鼻咽癌靶向药物治疗论文

鼻咽癌是一种起源于鼻咽部的上皮性肿瘤，位于鼻腔后端狭窄的管状通道(鼻咽腔顶部和侧壁)。原发肿瘤可能表现为光滑的黏膜隆起、散在结节伴或不伴表面溃疡，或者侵袭性的菜花样肿块。常见病变侵蚀入颅底，伴或不伴颅神经受累。由于海绵窦旁肿瘤侵犯，第Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ对颅神经最常受累。鼻咽癌常起源于咽隐窝，即Rosenmuller窝。由于该部位在临床上比较隐蔽，患者可能长期无症状。由于这一较长的无症状期，或者在部分患者中由于误诊，大多数患者在就诊时已是局部和/或区域性晚期疾病。男性鼻咽癌的发病率是女性的2-3倍。对于高风险人群，发病高峰在50-59岁，此后发病减少。对于大多数低风险人群，鼻咽癌的发病率随着年龄增长而增加。中国的广东、广西、福建、湖南等地为多发区。鼻咽癌恶性程度较高，早期即可出现颈部淋巴结转移。不少患者一旦出现明显症状都是晚期了，所以早期发觉异常非常重要。 世界卫生组织(World Health Organization, WHO)将鼻咽癌分为3种组织病理类型： ●角化性鳞状细胞癌：散发性鼻咽癌最常为这一亚型(WHOⅠ型); ●非角化性癌：这一亚型又被细分为分化型(WHOⅡ型)和未分化型(WHOⅢ型)。地方流行性鼻咽癌常为未分化型非角化性亚型(WHOⅢ型);这一亚型与EBV密切相关，并且具有比其他类型更好的预后;●基底样鳞状细胞癌：2005年，头颈肿瘤WHO分类中加入了基底样鳞状细胞癌。报道的此类病例很少，但此类病例因侵袭性临床病程和较差的生存率而令人关注。 鼻咽癌的发生原因 鼻咽癌的发生原因还不明确。可能与下列因素有关： ①EB病毒感染 ：研究表明，EBV 感染与鼻咽癌的发生密切相关，在大部分角化鳞状细胞癌和几乎所有未分化的鳞状细胞癌都有EBV 的存在。全世界大部分人在儿童时期均感染过EBV，但只有少部分人成年后有鼻咽癌的发生。EBV致病机理尚不完全清楚。机体免疫系统对EBV感染的控制作用及EBV逃避机体免疫应答的机制，是研究的重点。机体免疫系统对EBV 感染的控制作用主要通过细胞免疫来实现，近几年研究表明，EBV不仅能感染B淋巴细胞，还能感染T和/或NK细胞，并产生大量的细胞因子I 。 ②化学因素 ：环境因素也是诱发鼻咽癌的一种原因，在广东调查发现，鼻咽癌高发区的大米和水中的微量元素镍的含量较低发区高，在鼻咽癌患者的头发中镍的含量亦较低发区高。动物实验表明：镍能1促进亚硝胺诱发鼻咽癌。生活中易接触甲醛的人群也容易患鼻咽癌。也有报道说，食用咸鱼及腌制食物是中国南方鼻咽癌高危因素，且与食咸鱼的年龄、食用的期限额度及烹调方法也有关。很多致癌化学物质如亚硝酸胺类、多环芳烃类及微量元素镍等与该病的发病均有一定关系。 ③遗传因素 ：鼻咽癌病人有种族及家族聚集现象，如居住在其他国家的中国南方人后代仍保持着较高的鼻咽癌发病率，这提示鼻咽癌可能是遗传性疾病。鼻咽癌的治疗方案 同步放化疗是目前鼻咽癌的标准治疗方案。但局部晚期以及复发或转移性鼻咽癌患者，单纯放化疗的临床疗效不理想。基于此，分子靶向治疗和免疫治疗可作为现有治疗手段的补充。 ●放疗(放射治疗)：是早期鼻咽癌的主要一线局部治疗方法。选择对周围正常组织受损小，疗效较佳的放射线。对早期(Ⅰ期)患者，推荐单纯放疗，而非联合治疗。对于更晚期的肿瘤患者，与单纯放疗相比，同步放化疗可降低远处转移率，并改善局部控制和总体生存率。 ●手术治疗主要适用于： 1.分化较高的鼻咽癌如腺癌鳞癌I、Ⅱ级，恶性混合瘤的早期病例; 2.放射治疗后鼻咽局部复发病灶局限于顶后壁或顶前壁或仅累及咽隐窝边缘而无其他部位浸润、无张口困难体质尚好者; 3.放疗已给予根治剂量，鼻咽原发灶尚未消失或出现抗放射现象者，休息一个月后可行手术切除。 4.颈部转移性淋巴结，放疗后不消退，呈活动的孤立性包快，鼻咽部原发灶已控制者，可行颈淋巴结清扫术。 ●化疗(化学治疗)：利用抗癌药物杀死癌细胞，发挥其作用的方法，是扰乱癌细胞的繁殖。主要用于中、晚期病例。放疗后未能控制及复发者，所以是一种辅助性或姑息性的治疗。常用的给药方式有三种：全身化疗、半身化疗、动脉插管化疗。常有药物有铂类(顺铂、卡铂)、环磷酰胺、氟尿嘧啶类、噻替哌、伊立替康、长春碱类、紫衫醇类、依托泊苷等。 ●分子靶向治疗：现目前主要有EGFR单克隆抗体(西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗等)、EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI：吉非替尼、厄洛替尼等)及血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉菲尼等)，研究数据表明靶向治疗临床疗效并不理想，在转移或复发鼻咽癌的治疗方案中，不作为首选推荐。●中药治疗：一般来说疗效较差，通常作为对症支持治疗，调理身体，提高免疫力 ●免疫治疗：鼻咽癌免疫治疗主要包括：过继免疫细胞治疗、EBV相关疫苗和提升宿主自身抗肿瘤免疫能力。 1.过继免疫细胞治疗采用的方法是将浸润到肿瘤组织内的淋巴细胞在体外培养，扩增肿瘤特异性淋巴细胞到一定数量后回输到患者体内，达到杀灭肿瘤细胞的目的。科莫利(Comoli)等的临床研究结果显示在难治性，复发性EBV阳性鼻咽癌患者身上取得初步的疗效，且毒副反应较低。 2.利用疫苗对感染EBV的潜在鼻咽癌患者进行预防与治疗，目前处于实验室阶段，主要包括预防性疫苗与治疗性疫苗。贾(Chia)等利用修饰过的病毒或自体树突细胞携带EBV肿瘤抗原作为疫苗治疗鼻咽癌，临床试验没有观察到严重的不良反应，并得到了令人鼓舞的结果。 3.使用程序性死亡受体-1(PD-1)抗体、程序性死亡受体配体-1(PD-L1)抗体、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)抗体、LAG3等抗体，用来解除肿瘤导致的免疫抑制。有研究显示鼻咽癌PD-L1阳性率高达95%以上，并且癌巢周围有大量的浸润性T淋巴细胞，提示PD-L1抑制剂在鼻咽癌中具有很大的治疗潜力。 近年来，国产的免疫检查点抑制剂也发展迅猛。国内的鼻咽癌免疫治疗临床试验也相继开展，为鼻咽癌患者提供了一个有效的治疗方案。临床试验都是获得国家食品药品监督管理总局和相关医院伦理委员会的批准，在全国各地的三甲医院开展，由当地的权威医生诊治和经验丰富的医护人员进行定期观察和随访指导，并且所有试验相关的检测和试验用药费用均免费。以下是研究的主要入选及排除标准，供您参考 项目一：AK105在二线及以上化疗失败的转移性鼻咽癌患者中开展的单臂、开放、多中心II期临床研究 主要入排标准： 岁，ECOG 0-1; 2.组织病理学确诊的非角化性分化型或未分化型鼻咽癌性 (IVb 期)，不适合接受根治性的局部治疗或治疗失败的转移性鼻咽癌(经一线、二线治疗失败的均可)，但所有因药物不耐受而改变治疗方案的不算做治疗失败 ; 3.有可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>); 4.没有脑转移。 需提供资料：病理检查报告，CT报告单，出院记录，查血单子等 注：以上为主要标准，最终入组标准由研究医生掌握。 如果您有意愿了解该研究更详细的情况，请点击链接： 项目二：评价KL-A167注射液在复发或难治性鼻咽癌患者中的有效性、安全性Ⅱ期临床研究 主要入排标准： 1.年龄≥18岁,ECOG 0-1; 2.组织病理学确诊为中分化或者未分化的局部复发/转移的鼻咽癌患者; 3.既往接受过一线含铂化疗(单药或者联合)和二线接受过单药或者联合化疗失败的临床Ⅳb期患者; 4.可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>); 5.没有中枢神经系统转移，不要甲亢患者。 需提供资料：病理检查报告，CT报告单，出院记录，查血单子，甲状腺功能检查报告等 注：以上为主要标准，最终入组标准由研究医生掌握。 如果您有意愿了解该研究更详细的情况，请点击链接： 项目三：卡瑞利珠单抗联合化疗治疗局部晚期复发或转移鼻咽癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究 主要入排标准： 岁≥年龄≥18岁;ECOG评分0～1; 2.初诊的晚期鼻咽癌(IVb期)患者，或不适合局部治疗或根治性治疗的复发鼻咽癌; 3.有一个可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>)。 需提供资料：病理检查报告，CT报告单，门诊记录，查血单子等 注：以上为主要标准，最终入组标准由研究医生掌握。

应在具有治疗经验的临床肿瘤专科医生的指导下用药，切勿私下盲目尝试，以免出现严重副作用反应。

鼻咽癌 是我国常见的恶性肿瘤之一，WHO统计，约的鼻咽癌发生在中国。我国鼻咽癌的发病有明显的流行病学特征：地域聚集性，呈南高北低趋势，以华南、西南各省高发；种族易感性，在世界四大人种中蒙古人种高发，同时存在某些家族高发倾向。

诊断： 鼻咽癌临床表现可概括为 七大症状 为：鼻堵，血涕，耳鸣，耳聋，头痛，面麻，复视和 三大体征 ：鼻咽肿物，颈部包块，颅神经麻痹症状。

1.鼻部症状：早期可出现回吸涕中带血或擤鼻涕中带血；时有时无。间歇性、进行性、继而持续性鼻塞；单侧，继而双侧鼻堵。

2.耳部症状：部分鼻咽癌早期可出现一侧耳鸣、耳闭塞感及听力下降，有时易误诊为分泌性中耳炎。

3.颈部淋巴结肿大：60％的鼻咽癌患者首发症状为颈淋巴结肿大，开始为单侧，后发展为双侧。因此颈部肿块一旦发现应该引起注意。

4.脑神经症状：发生于 鼻咽咽隐窝的肿瘤，可破坏颅底损害脑神经，出现偏头痛、面部麻木、疼痛、复视、上睑下垂、视力下降等症状（Ⅴ、Ⅵ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ对脑神经损坏）；或可出现软腭瘫痪、进食呛咳、声嘶、伸舌偏斜等症状（Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ对脑神经受损）。出现脑神经症状病情一般已不属于早期。

由于鼻咽解剖位置隐蔽，鼻咽癌早期可以无症状或不典型，仅在常规体检或普查时检出，或直至颈淋巴结转移才被发现，临床上容易延误诊断，因此，当出现上述症状与体征时，应特别提高警惕，及时就诊检查。凡有五官症状或有头痛、颈部肿块或普查EB病毒抗体滴度，尤其是EA-IgA滴度明显增高者或来自于鼻咽癌高发区，或有鼻咽癌家族史者，均应作 鼻咽镜、影像学及病理学 等一系列临床检查，以便确诊、了解病变范围、提供临床分期依据和规划治疗方案，也作为今后疗效判定及随访基准。

治疗： 鼻咽癌多为低分化癌，癌肿位于鼻咽部靠近颅底神经、血管较丰富，周围解剖位置上的淋巴组织结构，外科从理论上还是技术上都难以企及，不是单纯外科手术能控制的，手术的刺激和骚扰还有可能影响到病情的发展。因此，一直被列为单纯外科手术禁忌证，这一点并不是所有外科医师都能认识得到。

鼻咽癌对放疗十分敏感，目前鼻咽癌公认和有效的根治性 首选治疗手段为放射治疗 ，或以放疗为主的综合治疗。根据NCCN2020指南，对于早期，也就是I期鼻咽癌多采用单纯放疗，而II期以上的局部中晚期鼻咽癌的最佳治疗方式尚有争议，包括采用同步放化疗。放疗的方式推荐调强适形放疗（IMRT）。近几年随着医疗技术的进步，特别是IMRT成为放射治疗的主要技术，鼻咽癌可以从IMRT中明显获益，局部控制率显著增加，同时可以降低急性和晚期并发症的发生。分子靶向药物技术以及以PD-1/PD-L1为代表的的免疫治疗技术的发展，鼻咽癌的局部控制率、生存率，均得到了显著提高。

由于某些特殊的原因,鼻咽癌在治疗上,不是外科为主的,而是以放射治疗为主。首诊治疗用手术切除的方法很不恰当，手术不是鼻咽癌治疗的首选，而且既往经验证明是不利于患者的。在某些地方耳鼻喉医生采取鼻内窥镜手术切除的方法，仅适用于放疗后，鼻咽有限范围的局部复发病灶切除，少部分患者患者肿瘤残存或复发病例在符合手术治疗条件时，行手术挽救可能取得较好的临床结果。

预后： 决定治疗预后的因素众多。早期发现诊断，及时规范治疗，是获得良好预后的关键。早年放射治疗后5年生存率在50%左右。近10年来资料已显示鼻咽癌的放疗疗效有了显著的提高。早期病变的局部控制率可达到90%以上，采用IMRT治疗后，局部控制率显著增加，可达80%以上，鼻咽癌的5年总生存率可提高至80%以上。

1.患者相关性因素 年龄（ 40岁 vs 40岁），性别（女性 vs 男性），人种（亚洲 vs 非亚洲），均认为与预后相关。

2.疾病相关因素 T和N分期、病理类型、肿瘤体积、颅底和颅神经受侵、椎前间隙受侵等是影响鼻咽癌放射治疗的预后因素。

3.治疗相关因素 放疗的方式、总剂量、化疗与否，靶向治疗的使用等均可影响预后。

近年免疫治疗的使用，对部分复发/远地转移的患者生存获益，或可以显著延长生存期。

4. 分子生物学相关因素 血浆EB病毒抗体和DNA水平，以及相关基因的改变与鼻咽癌的预后有显著相关性。

一、外科治疗外科治疗是采取手术切除肿瘤的方法达到治疗肿瘤的重要手段，在治疗早期没有转移和与重要脏器及大血管无严重粘连的肿瘤方面效果较好，但中晚期效果则不如早期。二、放射治疗放疗是利用同位素衰变和加速器产生的射线治疗恶性肿瘤。主要适用于肿瘤全身扩散前、相对局限、对射线敏感肿瘤，如食管癌、结直肠癌、肺癌、鼻咽癌、喉癌、上颌窦癌、乳癌、脑瘤、皮肤癌等。肿瘤一旦扩散或局部侵润广泛，放疗就达不到治疗效果，且放疗本身也会带来一些近期或远期副作用。三、化学疗法化疗是利用化学抗肿瘤药物治疗恶性肿瘤的主要手段。主要适用于对抗癌药物敏感性肿瘤及身体状况良好者，但化疗药物毒副作用较大，主要有恶心、呕吐、脱发、白细胞减少等。四、介入治疗介入治疗是指在X光机(或C型臂)、CT、B超等设备引导下通过穿刺针或导管插入人体肿瘤病灶或肿瘤供血血管注射化学药物，达到治疗肿瘤的目的。但也可出现类似全身化疗后产生的副作用。五、其它疗法生物、基因、中医药疗法，多作为辅助应用或尚待发展，临床上多与化疗药物联合应用。此外还有如多弹头射频治疗、全身及局部热疗、激光、冷冻等方法，在治疗肿瘤方面都积累了一定经验，但其应用范围较局限。

现在，在肿瘤治疗界，所普遍采用的治疗方法有大致三种：（1）：西医疗法：手术一般采用手术。放化疗，栓塞，加配合西药辅助治疗。临床治疗效果一般都不理想。手术：一组数据让2005年12月22日参加第六届中日肝胆胰疾病研讨会的300名专家得出一致结论，肝癌晚期肝移植应该被叫停。据介绍，有数据显示，在我国，晚期肝癌准备接受肝移植手术治疗的患者有1/3甚至50％以上存在癌栓。由于癌栓的存在，这些患者在移植后不管怎样积极治疗，一年内复发率可达80％，3年生存率低于30％，最快的病例是在术后2个月内癌细胞就广泛扩散。北京大学人民医院冷希圣教授指出，为晚期肝癌尤其是门静脉大分支内有癌栓者做肝移植，极大地浪费了有限的供肝来源与社会资源。(2)西医疗法：单纯的放化疗，栓塞等所能达到的临床治疗效果，基本上也是最终无效的。只能起到暂时的治疗效果，而达不到，消根除源的最终疗效。放化疗的副作用,一般会在化疗的一个月后到半年表现出来,化疗的副作用有很多如:皮肤损伤,全身损伤,骨髓抑制,免疫抑制等等.通过患者的长期临床治疗，患者家属一定也知道，患者做化疗需要一定的身体条件，但是通过副作用的逐渐显现，患者很难继续采用化疗，因为后期身体素质已达不到，化疗所需的身体条件。因放化疗，介入等需要患者达到一定的身体条件，才可以采用此疗法。而此疗法恰恰也对患者的正常细胞有极大的损害。患者因病情得不到良好的控制，逐渐恶化，身体的各项指标逐渐的达不到，所须要的治疗标准等等原因，很少有坚持4个疗程以上的。患者最终也只好放弃此纯西医疗法。科学研究表明:肿瘤患者实际只有5%的人适合做化疗,但往往有80%的人都在做化疗.（3）：有的中医中药保守治疗效果也不好的原因：现在的中医水平参差不起，有的受某种武侠小说的影响，采用所谓的以毒攻毒的治疗方法。有的受传统思想影响太深，固守用药，讲究一脉相传，片面讲究传统药方，古方。而且把得到的，远古时期的药书，药方，如获至宝，拿来采用。还有的说是某某朝代的名医，现第几十代传人，拥有家传秘方。此类传人，大多照方，开药。不但不善于创新，而且对中医中药的配伍原理研究不深。