最重要的因素是遗传背景差异。 阿司匹林之所以能抑制血小板聚集，目前明确的主要机制是通过抑制一个叫环氧合酶(COX)的蛋白活性来实现的。目前已知有三个COX同功酶：COX-1、COX-2和COX-3。COX-1被认为是种有益的酶，存在于大多数哺乳动物细胞中，而COX-2为诱导酶，其功能是活化巨噬细胞或其他细胞，充斥于炎症组织。关于COX-3的研究则较少。 当身体组织受到某种刺激如外伤、感染，就会激活COX。COX能催化合成各种前列腺素——别以为只有男性有前列腺素，实际上前列腺素广泛存在于人体的各种组织中，是炎症反应的关键。阿司匹林能抑制COX，也就能抑制前列腺素，从而抑制炎症和疼痛，起到消炎止痛的作用。 阿司匹林和布洛芬都能抑制COX蛋白 图片来源: 问题就出在 COX 基因身上。 在基因组水平上，常常会出现单个核苷酸的变异。比如说，同一个位点上，一群人是A，另一群人是G。这叫单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)，是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。 一个核苷酸看上去似乎微不足道。但研究却表明， COX-1 基因多态性可能妨碍阿司匹林对其乙酰化，影响其作用效果。另一项研究发现，汉族人 COX-1 基因-1676A>G位点的单核苷酸多态性，与阿司匹林抵抗有强烈的相关性，该基因型的患者更容易发生阿司匹林抵抗。 另外，阿司匹林对COX-1的抑制作用比对COX-2的抑制作用强170倍。也就是说，阿司匹林对COX-2要无能为力得多。一般来说，COX-2在正常组织细胞中极少或不表达。但在一些病理条件下，由于各种内外环境的刺激，可使COX-2过度表达。还有研究发现，突变型等位基因-765G>C位点rs20417的携带者COX-2会过度表达，这是阿司匹林疗效不佳的原因之一。 COX-3目前研究不多，但不难想象，其上的突变或多态性，也将影响阿司匹林的使用效果。 华法林（Warfarin）：先检测基因再服药 比起阿司匹林最初“抗炎止痛”的定位，另一种抗凝血药的出身听起来更吓人。华法林早在1948年就成了“灭鼠灵”，虽然已经有其它更有效的鼠药开发出来，但华法林至今依然是灭鼠的奇方。 华法林是一种抗凝血药物，在阻止血栓形成和血栓栓塞病治疗中使用，用于防治血液凝固和凝块在血管内的迁移。20世纪50年代，华法林在对抗血栓形成和防止血栓栓塞上的有效性和安全性被证实。1954年，华法林被批准上市，并沿用至今。如今，华法林是北美使用最为广泛的口服抗凝药。 华法林药效明显，但缺点也不少，比如会跟很多药物发生相互作用，甚至连富含维生素K1的绿叶食物都可能降低药效，再加上每个人的个体差异，就导致华法林的剂量特别难以掌控，吃少了没用，吃多了出事。所以华法林需要过通过血液测试的国际标准化比值（INR）确保安全服用剂量，高于INR可能有流血风险，低于INR可能有血栓形成风险。 近年的临床观察发现，虽然具有相同症状，但是不同病人对华法林使用的个体差异很大，而这些差异跟病人本身的基因背景有直接的关系。 为此，美国FDA在2010年2月修改了华法林的药物说明书，因为剂量的基因特异性，建议在开具华法林处方前对 CYP2C9 、 VKORC1 进行基因检测，针对不同的基因类型进行药物剂量调整。 CYP2C9 基因编码的蛋白，负责代谢80-85%的左旋（S型）华法林，S-华法林被其代谢后就更容易被排出体外。这种蛋白从属的细胞色素P450酶家族，负责氧化外源性和内源性化合物，也是体内药物代谢的主要酶系。在肝脏的微粒体中， CYP2C9能代谢超过100种治疗性药物。除了华法林以外，还有治疗惊厥和癫痫的苯妥英（Phenytoin），以及常规处方药如醋硝香豆素、甲苯磺丁脲、格列吡嗪氯沙坦和一些非甾体类抗炎药。而肝外的CYP2C9则代谢一些重要的内源性化合物如花生四烯酸、5-羟色胺和亚油酸等。 至于 VKORC1 则是华法林作用的对象，它的全名叫“维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1”基因。维生素K是凝血所必须的，但需要经过酶的激活。而 VKORC1 基因编码的蛋白就负责激活维生素K。如果 VKORC1 基因发生突变，那么维生素K就无法活化，从而导致缺乏维生素K依赖性凝血因子，进而阻止凝血。 从药理上说，华法林作用的靶点正是 VKORC1 编码的蛋白，华法林通过影响VKORC1蛋白来抑制维生素K，从而干扰维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化,使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段，从而达到抗凝血的目的。不过，不同人制造的VKORC1蛋白活性有差异，这也就导致了华法林的剂量变得因人而异。 最新一版的FDA目录，还增加了 PROS 、 PROC 两个基因作为华法林警告和预警的范围，因为这两个基因也参与了凝血的过程，这两个基因编码的是血浆里存在的维生素K依赖性的蛋白。它们如果基因突变会增加形成血栓的倾向，华法林的使用也必须有所不同。 波立维（Plavix）：一场法庭争端的主角 波立维又名氯吡格雷，同样是一种非常畅销的抗凝血药物，适用于中风、心肌梗死和外周动脉疾病。从药理学上说，波立维属于二磷酶腺苷(ADP)受体拮抗剂，通过阻止ADP与它的血小板受体结合，来抑制血小板聚集。 关于波立维有一个著名的诉讼，就是2014年3月19日的夏威夷岛民控告药厂百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）和赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis）隐瞒“波立维”对夏威夷岛民无效的诉讼案。 按照药价计算，波立维比阿司匹林要贵100倍，但很多岛民因为看到药品宣传抗凝血效果好于阿司匹林，而用波立维替换了阿司匹林。 然而，由于38-79%的太平洋岛民和40-50%的东亚人遗传易感性低， “波立维”在许多东亚和太平洋岛居民身体中代谢不足，因此无法起效，阿司匹林其实可以保护他们不发生血栓，波立维却并不可以。 但药企自1998年开始就故意隐瞒了这一信息，造成大量患者滥用该药物，增加了经济负担，同时将病人置于危险之中。药厂甚至还隐瞒了一件事，波立维的有效性可以通过简单的 CYP2C19 基因（rs4244285）检测即可明确判断。 之前说过， CYP2C19 编码的蛋白能代谢药物，一般来说，代谢的结果是使药物更容易排出体外，降低药物的效力，但波立维偏偏不是这样，波立维本身是“无活性前体”，要被代谢后才起效，因此，有些人的 CYP2C19 基因型属于“慢代谢者”，他们服用推荐剂量的波立维后，其活性代谢物的血药浓度就不如“正常代谢者”那么高，不能有效地抑制血小板聚集，从而出现“氯吡格雷抵抗”。 基因与药物的关系，以前虽被忽略，但正在逐步被人们认识和理解。同一种药物，对于不同的人来说，有效性是不同的，这种不同不只表现为“有效”或者“无效”，还可能表现为“副作用”的强弱，还有药物在身体里停留的时间长短，以及不同药物是否可以一起吃。通过基因的表达和单核苷酸多态性，我们可以确认有无遗传性或获得性的基因变化，这种变化又会怎样影响病人对药物的吸收、分布、代谢和排泄，这，就是所谓的药物基因组学。 如今，根据美国食品和药物管理局（FDA）规定，166种药物对应靶点、65种药物在使用之前要进行基因检测。前文提到的三种被广泛使用的抗凝血药物，其实都可以通过基因检测来确定其有效性，特别是华法林和波立维，证据十分明显，长期服用这两种药物的人，强烈推荐进行基因检测，如果疗效可能不佳，就需要与临床医生商量，针对个人具体情况决定到底是更改剂量，还是换个药物。 对于美国FDA审批过的其它与基因关系明确的药物，也建议大家在用药以前，进行相应的基因检测，以确定服用该药物的有效性和或合理剂量，如此，才是真正的个体化用药和精准治疗。

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华法林是防治血栓栓塞性疾病的一线药物，但其药物反应个体差异性大，不同个体间华法林稳定剂量的差异可达20倍以上，且治疗窗窄，剂量很难掌握，尤其是在使用华法林抗凝治疗初期，极易导致严重的出血并发症。大量研究表明，华法林的药代动力学过程与CYP2C9和VKORC1的基因分型密切相关。2010年FDA在华法林说明书中增加起始剂量选择表，建议在用药前进行CYP2C9和VKORC1基因检测，以便更好的掌握用药量。