顶级医学期刊抗衰老

NMN是由哈佛大学保罗·F·格伦生物衰老生物学中心主任、医学院教授大卫·辛克莱尔（David Sinclai）博士发现的，随后，哈佛大学、麻省理工学院、华盛顿大学、日本庆应大学等全球顶级科研院所的研究和发表于《自然》、《科学》、《细胞》等国际顶级学术期刊的近百篇论文均确认了NMN显著逆转衰老、延长寿命的巨大潜力，包括使与人类相近的哺乳动物寿命延长30%以上。并且在国际顶级学术期刊中的权威文章还进一步证明：通过调节生物体内NMN的水平，对心脑血管疾病、神经退行性病、老化退行性疾病等有较好的治疗和修复作用；另外，NMN还可通过参与和调节机体的内分泌，起到保护和修复胰岛功能，增加胰岛素的分泌，防治糖尿病和肥胖等代谢性疾病的作用。Biodomo全新二代NMN不添加任何辅剂，从全天然植物纤维胶囊，到成份百分百全天然。

效果有待于检验，我们还需要看着一定的效果。我们可以观察一段时间之后，看他效果如何，再自己来进行尝试。

长生不老是数千年来，上从皇帝，下至百姓，孜孜追求的梦想。最有名的例子是贵为中国第一位皇帝的秦始皇，在 39 岁完成统一的霸业后便开始追求长生不老，多次派人上山下海找寻灵药。2200 年后的现在，生物医学界仍旧没放弃厘清老化的因子与机制。

因为老化 (aging) 是世界各国迫在眉睫的难题，伴随老化发生的肌肉功能退化 (muscular dysfunction)、心血管疾病 (cardiovascular disease) 与神经退化性疾病 (neurodegenerative diseases)，在个人与 *** 的医疗支出中都是沈重的负担。近年来科学家已发现许多老化相关的基因与蛋白，其中最受瞩目的莫过于 GDF11 (Growth Differentiation Factor 11)，被发现能改善老化鼠的骨骼肌功能，并入选国际科学顶尖期刊《Science》2014年发表的十大科学突破研究。

2013 年来自哈佛干细胞中心的 Amy Wagers 与 Richard Lee 之研究团队，透过异质异体共生技术 (heterochronic parabiosis; HP) 将年轻老鼠与老化老鼠的血管互接，让彼此成为血液循环的一部份。让众人讶异的是在老鼠们血液互通的四周后，老化鼠原本的心室肥大 (cardiac hypertrophy) 获得了改善。实验的结果似乎暗示著年轻老鼠的血液存在着返老还童的因子？故研究团队透过西方墨点法 (Western blot) 分析，发现年轻与老化鼠血液中的 GDF11 蛋白质含量有显著地差异，GDF11 在老化鼠血液中含量比较低，但与年轻鼠的血液循环互通后，老化鼠血液中的 GDF 11 含量又有回复的现象。所以研究团队决定单独将重组的 GDF11 (rebinant GDF11; rGDF11) 注入老化鼠的体内，测试是否也能得到类似 HP模型中的效果，以厘清年轻鼠血液能改善老化鼠心脏功能的机制。最后老化鼠在注射 rGDF 11 三十天后 ( mg/kg)，看到改善心室肥大的效果，因此研究人员兴奋地得出 GDF 11 具治疗心脏老化潜力 (注 1) 的结论。

2014 年，Wager 与 Lee 的研究团队在《Science》期刊上同时发表两篇 GDF11 逆转衰老现象的文章，分别是改善老化鼠的肌肉能力与恢复大脑嗅觉力 (注 2、3)。伴随老化而来的肌肉退化，是因为随着年纪增大，体内负责修复肌肉组织的卫星细胞 (satellite cells) 不只数量减少，其活性也降低。研究员发现老化鼠在注射 rGDF11 后，能增加其跑步的耐力 (run time) 及握力 (grip strength)。肌肉功能的恢复，推测起因于 GDF 11可减少老化鼠卫星细胞的 DNA 受损程度与提高粒线体的生成力。另一个实验中则是发现 GDF11 可透过促进血管重塑 (vascular remodeling) 与神经生成 (neurogenesis) 来改善老化鼠的嗅觉辨别力 (olfactory discrimination)。这些研究似乎暗示著 GDF11 是广效性的逆龄因子，其能改善心脏、肌肉与神经细胞的功能，研究团队评估 GDF 11 具有成为抗衰老药物的潜力！

但怀疑 GDF11 抗衰老的声音也开始出现。在 2015 年 7 月出版的《Cell Metaboli *** 》期刊中，同时有两篇文章对 GDF11 活性提出质疑。首先来自百年药厂诺华 (Novartis) 的研究团队公开挑战 GDF11 的抗衰老活性。主导这个研究的 David Glass 博士表示，哈佛团队侦测 GDF11 的抗体缺乏专一性，也能同时辨认与 GDF11 结构相似度高达 89% 的 GDF8，一种肌肉抑制素 (myostatin)。其研究成果显示 GDF11 会随着年纪增长而上升，并使 SMAD2/3 被磷酸化，导致肌母细胞 (myoblast) 无法分化，影响肌肉再生(注 4)，诺华研究团队的结果完全与哈佛阵营相反! 加拿大沃太华 (University of Ottawa) 的研究也指出，在老化过程中，GDF11 会结合到 ACTRIIB 与 ALK-4/5 接受器，使得肌肉的再生受到抑制 (注 5)。这两篇报告无疑是对 GDF11 的抗衰老活性一记重击 ! 后续接踵而来的是更多对 GDF11 的质疑，《Circulation Research》上的一篇研究指出 GDF11 并不能改善心室肥大的现象 (注 6)。2016 年，葛兰素史克 (GlaxoSmithKline; GSK) 大药厂发表在《Aging cell》期刊的研究也推翻了哈佛团队提出 GDF11 可活化骨骼肌干细胞的论点 (注 7)。

那哈佛团队又是怎么回应这些研究呢？ Wagers 与 Lee 最新的期刊论文指出诺华团队使用的抗 GDF11 抗体之专一性是造成研究结果不一致的主因 (注 8)，因为此抗体也会辨认到 25-kDa 的免疫球蛋白之轻链 (immunoglobulin light chain)，但他们先前使用的抗体是侦测 大小的 GDF11。如果细看实验数据，会发现诺华团队在蛋白质图谱 的位置也同样是 GDF11 随着年龄上升而下降。而其他团队的实验结果可能是由于目前市场上 GDF11 的重组蛋白与侦测抗体上不稳定，导致不同团队间的结论有所差异。尽管 GDF11 尚具争议，但对哈佛团队的好消息是加州大学旧金山分校 (University of California, San Francisco) 从 1899 名心脏病患者分析的临床报告指出，当患者血液中 GDF8 与 11 的含量较高时会有较低的死亡率，而随着年纪越大，血液中的 GDF8/11 会有下降的情形9。

有趣的是诺华药厂在很短的时间内就对 GDF11 提出挑战，其动机不知道是不是因为怕 GDF11 影响到他们未来的生意，因为诺华欲治疗包涵体肌炎 (inclusion body myositis) 这种肌肉疾病的单株抗体Bimagrumab 正在临床二期试验中 (注 *)。在最新的业界发展中，年轻血液帮助老化鼠回春这件事，似乎也给了 Peter Thiel (PayPal 共同创办人与 Facebook 投资者) 新的生意灵感，有意参与 Ambrosia 这家公司的换血返老还童临床试验。Ambrosia 欲征求 600 位 35 岁以上的志愿者参与换血试验，接受 25 岁以下健康年轻人的血液，来探讨抗衰老的效果，不过条件是志愿者要支付 8000 美金的费用 (注 10)。

尽管 GDF11 的作用尚未明朗，详细的生理机制也尚待厂商开发更稳定的分析试剂与商品化的重组 GDF11 蛋白，让更多研究人员去厘清 GDF11 的角色。但值得回味的是在 GDF11 的研究史里，我们可以看到一个划时代的发现在不同研究团队中是如何争论与挑战，科学就是在越辩越明中发现真理! 而且不管 GDF11 最后的结果如何，从目前产业的动静来看，GDF11 确实已点燃抗衰老研究的希望之火了！

注 *： 诺华药厂已在 2016 年 4 月宣布 Bimafrumab 的 phase IIb/III 临床试验失败。

参考文献： 1. Loffredo et al., 2013. Growth Differentiation Factor Is a Circulating Factor that Reverses Age-Related Cardiac Hypertrophy. Cell 153, 828-839. 2. Shiha et al., 2014. Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle. Science 344, 649-52. 3. Katsimpadi et al., 2014. Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors. Science 344, 630-4. 4. Egerman et al., 2015. GDF11 increases with Age and Inhibits Skeletal Muscle. Cell Metaboli *** 22, 164-174. 5. Brun and Rudnicki 2015. GDF11 and the Mythical Fountain of Youth. Cell Metaboli *** 22, 54-56. 6. Smith et al., 2015. GDF11 Dose Not Rescue Aging-Related Pathological Hypertrophy. Circulation Research 117, 905. 7. Hinken et al., 2016. Lack of evidence for GDF11 as a rejuvenator of aged skeletal muscle satellite cells. Aging Cell 15, 582-584. 8. Poggioli et al., 2016. Circulating Growth Differentiation Factor 11/8 Decline with Age. Circulation Research 118, 29-37. 9. Olson et al., 2015. Association of growth differentiation factor 11/8, putative anti-ageing factor, with cardiovascular outes and overall mortality in humans: *** ysis of the Heart and Soul and HUNT3 cohorts. European Heart Journal 36 3426-34. 10. Jocelyn Kaiser 2016. Young blood antiaging trail raises questions. Science News, DOI：.

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NMN是NAD+的前体，NAD+又名辅酶Ⅰ，全称β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。它广泛存在在人体细胞中，参与人体上千项反应，对调节细胞衰老和维持机体正常功能至关重要。而人类的疾病最终都可以归结为细胞受损，NAD+存在于所有活细胞中。随着时间推移，人类和动物体内NAD+水平会显著下降。人的衰老也是由于细胞老化或坏死所造成的。而造成细胞病态或者老化的主要元凶就“NAD+的下降”而NAD+属于大分子，外界直接补充很难透过细胞膜进入细胞内，但权威研究发现，名为NMN的物质可直接穿透细胞膜，并高效转化为NAD+，充分激活“长寿因子”SIRTUINS，达到延缓衰老的效果。并且大量实验证明，长期服用NMN能够有效改善细胞状态，延长哺乳动物寿命达30%。Biodomo所有产品只使用高品质的纯天然稀有植物物质，进行科学有效的保留同时匹配各种成分(如维生素、矿物质、微量元素等)，还是很有保障的。