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深度神经网络（DNNs）是 AI 领域的重要成果，但它的 “存在感” 已经不仅仅限于该领域。 一些前沿生物医学研究，也正被这一特别的概念所吸引。特别是计算神经科学家。 在以前所未有的任务性能彻底改变计算机视觉之后，相应的 DNNs 网络很快就被用以试着解释大脑信息处理的能力，并日益被用作灵长类动物大脑神经计算的建模框架。经过任务优化的深度神经网络，已经成为预测灵长类动物视觉皮层多个区域活动的最佳模型类型之一。 用神经网络模拟大脑或者试图让神经网络更像大脑正成为主流方向的当下，有研究小组却选择用神经生物学的方法重新审视计算机学界发明的DNNs。 而他们发现，诸如改变初始权重等情况就能改变网络的最终训练结果。这对使用单个网络来窥得生物神经信息处理机制的普遍做法提出了新的要求：如果没有将具有相同功能的深度神经网络具有的差异性纳入考虑的话，借助这类网络进行生物大脑运行机制建模将有可能出现一些随机的影响。要想尽量避免这种现象，从事 DNNs 研究的计算神经科学家，可能需要将他们的推论建立在多个网络实例组的基础上，即尝试去研究多个相同功能的神经网络的质心，以此克服随机影响。 而对于 AI 领域的研究者，团队也希望这种表征一致性的概念能帮助机器学习研究人员了解在不同任务性能水平下运行的深度神经网络之间的差异。 人工神经网络由被称为 “感知器”、相互连接的单元所建立，感知器则是生物神经元的简化数字模型。人工神经网络至少有两层感知器，一层用于输入层，另一层用于输出层。在输入和输出之间夹上一个或多个 “隐藏” 层，就得到了一个 “深层” 神经网络，这些层越多，网络越深。 深度神经网络可以通过训练来识别数据中的特征，就比如代表猫或狗图像的特征。训练包括使用一种算法来迭代地调整感知器之间的连接强度（权重系数），以便网络学会将给定的输入（图像的像素）与正确的标签（猫或狗）相关联。理想状况是，一旦经过训练，深度神经网络应该能够对它以前没有见过的同类型输入进行分类。 但在总体结构和功能上，深度神经网络还不能说是严格地模仿人类大脑，其中对神经元之间连接强度的调整反映了学习过程中的关联。 一些神经科学家常常指出深度神经网络与人脑相比存在的局限性：单个神经元处理信息的范围可能比 “失效” 的感知器更广，例如，深度神经网络经常依赖感知器之间被称为反向传播的通信方式，而这种通信方式似乎并不存在于人脑神经系统。 然而，计算神经科学家会持不同想法。有的时候，深度神经网络似乎是建模大脑的最佳选择。 例如，现有的计算机视觉系统已经受到我们所知的灵长类视觉系统的影响，尤其是在负责识别人、位置和事物的路径上，借鉴了一种被称为腹侧视觉流的机制。 对人类来说，腹侧神经通路从眼睛开始，然后进入丘脑的外侧膝状体，这是一种感觉信息的中继站。外侧膝状体连接到初级视觉皮层中称为 V1 的区域，在 V1 和 V4 的下游是区域 V2 和 V4，它们最终通向下颞叶皮层。非人类灵长类动物的大脑也有类似的结构（与之相应的背部视觉流是一条很大程度上独立的通道，用于处理看到运动和物体位置的信息）。 这里所体现的神经科学见解是，视觉信息处理的分层、分阶段推进的：早期阶段先处理视野中的低级特征（如边缘、轮廓、颜色和形状），而复杂的表征，如整个对象和面孔，将在之后由颞叶皮层接管。 如同人的大脑，每个 DNN 都有独特的连通性和表征特征，既然人的大脑会因为内部构造上的差异而导致有的人可能记忆力或者数学能力更强，那训练前初始设定不同的神经网络是否也会在训练过程中展现出性能上的不同呢？ 换句话说，功能相同，但起始条件不同的神经网络间究竟有没有差异呢？ 这个问题之所以关键，是因为它决定着科学家们应该在研究中怎样使用深度神经网络。 在之前 Nature 通讯发布的一篇论文中，由英国剑桥大学 MRC 认知及脑科学研究组、美国哥伦比亚大学 Zuckerman Institute 和荷兰拉德堡大学的 Donders 脑科学及认知与行为学研究中心的科学家组成的一支科研团队，正试图回答这个问题。论文题目为《Individual differences among deep neural network models》。 根据这篇论文，初始条件不同的深度神经网络，确实会随着训练进行而在表征上表现出越来越大的个体差异。 此前的研究主要是采用线性典范相关性分析（CCA，linear canonical correlation analysis）和 centered-kernel alignment（CKA）来比较神经网络间的内部网络表征差异。 这一次，该团队的研究采用的也是领域内常见的分析手法 —— 表征相似性分析（RSA，representational similarity analysis）。 该分析法源于神经科学的多变量分析方法，常被用于将计算模型生产的数据与真实的大脑数据进行比较，在原理上基于通过用 “双（或‘对’）” 反馈差异表示系统的内部刺激表征（Inner stimulus representation）的表征差异矩阵（RDMs，representational dissimilarity matrices），而所有双反馈组所组成的几何则能被用于表示高维刺激空间的几何排布。 两个系统如果在刺激表征上的特点相同（即表征差异矩阵的相似度高达一定数值），就被认为是拥有相似的系统表征。 表征差异矩阵的相似度计算在有不同维度和来源的源空间（source spaces）中进行，以避开定义 “系统间的映射网络”。本研究的在这方面上的一个特色就是，使用神经科学研究中常用的网络实例比较分析方法对网络间的表征相似度进行比较，这使得研究结果可被直接用于神经科学研究常用的模型。 最终，对比的结果显示，仅在起始随机种子上存在不同的神经网络间存在明显个体差异。 该结果在采用不同网络架构，不同训练集和距离测量的情况下都成立。团队分析认为，这种差异的程度与 “用不同输入训练神经网络” 所产生的差异相当。 如上图所示，研究团队通过计算对应 RDM 之间的所有成对距离，比较 all-CNN-C 在所有网络实例和层、上的表示几何。 再通过 MDS 将 a 中的数据点（每个点对应一个层和实例）投影到二维。各个网络实例的层通过灰色线连接。虽然早期的代表性几何图形高度相似，但随着网络深度的增加，个体差异逐渐显现。 在证明了深度神经网络存在的显著个体差异之后，团队继续探索了这些差异存在的解释。 随后，研究者再通过在训练和测试阶段使用 Bernoulli dropout 方法调查了网络正则化（network regularization）对结果能造成的影响，但发现正则化虽然能在一定程度上提升 “采用不同起始随机种子的网络之表征” 的一致性，但并不能修正这些网络间的个体差异。 最后，通过分析网络的训练轨迹与个体差异出现的过程并将这一过程可视化，团队在论文中表示，神经网络的性能与表征一致性间存在强负相关性，即网络间的个体差异会在训练过程中被加剧。 总而言之，这项研究主要调查了多个神经网络在最少的实验干预条件下是否存在个体差异，即在训练开始前为网络设置不同权重的随机种子，但保持其他条件一致，并以此拓展了此前与 “神经网络间相关性” 有关的研究。 除了这篇 这篇 研究以外，“深度学习三巨头” 之一、著名 AI 学者 Hinton 也有过与之相关的研究，论文名为《Similarity of Neural Network Representations Revisited》，文章探讨了测量深度神经网络表示相似性的问题，感兴趣的读者可以一并进行阅读。 Refrence： [1] [2]
随着科学技术的发展，人工神经网络技术得到了空前的发展，并且在诸多领域得到了广泛的应用，为人工智能化的发展提供了强大的动力。以下是我整理分享的人工智能神经网络论文的相关资料，欢迎阅读!
人工神经网络的发展及应用
摘要随着科学技术的发展，人工神经网络技术得到了空前的发展，并且在诸多领域得到了广泛的应用，为人工智能化的发展提供了强大的动力。人工神经网络的发展经历了不同的阶段，是人工智能的重要组成部分，并且在发展过程中形成了自身独特的特点。文章对人工神经网络的发展历程进行回顾，并对其在各个领域的应用情况进行探讨。
关键词人工神经网络;发展;应用
随着科学技术的发展，各个行业和领域都在进行人工智能化的研究工作，已经成为专家学者研究的热点。人工神经网络就是在人工智能基础上发展而来的重要分支，对人工智能的发展具有重要的促进作用。人工神经网络从形成之初发展至今，经历了不同的发展阶段，并且在经济、生物、医学等领域得到了广泛的应用，解决了许多技术上的难题。
1人工神经网络概述
关于人工神经网络，到目前为止还没有一个得到广泛认可的统一定义，综合各专家学者的观点可以将人工神经网络简单的概括为是模仿人脑的结构和功能的计算机信息处理系统[1]。人工神经网络具有自身的发展特性，其具有很强的并行结构以及并行处理的能力，在实时和动态控制时能够起到很好的作用;人工神经网络具有非线性映射的特性，对处理非线性控制的问题时能给予一定的帮助;人工神经网络可以通过训练掌握数据归纳和处理的能力，因此在数学模型等难以处理时对问题进行解决;人工神经网络的适应性和集成性很强，能够适应不同规模的信息处理和大规模集成数据的处理与控制;人工神经网络不但在软件技术上比较成熟，而且近年来在硬件方面也得到了较大发展，提高了人工神经网络系统的信息处理能力。
2人工神经网络的发展历程
2.1 萌芽时期
在20世纪40年代，生物学家McCulloch与数学家Pitts共同发表文章，第一次提出了关于神经元的模型M-P模型，这一理论的提出为神经网络模型的研究和开发奠定了基础，在此基础上人工神经网络研究逐渐展开。1951年，心理学家Hebb提出了关于连接权数值强化的法则，为神经网络的学习功能开发进行了铺垫。之后生物学家Eccles通过实验证实了突触的真实分流，为神经网络研究突触的模拟功能提供了真实的模型基础以及生物学的依据[2]。随后，出现了能够模拟行为以及条件反射的处理机和自适应线性网络模型，提高了人工神经网络的速度和精准度。这一系列研究成果的出现为人工神经网络的形成和发展提供了可能。
2.2 低谷时期
在人工神经网络形成的初期，人们只是热衷于对它的研究，却对其自身的局限进行了忽视。Minskyh和Papert通过多年对神经网络的研究，在1969年对之前所取得的研究成果提出了质疑，认为当前研究出的神经网络只合适处理比较简单的线性问题，对于非线性问题以及多层网络问题却无法解决。由于他们的质疑，使神经网络的发展进入了低谷时期，但是在这一时期，专家和学者也并没有停止对神经网络的研究，针对他们的质疑也得出一些相应的研究成果。
2.3 复兴时期
美国的物理学家Hopfield在1982年提出了新的神经网络模型，并通过实验证明在满足一定的条件时，神经网络是能够达到稳定的状态的。通过他的研究和带动，众多专家学者又重新开始了对人工神经网络方面的研究，推动了神经网络的再一次发展[3]。经过专家学者的不断努力，提出了各种不同的人工神经网络的模型，神经网络理论研究不断深化，新的理论和方法层出不穷，使神经网络的研究和应用进入了一个崭新的时期。
2.4 稳步发展时期
随着人工神经网络研究在世界范围内的再次兴起，我国也迎来了相关理论研究的热潮，在人工神经网络和计算机技术方面取得了突破性的进展。到20世纪90年代时，国内对于神经网络领域的研究得到了进一步的完善和发展，而且能够利用神经网络对非线性的系统控制问题进行解决，研究成果显著。随着各类人工神经网络的相关刊物的创建和相关学术会议的召开，我国人工神经网络的研究和应用条件逐步改善，得到了国际的关注。
随着人工神经网络的稳步发展，逐渐建立了光学神经网络系统，利用光学的强大功能，提高了人工神经网络的学习能力和自适应能力。对非线性动态系统的控制问题，采取有效措施，提高超平面的光滑性，对其精度进行改进。之后有专家提出了关于人工神经网络的抽取算法，虽然保证了精度，但也加大了消耗，在一定程度上降低了神经网络的效率，因此在此基础上又提出了改进算法FERNN。混沌神经网络的发展也得到了相应的进步，提高了神经网络的泛化能力。
3人工神经网络的应用
3.1 在信息领域中的应用
人工神经网络在信息领域中的应用主要体现在信息处理和模式识别两个方面。由于科技的发展，当代信息处理工作越来越复杂，利用人工神经网络系统可以对人的思维进行模仿甚至是替代，面对问题自动诊断和解决，能够轻松解决许多传统方法无法解决的问题，在军事信息处理中的应用极为广泛[4]。模式识别是对事物表象的各种信息进行整理和分析，对事物进行辨别和解释的一个过程，这样对信息进行处理的过程与人类大脑的思维方式很相像。模式识别的方法可以分为两种，一种是统计模式识别，还有一种是结构模式识别，在语音识别和指纹识别等方面得到了广泛的应用。
3.2 在医学领域的应用
人工神经网络对于非线性问题处理十分有效，而人体的构成和疾病形成的原因十分复杂，具有不可预测性，在生物信号的表现形式和变化规律上也很难掌握，信息检测和分析等诸多方面都存在着复杂的非线性联系，所以应用人工神经网络决解这些非线性问题具有特殊意义[5]。目前，在医学领域中的应用涉及到理论和临床的各个方面，最主要的是生物信号的检测和自动分析以及专家系统等方面的应用。
3.3 在经济领域中的应用
经济领域中的商品价格、供需关系、风险系数等方面的信息构成也十分复杂且变幻莫测，人工神经网络可以对不完整的信息以及模糊不确定的信息进行简单明了的处理，与传统的经济统计方法相比具有其无法比拟的优势，数据分析的稳定性和可靠性更强。
3.4 在其他领域的应用
人工神经网络在控制领域、交通领域、心理学领域等方面都有很广泛的应用，能够对高难度的非线性问题进行处理，对交通运输方面进行集成式的管理，以其高适应性和优秀的模拟性能解决了许多传统方法无法解决的问题，促进了各个领域的快速发展。
4总结
随着科技的发展，人工智能系统将进入更加高级的发展阶段，人工神经网络也将得到更快的发展和更加广泛的应用。人工神经网络也许无法完全对人脑进行取代，但是其特有的非线性信息处理能力解决了许多人工无法解决的问题，在智能系统的各个领域中得到成功应用，今后的发展趋势将向着更加智能和集成的方向发展。
参考文献
[1]徐用懋，冯恩波.人工神经网络的发展及其在控制中的应用[J].化工进展，1993(5)：8-12，20.
[2]汤素丽，罗宇锋.人工神经网络技术的发展与应用[J].电脑开发与应用，2009(10)：59-61.
[3]李会玲，柴秋燕.人工神经网络与神经网络控制的发展及展望[J].邢台职业技术学院学报，2009(5)：44-46.
[4]过效杰，祝彦知.人工神经网络的发展及其在岩土工程领域研究现状[J].河南水利，2004(1)：22-23.
[5]崔永华.基于人工神经网络的河流汇流预报模型及应用研究[D].郑州大学，2006.
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“灵魂出窍”的生物学解释 20201227很久以前，老何在大学读书的时候就学习了关于脑电波的一些基本知识，2015年，老何在一个自我催眠学习班上有缘了解到人在睡眠过程中各种状态下的脑电波变化，如精神紧张和情绪激动亢奋时14~30Hz的β波；人在清醒、安静并闭眼时8~13Hz（平均数为10Hz）的α波；也了解到人在婴儿期或智力发育不成熟、成年人在极度疲劳和昏睡或麻醉状态下，可在颞叶和顶叶记录到的，频率为1~3Hz的δ波。 最近，老何在王立铭老师的《巡山报告》中了解到一个生命科学的新发现：关于“灵魂出窍”的生物学解释。联想起多年以前读过的史蒂芬·科特勒/杰米·威尔《盗火：硅谷、海豹突击队和疯狂科学家如何变革我们的工作和生活》和王立铭老师解读关于镜像神经元的生物学研究进展，确实令人脑洞大开，非常值得对脑神经科学和静坐冥想有兴趣的朋友学习和思考！“灵魂出窍”的生物学解释“灵魂出窍”这个词，我们日常也会用，一般就是用来描述很爽、很嗨、很过瘾的情绪而已。但有意思的是，实际上有人真的能体验到这种感觉。 比如说，有一类叫作“解离型精神障碍”的疾病，患者就会出现类似灵魂出窍、灵魂和身体分离的感觉。还有某种精神类的药品，服用下去也有类似的效果。据说，它们会让人感觉自己的灵魂慢慢飞升、离开身体，甚至能回过头静静观察自己的四肢如何摆放、自己的脑子出现了什么想法。有时候，还会产生各种真实场景里没有的幻觉，比如看到小人跳舞、空间扭曲，听到五颜六色的声音等。至少根据当事人的描述，这种灵肉分离、灵魂出窍的感觉是实实在在的。因此，这类精神类药物也被称为“解离型药物” 每年，新闻上都有人吃了云南山里的蘑菇，出现各种奇奇怪怪的幻觉。在不少传统宗教里，巫师们会用各种植物和蘑菇做成药物，诱导信徒体验灵魂出窍的感觉。可以想象，一般人哪里扛得住这种经历，很容易就臣服在某种宗教教义的解释之下了。 当然，在现代科学的框架下，人的智慧不管再神奇，也无非是大脑中几百亿个神经细胞活动的结果而已，我们当然不相信人的脑袋里真的住着一个能够独立存在的灵魂，更不相信这东西在特殊条件下能够离开身体到处漂浮，还长了眼睛能回头观察自己的身体。但是不相信归不相信，这种体验的生物学解释又是什么呢？ 你可能觉得这个问题有点太科幻，科幻到不属于我们这个时代。但2020年9月16日，美国斯坦福大学的科学家们在《自然》杂志发表了一篇论文，居然真的为灵魂出窍找到了一个看起来很靠谱的解释[9] 。 这项研究的逻辑其实挺容易理解的。既然这种解离型药物能够引起灵魂出窍的体验，科学家们为了科研需要，就给小鼠注射这种解离型药物，然后通过显微镜观察小鼠大脑不同区域的神经电活动有没有什么变化。结果他们发现，在整个大脑皮层区域，只有一个叫作“压后皮层”的区域，在注射该解离型药物以后，很快出现了频率很低、只有1-3赫兹的规律脑电波活动，有点像一个小灯泡以每秒钟亮1-3次的频率闪烁。等过了45分钟，也就是该精神类药物渐渐失效的时候，这种规律闪烁就停止了。 这个压后皮层的区域大概在小鼠大脑中间偏后的位置，可能和学习记忆这些功能有关，本来根本没有人觉得，它会和灵魂出窍这种玄乎的东西有关。因此，看到这个现象，科学家们自然需要进一步确认。结果他们发现，除了该种解离型药物之外，别的解离型药物对压后皮层的活动也有类似的调节作用，而别的药品，麻醉剂也好，致幻剂也好，抗焦虑药物也好，都没用。 难道说灵魂出窍的体验，就是这个压后皮层区域的这种规律性活动导致的？ 为了回答这个问题，科学家们利用微型电极对数以百计的大脑神经细胞进行了更精细的活动记录，结果发现了一个更有意思的变化—— 在服用这种解离型药物之后，压后皮层的神经细胞的活动和大脑其他区域的神经细胞，出现了明显的脱节。具体来说，在正常状态下，因为大脑神经细胞之间存在大量直接或者间接的联系，它们的活动总是或多或少会步调一致，一起开启，一起关闭，因此就产生了我们熟悉的脑电波。但该种解离型药物注射下去，别的神经细胞还好，压后皮层的神经细胞却开始自作主张了，它们自己内部还仍然会步调一致，产生1-3赫兹的规律活动，但是这种活动和大脑其他区域脱节了。当然必须强调一句，这里所有注射该解离型药物的操作，都是为了科研中实验的需要。 这就很有意思了。我们刚刚描述了灵魂出窍的体验，听起来就是一种灵魂离开身体，还能回头观察自己的身体和思想的过程对吧？这个状态和压后皮层的神经细胞活动脱节，似乎有那么点像？ 小鼠不会说话，当然无法描述自己的精神体验。但是，科学家们用了一个很有意思的办法，来测试这种灵魂出窍的感觉在小鼠体内到底存在不存在。 正常情况下，如果让小老鼠的前爪触碰一块很热的金属板，小老鼠挨了烫，会快速收回前爪，同时忍不住去舔舔爪子。你要是养过小狗、小猫、小孩子，可能会知道我在说什么。这两种反应听起来好像差不多，但性质有点不同——缩爪子，是遇到危险的本能逃避反应；而舔爪子，则带了那么点儿受伤以后自我安慰的感情色彩。 科学家们发现，注射该种解离型药物以后，小老鼠遇热缩爪子的反应没变，但是却不怎么舔爪子了。对此，研究者的解释是，小老鼠可能进入了灵魂出窍的状态，身体基本的防御反应还在，但是飞升的灵魂却感觉不到痛苦悲伤了，只是冷静地做个旁观者，因此就不再疗伤了。 当然，这个解释肯定是有点牵强的。毕竟老鼠不乐意舔爪子可以有各种各样的解释，说不定人家就是不喜欢这个动作了呢，扯不到灵魂出窍上。 不过比较幸运的是，这群科学家恰好找到了一个正在接受治疗的癫痫患者，他时不时就会出现灵魂出窍的体验。 在这位患者大脑里，科学家们居然发现了一模一样的现象。在患者说自己正体验灵肉分离、白日飞升、大脑里分出了几个小人彼此聊天的时候，他大脑里的压后皮层区域也出现了非常类似的现象——频率在3赫兹左右的规律神经活动。尽管只有一个人类患者的数据，但还是让科学家们更坚信自己找到了灵魂出窍的生物学解释。 但是请注意，截止到现在，所有的数据都仅仅还是相关性数据——老鼠或者人，在出现灵魂出窍的体验的时候，大脑压后皮层的神经细胞会出现规律活动，并且和其他大脑区域的活动脱节。这本身不说明两者有因果关系。 想要证明因果关系，我们就得人工操纵压后皮层的神经电活动，模拟出那种1-3赫兹的规律活动，然后看看老鼠或者人是不是真的灵魂出窍了。神经科学的技术进步，使这件事已经不是问题了。在这篇论文里，科学家们先是用了一种叫作“光遗传学”的办法，在小鼠脑袋里利用蓝光和黄光交替闪烁，刺激小鼠的压后皮层神经细胞，人为创造出2赫兹的规律性神经活动，果然就发现，小老鼠遇热也不太愿意舔爪子了。然后他们又用微电极，在那位人类患者脑袋里激发了类似的电活动，那位患者确实立马体会到了灵魂离体的感觉。 这样一来，数据就形成了闭环。灵魂离体的时候，大脑一个特殊区域的神经细胞出现了一种特殊的电活动；而如果人为诱发这种电活动，也能够人为诱导出灵魂出窍的体验。 不知道听到这儿你有什么想法，我反正读论文的时候是很兴奋的。灵魂出窍可能是人脑出现的最神奇的一种体验，原本我很难想象，居然能在有生之年看到对它的生物学解释。但是没想到，就在刚刚过去的这个月，我竟然有机会看到这样一个很简单但是合乎逻辑的科学解释。做科学研究的快乐可能正在于此吧，在走向未知世界的道路上，天知道你每天都会碰到什么。 当然，和所有重要的发现一样，这项研究在解决了一些问题的同时，提出了更多的新问题。 为啥压后皮层这么特别呢？这个区域为啥会出现这种1-3赫兹的规律性活动？这种活动意味着啥？和人类的自我意识有什么关系？为什么当这个压后皮层和其他大脑区域活动脱节，人就会出现灵魂出窍的体验？是不是说压后皮层本来就扮演了一个大脑其他区域观察者和指挥者的角色，负责监督其他大脑区域的活动？还有，为啥该种精神类药物会专门干扰这个地方的活动？人类的多重人格障碍和这个区域有没有关系…… 我甚至觉得，这些问题的背后，其实隐藏着人类智慧的关键秘密，特别是咱们人类如何产生自我意识，如何建立起独一无二的身份认知，如何形成复杂的社会并展开合作和交流。但这些，我们只能等待后续的研究进展了。附阅读推荐：《盗火：硅谷、海豹突击队和疯狂科学家如何变革我们的工作和生活》——[美]史蒂芬·科特勒 杰米·威尔这是本刚出版的新书，书名《盗火》源于古希腊神话人物普罗米修斯的故事，他为人类从天上盗来火种，使人成为万物之灵。因此触怒了宙斯，被锁链缚在高加索山脉的一块岩石上，每天被恶鹰啄食内脏，而他的内脏又总是重新长出来。本书所探讨的“火种”便是类似于心理学家所说的“心流”的状态，也称之为“出神”。一种让人能够全身心投入一项活动，忘记自己，忘记时间，毫不费力，发挥特别好还充满愉悦的感觉。在这种状态下的人仿佛获取了天神的力量，对别人构成一个非常不公平的竞争优势。而现在在美国，从特种部队到很多高科技公司则将大量人力、物力、财力投入到这个项目的研究中，并取得了一定成果。海豹突击队员曾经利用这一技术成功地完成了许多看似无法完成的任务，而他们所运用的则是一种随时关闭自我与集体融合，进行意识切换，做出战略调整来取得战争的胜利的被称之为“集体心流”的“出神”状态。从生理学角度分心，当人们体验一次完整的心流状态时，大脑会分泌六种愉悦感激素（多巴胺、去甲肾上腺素、大麻素、血清素、内啡肽及催产素），这也是大脑能产生的全部愉悦感激素。这意味着，如果我们进入心流状态，在工作中也能体会到兴奋和快乐。在这一状态下，大脑前额叶皮层的广泛活动没有了，取而代之的是这块区域某些特定的部分要么亮起来、异常活跃，要么就暗下去、活动减弱。与此同时，脑电波从活跃的β波，慢慢降低到平和的α波，进入到类似白日梦的状态，以及更深度的类似催眠状态的θ波。在神经化学物质上，像去甲肾上腺素和皮质醇这样的重力化学物质被能够加强表现、产生愉悦感的类似于多巴胺、内啡肽、大麻素、血清素和催产素等化合物替代。 从这一机制来看，“出神”状态其实可以通过三种途径进入。 第一种是用药物（吸食或注射刺激性药物）来激发这种状态。比如在人类历史上，某些宗教或团体就曾经在举行某一仪式前要求参加者摄入含有兴奋药成分的食物。比如如果能成功激发人体催产素的分泌，参与者就会感受到前所未有的仪式感，进而影响其一生。 第二种，也是最古老的神秘的一种，就是通过冥想等方式进入。但这种状态很难达到，据说西藏密教的某些得到高僧才能随意控制这种状态。而我们普通人如果想利用冥想来持续性地形成一种自我消失的状态，没有几十年的时间是达不到的。 第三种是经过科学训练，并借助某些现代科学手段和仪器来实现“出神”，这也是之前所提到的美国各大公司和军方正在着力研究的项目。据说现在已经有一种头戴式的仪器，戴上它之后可以有效地控制你的大脑活动，从而让人更专注于一件事，大幅提升办事效率，并能产生强烈的愉悦感。 本书通过数据、实例，以及当代心理学，神经生物学，工程技术和药理学几个领域的最新研究成果，将我们带入了一个全新的领域，标志着人类对自身的了解越来越深入。但我们也应该清醒的认识到，“出神”体验也有很大的副作用，比如：出神体验带来的多巴胺能让我们产生极端的自我意识，这时我们会认为再大的事业也可以一蹴而就（类似传销的体验），从而决心去做，这样可能会产生悲剧；在出神状态下，我们很难平衡好“放纵”和“克制”的关系，做不到收放自如，这样，便无法做到真正的“自由”；有些出神状态的进入可以通过之前提到的吸毒，或者从事剧烈的、危险的运动来实现，而这样很可能会给我们带来难以预料的危害。附：脑电波（Electroencephalogram,EEG）是一种使用电生理指标记录大脑活动的方法，大脑在活动时，大量神经元同步发生的突触后电位经总和后形成的。它记录大脑活动时的电波变化，是脑神经细胞的电生理活动在大脑皮层或头皮表面的总体反映。[1] 脑电波来源于锥体细胞顶端树突的突触后电位。脑电波同步节律的形成还与皮层丘脑非特异性投射系统的活动有关。脑电波是脑科学的基础理论研究，脑电波监测广泛运用于其临床实践应用中。[1] 2020年3月30日，美国加州大学旧金山分校的科研团队把人的脑电波转译成英文句子，最低平均错误率只有3%，发表在《自然·神经科学》杂志上。[2] 概念 人的大脑是由数以万计的神经元组成的，脑电波就是这些神经元之间的活动产生的电信号，这些神经元之间的连接有的是兴奋的，有的是抑制的；思维活动就是反应这些神经元之间的联系，大脑中的神经元会接收来自其他神经元的信号，当这I些信号的能量积累量超过一定的阐值时，就会产生脑电波，为了检测到脑电波，人’们通常将电极放置在人的头皮上来检测脑电波信号，再应用相关的设备进行脑波的收集与处理。[4] 脑电波中单导联脑电信号确定性较差、随机性强,非线性研究受到一定的限制,识别结果较差;而多导联脑电信号包含着更多的脑活动的信息,它更能反映脑活动的整体信息。[1]波段划分 现代科学研究表明，人脑工作时会产生自发性电生理活动，该活动可通过专用的脑电记录仪以脑电波的形式表现出，在脑电研究中，至少存在有四个重要的波段。[5] 脑电波是一些自发的有节律的神经电活动，其频率变动范围在每秒1－30次之间的，可划分为四个波段，即δ（1－3Hz）、θ（4－7Hz）、α（8－13Hz）、β（14－30Hz）。除此之外，在觉醒并专注于某一事时，常可见一种频率较β波更高的γ波，其频率为30~80Hz，波幅范围不定；而在睡眠时还可出现另一些波形较为特殊的正常脑电波，如驼峰波、σ波、λ波、κ-复合波、μ波等。[5] δ波 频率为1~3Hz，幅度为20~200μV。当人在婴儿期或智力发育不成熟、成年人在极度疲劳和昏睡或麻醉状态下，可在颞叶和顶叶记录到这种波段。[5] θ波 频率为4~7Hz，幅度为5~20μV。在成年人意愿受挫或者抑郁以及精神病患者中这种波极为显著。但此波为少年（10－17岁）的脑电图中的主要成分。[5] α波 频率为8~13Hz（平均数为10Hz），幅度为20~100μV。它是正常人脑电波的基本节律，如果没有外加的刺激，其频率是相当恒定的。人在清醒、安静并闭眼时该节律最为明显，睁开眼睛（受到光刺激）或接受其它刺激时，α波即刻消失。[5] β波 频率为14~30Hz，幅度为100~150μV。当精神紧张和情绪激动或亢奋时出现此波，当人从噩梦中惊醒时，原来的慢波节律可立即被该节律所替代。[5] 在人心情愉悦或静思冥想时，一直兴奋的β波、δ波或θ波此刻弱了下来，α波相对来说得到了强化。因为这种波形最接近右脑的脑电生物节律，于是人的灵感状态就出现了。[5]
从简单地剪切致病基因，到开发出不再传播疾病的工程动物，基因编辑技术已经释放出巨大的潜力。随着研究的深入，科学界还发现，除了编辑具有遗传讯息的DNA片段，编辑RNA可以在不改变基因组的情况下，帮助调整基因表达方式，此外，RNA的寿命是相对短暂的，这也意味着它的变化是可以逆转的，从而避免基因工程中的巨大风险。
2017年10月，来自Broad研究所的张锋研究团队在《自然》期刊上发表了题为“RNA targeting with CRISPR-Cas13”的文章，首次将CRISPR-Cas13系统公之于众，证实了CRISPR-Cas13可以靶向哺乳动物细胞中的RNA。仅仅时隔三周，又一篇名为“RNA editing with CRISPR-Cas13”的力作发表于《科学》期刊。在该研究中，张锋研究团队再次展示了这一RNA编辑系统，能有效地对RNA中的腺嘌呤进行编辑。
在CRISPR出现之前，RNAi是调节基因表达的理想方法。但是Cas13a酶一大优势在于更强的特异性，而且这种本身来自细菌的系统对哺乳动物细胞来说，并不是内源性的，因此不太可能干扰细胞中天然的转录。相反，RNAi利用内源性机制进行基因敲除，对本身的影响较大。但CRISPR-Cas13系统还有一个重要的问题，Cas13a酶本质上是一种相对较大的蛋白质，因此很难被包装到靶组织中，这也可能成为RNA编辑技术临床应用的一大障碍。
2018年3月16日，一项发表在《细胞》期刊的重磅成果为RNA编辑技术带来一大步飞跃，来自美国Salk研究所的科学家利用全新的CRISPR家族酶扩展了RNA编辑能力，并将这个新系统命名为“CasRx”。
CasRx（品红色）在人类细胞核中靶向RNA（灰色），Salk研究所
“生物工程师就像自然界的侦探一样，在DNA模式中寻找线索来帮助解决遗传疾病。CRISPR彻底改变了基因工程，我们希望将编辑工具从DNA扩展到RNA。”研究领导者Patrick Hsu博士表示，“RNA信息是许多生物过程的关键介质。在许多疾病中，这些RNA信息失去了平衡，因此直接靶向RNA的技术将成为DNA编辑的重要补充。”
除了高效性且无明显脱靶效应，新系统的一个关键特征是其依赖于一种比以前研究中物理尺寸更小的酶。 这对RNA编辑技术至关重要，这使得该编辑工具能够更容易被包装到病毒载体，并进入细胞进行RNA编辑。来自东京大学的科学家Hiroshi Nishimasu并未参与这项研究，他表示：“在这项研究中，研究人员发现了一种较Cas13d更加‘紧凑’的酶CasRx。从基础研究到治疗应用，我认为CasRx将成为非常有用的工具。”
此外，在这项研究中，研究人员还展示了利用这种新型RNA编辑系统来纠正RNA过程的能力。他们将CasRx包装到病毒载体中，并将其递送到利用额颞叶痴呆（FTD）患者干细胞中培养的神经细胞，最终使tau蛋白水平恢复到健康水平上，有效率达到80%。
Patrick Hsu博士最后说道：“基因编辑技术通过对DNA的切割带来基因序列的改变。在经过基因编辑的细胞中，其效果是永久的。虽然基因编辑技术能够很好地将基因完全关闭，但对调节基因的表达上并不那么优秀。展望未来，这一最新工具将在RNA生物学研究中发挥重要作用，并有望在未来凭借该技术对RNA相关疾病进行治疗。”
该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默。
3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默，证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性，通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向Pscsk9的sgRNA到小鼠肝脏，有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。
同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。
近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比，Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比，Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。
此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低Pten的质粒、尾静脉注射敲低Pcsk9的AAV8病毒、眼部注射敲低Vegfa的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到Pten基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调，Pcsk9下调造成血清胆固醇下调；Vegfa下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。
2020年3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向 Pten 基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了 Pten 的高效沉默， 证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性， 通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向 Pscsk9 的sgRNA到小鼠肝脏， 有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平 。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。
同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也 探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低 Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积**，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。
近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比， Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％ ，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比， Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的 ，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。
此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性 。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低 Pten 的质粒、尾静脉注射敲低 Pcsk9 的AAV8病毒、眼部注射敲低 Vegfa 的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到 Pten 基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调， Pcsk9 下调造成血清胆固醇下调； Vegfa 下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。
图1 CasRx介导的 Pten 体内体外的下调（ Protein & Cell ）
A.质粒示意图；B.N2a细胞中 Pten 的下调；C.Western检测PTEN及AKT的表达； D.CasRx与shRNA脱靶比较；E.尾静脉注射质粒示意图；F.G.H.免疫荧光，qPCR，western分别检测 Pten 及p-AKT的表达
图2 血清胆固醇的调节以及 Pcsk9 的可逆调控（ Protein & Cell ）
A.针对 Pcsk9 的AAV8病毒注射示意图；B.肝组织中 Pcsk9 的表达量；C.血清 PCSK9 的表达量；D.血清胆固醇水平；E.F.血清ALT和AST的测定；G.可逆调节注射示意图； H. Pcsk9 的动态调控。
图3 AAV介导CasRx减少了AMD小鼠模型中CNV的面积（National Science Review）
A.小鼠和人序列比较以及sgRNA示意图；B.C.在293T和N2a细胞中敲低 Vegfa ；D.VEGFA蛋白的表达；E.AAV病毒质粒示意图；F.实验流程图；G.CasRx的mRNA表达水平；H.I.激光烧伤之前或之后7天的 Vegfa mRNA水平；J.CNV诱导3天后的VEGFA蛋白水平；K.激光烧伤7天后，用PBS或AAV-CasRx- Vegfa 注射的代表性CNV图像；L.M.CNV面积统计。
2020 年 4 月 8 日， Cell 期刊在线发表了题为 《Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice》 的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室 杨辉 研究组完成。
该项研究通过运用最新开发的 RNA 靶向 CRISPR 系统 CasRx 特异性地在视网膜穆勒胶质细胞中敲低 Ptbp1 基因的表达，首次在成体中实现了视神经节细胞的再生，并且恢复了永久性视力损伤模型小鼠的视力。同时，该研究还证明了这项技术可以非常高效且特异地将纹状体内的星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元，并且基本消除了帕金森疾病的症状。该研究将为未来众多神经退行性疾病的治疗提供一个新的途径。
人类的神经系统包含成百上千种不同类型的神经元细胞。在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生，一旦死亡，就是永久性的。神经元的死亡会导致不同的神经退行性疾病，常见的有阿尔兹海默症和帕金森症。此类疾病的病因尚不明确且没有根治的方法，因此对人类的健康造成巨大威胁。据统计，目前全球大约有 1 亿多的人患有神经退行性疾病，而且随着老龄化的加剧，神经退行性疾病患者数量也将逐渐增多。
在常见的神经性疾病中，视神经节细胞死亡导致的永久性失明和多巴胺神经元死亡导致的帕金森疾病是尤为特殊的两类，它们都是由于特殊类型的神经元死亡导致。我们之所以能看到外界绚烂多彩的世界，是因为我们的眼睛和大脑中存在一套完整的视觉通路，而连接眼睛和大脑的神经元就是视神经节细胞。
作为眼睛和大脑的唯一一座桥梁，视神经节细胞对外界的不良刺激非常敏感。研究发现很多眼疾都可以导致视神经节细胞的死亡，急性的如缺血性视网膜病，慢性的如青光眼。视神经节细胞一旦死亡就会导致永久性失明。据统计，仅青光眼致盲的人数在全球就超过一千万人。
帕金森疾病是一种常见的老年神经退行性疾病。它的发生是由于脑内黑质区域中一种叫做多巴胺神经元的死亡，从而导致黑质多巴胺神经元不能通过黑质-纹状体通路将多巴胺运输到大脑的另一个区域纹状体。目前，全球有将近一千万人患有此病，我国尤为严重，占了大约一半的病人。 如何在成体中再生出以上两种特异类型的神经元，一直是全世界众多科学家努力的方向。
该研究中，研究人员首先在体外细胞系中筛选了高效抑制 Ptbp1 表达的 gRNA，设计了特异性标记穆勒胶质细胞和在穆勒胶质细胞中表达 CasRx 的系统。所有元件以双质粒系统的形式被包装在 AAV 中并且通过视网膜下注射，特异性地在成年小鼠的穆勒胶质细胞中下调 Ptbp1 基因的表达。
大约一个月后，研究人员在视网膜视神经节细胞层发现了由穆勒胶质细胞转分化而来的视神经节细胞，并且转分化而来的视神经节细胞可以像正常的细胞那样对光刺激产生相应的电信号。
研究人员进一步发现，转分化而来的视神经节细胞可以通过视神经和大脑中正确的脑区建立功能性的联系，并且将视觉信号传输到大脑。在视神经节细胞损伤的小鼠模型中，研究人员发现转分化的视神经细胞可以让永久性视力损伤的小鼠重新建立对光的敏感性。
为进一步发掘 Ptbp1 介导的胶质细胞向神经元转分化的治疗潜能，研究人员证明了该策略还能特异性地将纹状体中的星形胶质细胞非常高效的转分化为多巴胺神经元，并且证明了转分化而来的多巴胺神经元能够展现出和黑质中多巴胺神经元相似的特性。
在行为学测试中，研究人员发现这些转分化而来的多巴胺神经元可以弥补黑质中缺失的多巴胺神经元的功能，从而将帕金森模型小鼠的运动障碍逆转到接近正常小鼠的水平。
需要指出的是，虽然科学家们在实验室里取得了重要进展，但是要将研究成果真正应用于人类疾病的治疗，还有很多工作要做：人类的视神经节细胞能否再生？帕金森患者是否能通过该方法被治愈？这些问题有待全世界的科研工作者共同努力去寻找答案。
（上）CasRx 通过靶向的降解 Ptbp1 mRNA 从而实现 Ptbp1 基因表达的下调。
（中）视网膜下注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将视网膜穆勒胶质细胞转分化为视神经节细胞，转分化而来视神经节细胞可以和正确的脑区建立功能性的联系，并且提高永久性视力损伤模型小鼠的视力。
（下）在纹状体中注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将星形胶质细胞转分化为多巴胺神经元，从而基本消除了帕金森疾病模型小鼠的运动症状。
RNA-editing Cas13 enzymes have taken the CRISPR world by storm. Like RNA interference, these enzymes can knock down RNA without altering the genome , but Cas13s have higher on-target specificity. New work from Konermann et al. and Yan et al. describes new Cas13d enzymes that average only 2.8 kb in size and are easy to package in low-capacity vectors! These small, but mighty type VI-D enzymes are the latest tools in the transcriptome engineering toolbox.
Microbial CRISPR diversity is impressive, and researchers are just beginning to tap the wealth of CRISPR possibilities. To identify Cas13d, both groups used very general bioinformatic screens that looked for a CRISPR repeat array near a putative effector nuclease. The Cas13d proteins they identified have little sequence similarity to previously identified Cas13a-c orthologs, but they do include HEPN nuclease domains characteristic of the Cas13 superfamily. Yan et al. proceeded to study orthologs from Eubacterium siraeum (EsCas13d) and Ruminococcus sp. (RspCas13d), while Konermann et al. characterized orthologs from “Anaerobic digester metagenome” (AdmCas13d) and Ruminococcus flavefaciens (nicknamed CasRx), as well as EsCas13d.
Like other Cas13 enzymes, the Cas13d orthologs described in these papers can independently process their own CRISPR arrays into guide RNAs. crRNA cleavage is retained in dCas13d and is thus HEPN-independent. These enzymes also do not require a protospacer flanking sequence, so you can target virtually any RNA sequence ! In bacteria, Cas13d-mediated cleavage promotes collateral cleavage of other RNAs. As with other Cas13s, this collateral cleavage does not occur when Cas13d is expressed in a mammalian system.
Since Cas13d is functionally similar to previously discovered Cas13 enzymes - what makes these orthologs so special? The first property is size - Cas13d enzymes have a median length of ~930aa - making them 17-26% smaller than other Cas13s and a whopping 33% smaller than Cas9! Their small size makes then easy to package in low-capacity vectors like AAV, a popular vector due to its low immunogenicity. But these studies also identified other advantages, including Cas13d-specific regulatory proteins and high targeting efficiency, both of which are described below.
The majority of Type VI-D loci contain accessory proteins with WYL domains (named for the three conserved amino acids in the domain). Yan et al. from Arbor Biotechnologies found that RspCas13d accessory protein RspWYL1 increases both targeted and collateral RNA degradation by RspCas13d. RspWYL1 also increased EsCas13d activity, indicating that WYL domain-containing proteins may be broader regulators of Cas13d activity. This property makes WYL proteins an intriguing counterpart to anti-CRISPR proteins that negatively modulate the activity of Cas enzymes, some of which are also functional in multiple species (read Arbor Biotechnologies' press release about their Cas13d deposit here ).
Not all Cas13d proteins are functional in mammalian cells, but Konermann et al. saw great results with CasRx and AdmCas13d fused to a nuclear localization signal (NLS). In a HEK293 mCherry reporter assay, CasRx and AdmCas13d produced 92% and 87% mCherry protein knockdown measured by flow cytometry, respectively. Cas13d CRISPR array processing is robust, with CasRx and either an unprocessed or processed gRNA array (22 nt spacer with 30 nt direct repeat) mediating potent knockdown. Multiplexing from the CRISPR array yielded >90% knockdown by CasRx for each of four targets, including two mRNAs and two nuclear long non-coding RNAs.
One interesting twist to Cas13d enzymes is their cleavage pattern: EsCas13d produced very similar cleavage products even when guides were tiled across a target RNA, indicating that this enzyme does not cleave at a predictable distance from the targeted region. Konermann et al. show that EsCas13d favors cleavage at uracils, but a more detailed exploration of this cleavage pattern is necessary.
Konermann et al. compared CasRx to multiple RNA regulating methods: small hairpin RNA interference, dCas9-mediated transcriptional inhibition (CRISPRi), and Cas13a/Cas13b RNA knockdown. CasRx was the clear winner with median knockdown of 96% compared to 65% for shRNA, 53% for CRISPRi, and 66-80% for other Cas13a and Cas13b effectors. Like previously characterized Cas13 enzymes, CasRx also displays very high on-target efficiency; where shRNA treatment produced 500-900 significant off-targets, CasRx displayed zero. Unlike Cas9, for which efficiency varies widely across guide RNAs, each guide tested with CasRx yielded >80% knockdown. It seems that CasRx may make it possible to target essentially any RNA in a cell.
Since catalytically dead dCasRx maintains its RNA-binding properties, Konermann et al. tested its ability to manipulate RNA species through exon skipping. Previous CRISPR exon-skipping approaches used two guide RNAs to remove a given exon from the genome, and showed success in models of muscular dystrophy . In this case, Konermann et al. targeted MAPT , the gene encoding dementia-associated tau, delivering dCasRx and a 3-spacer array targeting the MAPT exon 10 splice acceptor and two putative splice enhancers. After AAV-mediated delivery to iPS-derived cortical neurons, dCasRx-mediated exon skipping improved the ratio of pathogenic to non-pathogenic tau by nearly 50%, showing proof-of-concept for pre-clinical and clinical applications of dCasRx.
The identification of Type VI Cas13d enzymes is another win for bioinformatic data mining. As we continue to harness the natural diversity of CRISPR systems, only time will tell how large the genome and transcriptome engineering toolbox will be. It is, however, certain that the impact of CRISPR scientific sharing will continue to grow, and we at Addgene appreciate our depositors for making their tools available to the broader community.
References
Konermann, Silvana, et al. “Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors.” Cell (2018) pii: S0092-8674(18)30207-1. PubMed PMID: 29551272
Yan, Winston X., et al. “Cas13d Is a Compact RNA-Targeting Type VI CRISPR Effector Positively Modulated by a WYL-Domain-Containing Accessory Protein.” Mol Cell. (2018) pii: S1097-2765(18)30173-4. PubMed PMID: 29551514
\1. Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors
\2. CRISPR genetic editing takes another big step forward, targeting RNA
\3. How Editing RNA—Not DNA—Could Cure Disease in the Future
[ https://www.obiosh.com/kyfw/zl/aav/209.html](
中、希神话的比较及其所体现民族精神 摘要：中国和希腊有着不同的民族背景和区域背景，所以在远古时期，他们所形成的神话也是不同的。与希腊神话相比，中国神话没有神系和主神；中国神话体现一种道德规范与伦理符号，而希腊神话则表达客观与美丽的个性。则它们所折射出来的各自的民族精神，即崇“德”与崇“力”；注重和蔼、伦理至上与注重个性、探究哲理；坚韧执着、强烈责任感与崇尚自由、乐观；文章就中国神话与希腊神话在形式和内容上进行比较，以及所体现的民族精神进行粗浅的探讨。 关键词：中国 希腊 神话 民族精神 比较 神话是原始人类对周围世界的自然现象和社会生活的原始解释，它用虚幻的想象和夸张手法，采取不自觉的艺术方式，来反映人民战胜自然的愿望①。所以，神话反映了人类初期的一些意识形态，甚至是“民族精神的最集中、最本色的闪光，是民族文化最悠久古老、最顽强健壮的生命之根，也是民族文化的本质特征所在”②。所以，对神话的研究，有助于人们发掘原始人类心灵的秘密；佐证历史学、人类学、民族学等方面的研究；从审美价值的角度看，不少神话能给人一种原始、古朴的美感，使人受到精神上的震撼；更重要的是它在一定程度上能折射出一个民族的民族精神，因为，人、人性或民族精神是创造人类古代神话或当代文化等人类文化的主体，这些主体一直并未消失或者变质，而是继续影响着人类的发展。一、中国神话与希腊神话(一)中国神话与希腊神话的比较1、与希腊神话不同，中国神话没有神系和主神。中国上古神话较零碎和混乱，缺乏一个完整的系统，没有主神和以他为核心的神际关系网，也没有一个全宇宙性的主神。虽然出现了“少典氏帝系”，以及 “中华民族的始祖”黄帝。尽管还只是一种神话式的“历史”，但确已脱离了神话的樊篱，进入了历史的领域。而希腊神话较清晰，不仅有丰富、完整的系统，而且有确定的主神和以他为核心的神际关系网络。希腊的主神宙斯，他是希腊神话中的万神之王，是宇宙的最高主宰和无所不在、无所不能的造物者。同时他也是“奥林匹斯神系”的中枢和纽带。神系中的各式各样神话形象都与主神宙斯搭上关系。2、希腊神话表达客观与美丽的个性，而中国神话则体现一种道德规范与伦理符号。如在形状方面：希腊神话中的神与人同形同性，而中国神话中的神是人兽杂糅；在性格和品质方面，希腊诸神或威严或俊美或骠悍或美丽或睿智或娇艳或机智，他们在神的状态长生不死，具有超人的力与美，同时他们具有人性的贪欲、荒淫、野蛮、虚荣和狭隘等。中国神话中的神虽相貌丑陋，但是一个个道德偶像，代表许多伦理符号，暗示一种道德的理想状态。3、中国神话的禅位让贤机制与希腊神话的内在自我否定机制。中国诸神是会死亡的，他们通过禅位与让贤的和平方式实现统治权的转换。他们不仅把统治权交给接班人，还把他们制定和代表的伦理规范、道德体系、价值观念传递下去，形成一种传递性的、伸展性的、复制性的自我肯定机制，从而导致中国传统文化的凝固性。而希腊神界统治权的易手通过禁忌—放逐—反叛—取代的途径完成，其中暴力的反叛和否定是神系延续、进化和发展的契机，传达一种进化的思想。（二）造成中国神话和希腊神话差异的原因1、时间的不同。中国属于自发性强的独立起源的第一代文明。神话的自发性特别强；而希腊则是属于继承性强和派生型的第三代文明。所以，他是个后起之秀，能吸收和承袭各个先于自己的先进文化圈的许多遗产，这些遗产包括从生产工具到精神财富，特别是风俗习惯和神话。例如第一代文明的埃及，“历史之父”指出：“可以说，几乎所有的神名都是从埃及传入希腊的”③。第二文明的迈锡尼、巴比伦等。2、地理环境的不同。中国属于以农业立国的古老内陆国家，整个民族相对比较封闭、内向一些，所以，自发的农耕的内陆文明创造了中国的神话。而希腊处于地中海沿岸，是一种海洋文明，文化开放且多元化，具有海外贸易和海外殖民的传统，所以更容易广泛汲取其它民族文化要素，包括神话要素。3、 保存和流传过程的不同。保存和流传过程的不同。中国古代的文化带有强烈的自发倾向，自发而复杂的象形文字系统发展缓慢，赶不上记录野蛮与文明之交的神话，且象形文字使用起来不像希腊等国家借助其他民族文字形成的拼音文字系统那么方便。而文字在春秋战国时期是作为了诸子百家表达他们哲学思想和政治理念的工具。我们早慧而崇尚实际的祖先们很快地就打消了不切实际的幻想，而是致力于“齐家治国平天下”的现实理想，因此神话并没有过多地发扬光大，而是短小、零散、不成体系地散见于一般的文章，在《山海经》、《淮南子》等古籍中零零散散地有所保留。而在希腊，神话却大部分是由民间唱诗的歌手所传承的，后来又经过诗人和戏剧家的加工创作，在此过程中他们往往加入个人的想象和润色，而且由于他们的生活和职责又要求他们必须以故事情节和内容丰富取胜。因而希腊神话中动辄便是长篇大作，如《神谱》、《荷马史诗》等。二、中国神话与希腊神话所体现的民族精神（一）崇“德”与崇“力”中国神话与民族精神的形成，得力于礼仪的、伦理道德的聚合力。这种民族精神的形成有着深刻的历史背景：当周人取代殷人统治中原地区的时候，他们面临的一个根本问题就是：周人的“殪商”的战争是否正义，周人新的统治秩序是否合理的根本问题。为了解决这个问题，周统治者对殷商原由的宗教进行了改革，强调“以德配天”，将血统继承让位于道德继承。这样在古代中国的社会意识里，值得崇拜的不是“力”，而是“力”所体现的道德性质。“知识就是力量”无形中就让位于“道德就是力量”④。因而在中国古代神话中，确切地说是经过史官文化浸染过的中国神话中，提倡的是三皇五帝式救苦救难、律已甚严的高尚“圣德者”作为以文化向心力为纽带的庞大稳定政治实体的统治者，以礼仪、道德和仁义来治理国家、团结人民。所以中国神话体现的是一种道德规范与伦理符号，致使其民族精神有明显的伦理倾向，集中体现在中国民族精神的基本要素是对社会政治等世俗生活方面的“德”的尊崇。而希腊神话和民族精神的形成，得力于经济的、力量的、技术的聚合力。希腊是城邦制文明，而其城邦起源的典型是：先出现一个军事要塞，然后围绕要塞，渐渐出现并形成了市场，最后二者合并为一个完整的城市，这个城市既是军事重镇，又是经济中心，但不论是军事性的还是经济性的中心，其目标都在于追求物质力量，而这些只有通过技术才能有效获得，可见“知识就是力量”。这种城邦文化强调从自身的经济技术实力战胜其他城邦，得以生存和繁荣。因而在整个希腊神话中，崇尚的是透露着强烈的非伦理倾向的奥林匹斯诸神们强大、神奇、分工细致的力量，所赞美的是叱咤风云，能扭转乾坤的有“力”者。这些天神具有超人的神力，而伦理道德水准极底甚至不及凡人，所以希腊神话所体现其民族精神的基本要素是对“力”的崇拜和追求⑤。（二）注重和蔼、伦理至上与注重个性、探究哲理中国神话中所塑造的一个个道德偶像的神形象，代表许多伦理符号，暗示一种道德的理想状态。这是由于中国神话在发展过程中受历史化、伦理化、政治化的强烈影响，说到底是当时的统治集团为了维护自己的利益，协调大家族之间、大家族与小家族之间等的社会各种矛盾，取得有利于统治集团的社会“和蔼”，也就是利益的均衡状态即“和为贵”。他们通过塑造的一个个道德偶像的神话形象，使人们对有德者的神话偶像的崇拜，从而形成有利于统治集团的社会价值观和道德规范，以这种价值观和道德规范来统治人民和规范人民的生活。所以，使中国古代人民形成的人生最高价值是与统治集团推崇的伦理性的法则合一，牢牢地依附或把握带有强烈人文伦理色彩的“天命”，达到“天人合一”的最高境界⑥。这显示中华民族精神注重和蔼的、伦理至上的基本特征，它预示了日后几千年民族文化的基本发展方向。希腊体系神话所崇拜的、所赞美的，不是无所不能、严以律己的有“德”者，而是能扭转乾坤的有“力”者或技术大师，这些有“力”者或技术大师是代表某些方面的“力”或技术。这使人们关注的是神界故事的完整性、系统性及其内在的联系，这也必定导致人们关注关于“力”或技术的知识探索，而这个探索的过程又使知识系统化，而知识系统化的过程是充满哲理性的。其人生价值是探索“力”或技术知识的奥秘，使人成为可与天神匹敌的美秒生灵。所以从希腊神话体系的完整性以及清晰的神界故事中可以看出希腊神话体现出注重个性和探究哲理的精神。（三）坚韧执着、强烈责任感与崇尚自由、乐观中国和希腊两国的地域，自然条件，历史发展进程等方面的不同，一个是典型的内陆文明，而一个是典型的海洋文明，这就造就了不同的民族精神：中国为大河文明，文化单一、稳定；且古中国人以耕作农业生产作为获得物质资料的主要方式，这也造就了中国人重乡土，重宗族，偏于稳定与和谐而较为封闭的观念；古希腊则是海洋文明，他们通过海上活动来攫取财富，谋求发展，长期的海上生活使他们向往自由与个性，勇敢、智慧、技术财富是他们所追求的，这无形中就排挤了伦理道德在其民族精神中占的份额。所以中国神话的气氛沉重、形象威严、气象壮阔，体现了中华民族坚韧执着，具有强烈责任感的民族精神与性格；而希腊神话的姿态质朴、风韵自然，极富艺术感染力，也反映了西方人那种崇尚自由的乐观性格。中国古代神话和希腊古代神话在世界神话体系之林中，具有各自的典型意义。代表着东方与西方两大文化圈神话在上的异同。而这些神话能体现其各自的民族精神，神话与民族精神互为表里，神话是民族精神的最初记录。神话的复兴，有激励民族的特性、促进与保存民族性的价值。在当今世界文化大汇集时代，我们不仅需要挖掘研究我们自己的文化，更要把眼光延及到全世界，不仅学习借鉴世界文化的发展现状和最先进的文化知识，还要挖根朔源，全面了解每一种文化的产生、发展、走向，以趋利避害，完善自己，发展自己⑦。注解：① 《中国古代文学》② 《文化哲学视野下的中、希神话之比较》潘世东 邱紫华 ，湖北民族学院学报(哲学社会科学版)，第19卷第2期③ 《历史》卷二， 希罗多德 商务印书馆1959年版，第50节④ 《神话与民族精神》 谢选骏 山东文艺出版社⑤ 《神话与民族精神》 谢选骏 山东文艺出版社⑥ 《神话与民族精神》 谢选骏 山东文艺出版社⑦ 《中西神话比较及其影响论》 杨以忍参考资料：光明网
这个是中国神话与希腊神话比较的论文
有两个明显可见的中心论点：①想要成功就得有实力，，有力量；②再强大的人也有弱点，只要攻他弱点，，他再强大也会失败事例你自己想吧，，下面的是我找的，，有点不靠谱哈，，请原谅古希腊神话中有一个著名的段落，叫做“安泰之死”。安泰是个英雄，是地神之子。无论多么残酷的战斗，只要他不离开地面，不离开大地母亲的怀抱，他就会有源源不竭的力量，这是安泰的制胜法宝，同时也成为他的灭顶罩门。终于，另一位神郝拉克勒斯抓住这一弱点，当安泰忘乎所以时，将他扼死在空中。从“安泰之死”中，我们或许会得到很多启示。单就记者工作而言，故事告诉我们，无论何时何地，我们肩上的摄像机，手中的笔都要“贴近生活、贴近群众、贴近实际”。去发现生活真谛，怀着平常之心发现寻常之事，于小见大，于平凡见不凡。如果脱离了生活和实际，游离于群众之外或之上，我们的一切努力都会成为墙头芦苇，空中楼阁，无源之水，无根之木。追求传播效果的最大化，根本点在于记者必须首先学会客观真实地反映、表现和诠释生活。我们须抱定敬畏的心态，向生活学习。毛泽东主席在延安文艺座谈会上的讲话中，把生活比作文艺的“源”，把前人的经验比作“流”，他告诫我们，生活才是文艺创作的“取之不尽、用之不竭的唯一源泉”。 天津作家肖克凡也说，一个作家的双脚必须站在大地上，因为大地代表着不可回避的生活。这也就要求做好记者必须从宁静博大、火热深邃、活泼生动的生活和实际汲取营养，点燃灵感。有了生活之源，就要有生活之悟。记者“记录者、见证者、瞭望者”的角色定位，注定了他们必须作为实践者和先行者去体验、去投入、去研究、去总结。“纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行”，对生活的态度要求记者善待已知，践行为先； “横看成岭侧成峰，远近高低各不同”，看生活的角度要求记者全局在胸，审慎独到；“涉浅水者得鱼虾，入深水者得蛟龙”，入生活的深度要求记者善于挖掘，敢于突破。记者的创作灵感更多源自于实际，根植于群众，它应该是一种生动的体察，厚重的积累和对本源的尊崇。就像“台上一分钟”的演员，须花“台下十年功”；就像躬耕书斋的作家，下笔如有神的前提是读万卷书行万里路；就像深藏于窖的美酒，须经历选、煮、蒸、兑诸多工序，才会有香飘十里的佳酿。生活给记者的回报，是让我们思想丰满，脚步迅捷，眼睛传神，笑容灿烂。希望我有帮到你，麻烦给个好评哈o(∩_∩)o
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楚辞汉赋唐诗宋词元曲明清小说 楚辞战国时期，我国出现了第一位伟大的爱国诗人屈原。 汉赋在汉武、宣、元、成帝时代，汉赋达到全盛期。司马相如是这一时期成就最大，名望最大，在汉赋史上被称为“赋圣”。他和卓文君的故事。民间广为流传。一曲《凤求凰》，千古传佳话。 《凤求凰》司马相如凤兮凤兮归故乡，遨游四海求其凰。时未遇兮无所将，何悟今兮升斯堂！有艳淑女在闺房，室迩人遐毒我肠。何缘交颈为鸳鸯，胡颉颃兮共翱翔！凰兮凰兮从我栖，得托孳尾永为妃。交情通意心和谐，中夜相从知者谁？双翼俱起翻高飞，无感我思使余悲。 唐诗唐代是我国古典诗歌发展的全盛时期。王安石曾说：“世间好语言,已被老杜道尽。世间俗语言,已被乐天道尽。”唐诗作者众多：李白、杜甫、“小李杜”（杜牧、李商隐）等。唐诗的基本形式就是绝句和律诗，绝句共4句，律诗要8句，都可以分为五言和七言（即每句5个字或7个字）。 宋词词，是中国古代诗歌的一种，始于梁代，形成于唐代而极盛于宋代，故名“宋词”。宋词是中国古代文学皇冠光辉夺目的巨钻，历来与唐诗并称“双绝”。宋代最著名的词人有苏东坡、柳永、李清照等人。一首词，有的只有一段，称为单调；有的分为两段，称双调；有的分成三段或四段，称三迭或四迭。宋词句式不像唐诗那样整齐划一，而是长短错落参差。词牌如《点绛唇》、《曲江月》、《念奴娇》等，有的是沿用古代乐府诗题，有的是取诗词中的几个字，有的是根据某一历史典故，还有的则是名家自制。 元曲元曲是继唐诗宋词之后形成的另一种文学形式，元曲大致分为两种，一为元杂剧，一为元散曲。杂剧是一种把歌曲、说白和舞蹈结合起来的形式。散曲是诗歌。关汉卿的《窦娥冤》代表了元杂剧艺术的发展颠峰。马致远的散曲《天净沙"秋思》脍炙人口。天净沙"秋思枯藤老树昏鸦，小桥流水人家，古道西风瘦马。夕阳西下，断肠人在天涯。 明清小说明清是中国小说史上的繁荣时期。《三国演义》罗贯中此书生动描述了东汉末年群雄割据﹐三国鼎立﹐最后司马氏统一天下的复杂历史。它是我国的第一部章回小说，也是我国第一部历史演义小说，也是中国古典小说中战争（三大战役：官渡之战、赤壁之战、彝陵之战）描写最成功的一部。主要人物形象：曹操、诸葛亮、周瑜、关羽﹑张飞等。 《水浒传》施耐庵（罗贯中）此书描述北宋宣和年间以宋江为首的一百零八人逼上梁山，“替天行道”的雄壮故事。它是我国最著名的一部英雄传奇小说。梁山英雄形象：林冲、鲁达、李逵、武松、杨志等。 《西游记》吴承恩取材於唐代僧人玄奘去天竺(印度)取经的事迹。它是一部家喻户晓的浪漫主义神魔小说。书中塑造了神通广大的孙悟空和胆小自私的猪八戒两个受人喜爱的文学形象。 “三言二拍”冯梦龙：《喻世明言》、《警世通言》、《醒世恒言》合称“三言”。凌濛初：《初刻拍案惊奇》﹑《二刻拍案惊奇》合称“二拍”。 《聊斋志异》蒲松龄它代表了文言小说的最高成绩。作者借神鬼狐怪的故事抒发自己的孤愤。 《红楼梦》曹雪芹是我国古典长篇小说中最优秀的作品。曹家曾三代居江宁织造任，后因事被抄而家道衰落。该书以曹家生活为原型﹐描写了贾氏家族由盛而衰的历史。艺术形像：贾宝玉﹑林黛玉﹑薛宝钗﹑王熙凤﹑晴雯等 晚清的谴责小说李宝嘉的《官场现形记》：为晚清四大谴责小说之首，构成了一幅官场“百丑图”，发人深省。此外有吴沃尧的《二十年目睹之怪现状》，刘鹗的《老残游记》，曾朴的《孽海花》，此四书与吴敬梓的《儒林外史（范进中举）》并称为明清时期五大奇书，它们提供了一幅鲜活的社会众生相。此外，被人熟知的明清小说还有许仲琳(或曰陆长庚)的《封神演义》、西周生的《醒世姻缘传》、《醒世姻缘传》、《隋唐演义》、《说岳全传》、《镜花缘》、《雷峰塔传奇》，李渔的《无声戏》、《十二楼》等
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