新英格兰医学杂志抗癌dna疫苗

我所接触的很多患者存在耐药的情况了，基因检测结果清晰地显示EGFR基因T790M和C797S顺势构型，但是就是没有办法，暂时也没有药物。即便是模仿EAI105在老鼠模型的试验，把这个药物和爱必妥联合使用，谁知道有多少有效率，要知道这个I期临床试验结果都没有。或者，我们应该退一步思考一下，是不是抗癌之战的策略上出现了问题，即便多少次提倡与癌共舞，但是我们总是抑制不住要把尽可能多的药物使用上，目的是把肿瘤细胞彻底地杀干净。或者它们根本就是杀灭不干净。

一、肿瘤是体细胞的一种进化

肿瘤从某种程度上可以说是一种进化的玩意，也有一本书讲肿瘤与进化的关系。电影《超体》也提到：细胞在环境适宜的时候选择繁衍，在不适宜的时候选择永生，肿瘤细胞不受控制的疯狂分裂，在分裂和凋亡上失控，倒是有点像永生。不过癌细胞自己是没有智慧思考到自己杀死了人体宿主，自己根本没有办法永生，它们做的只是疯狂地夺取养分，疯狂地分裂增殖、转移。很多时候，我们可以想象，如果可以和癌细胞对话，告诉它们不要这么猖狂，你们把宿主杀死了，自己也没有好日子，但是这只是个假想而已。预防肿瘤我们要做的可能很简单，就如电影《超体》里所说，让人体细胞生存的环境适宜，洁净的饮食、空气和水，健康的心态，适当的运动等等。

肿瘤之所以难以治愈的根本原因在于其异质性，即人体的肿瘤细胞不是完全一样的，否则一个药物下来肯定都灭掉了，它们很多种癌细胞群组成的“小社会”，用任何一个药物都不可能杀死所有的癌细胞。所以那种劝告患者的说法是不对的：“坚强一下啊，乘胜追击，再做几个疗程的化疗，癌细胞就被杀灭干净了。”因为每一次使用化疗药物只能杀死一定比例的癌细胞，很多时候杀死的更多的是免疫细胞。

靶向药物也是如此，那些批准上市的靶向药物不是吃下去就药到病除，也不是几天之内就有效了，更不是治愈了肿瘤，而是在生存时间有了一定的延长。不管是多贵的靶向药物都不是100%的患者都有效，而且注定还是会耐药。原因很简单肿瘤具有异质性，而且肿瘤细胞分裂时随机产生很多基因突变，以增加这种异质性，癌细胞把保持和增加异质性作为其获取生存优势的一个法宝。

图2：肿瘤的异质性，肿瘤病灶里有各种细胞混杂

目前的影像学技术只能观察到厘米级别的病灶，但是很多的转移和残留病灶可能是毫米级别的，这根本观察不到，所以不是说看不到病灶了就是治愈了，也不能为了追求影像学观察不到病灶而一味地过度治疗。我现在感觉那些能够长期与癌共舞的人，更多的还是保持自己的免疫系统与癌细胞的一个平衡。如肿瘤学家所说，肿瘤耐药不是基因突变的问题，而是进化的问题。2016年4月发表在Nature的一篇论文对肿瘤的进化和治疗进行了论述，癌度对其进行编译，以期望可以帮助到那些正面临药物耐药的患者。

二、肿瘤的异质性

2012年科学家对两个肾癌患者的原发灶、转移灶样本进行基因测序，发现即便是同一个患者的两个样本，其基因突变也是不同的。每一个患者身上的不同样本能发现100个突变。

图3：原发灶、转移灶，甚至同一病灶不同位置基因突变存在很大差异

肿瘤细胞不断分裂，增殖，新的突变导致产生新的肿瘤群，表现在一颗树不断产生分枝（见下面的图4）。如果一种治疗手段可以直接攻击那颗树的主干，也就是最原始的基因突变，可能是效果最好的。有一些药物是这样做的，但问题是随后不久也面临着复发。

常规治疗手段使得“我们如此迷恋肿瘤越小越好，但是忽略了那些残余的耐药细胞。”因此如果可以同时靶向肿瘤主干线的多个突变，或者可以有较好的效果。如果使用两种靶向药物，或者存在多处转移的患者使用三种靶向药物，也许效果会更好。但问题是很多基因突变是没有靶向药物的，因此研究者开始将眼光投向免疫治疗。

由于肿瘤细胞存在基因突变，因此其细胞表面的抗原与正常细胞的不同，可以被免疫系统识别。研究发现如果癌细胞表面异常的抗原是来源于主干突变（肿瘤进化树的靠前的树干），则往往效果较好，患者生存期也较长，这也好理解，因为这样免疫系统灭掉了多种癌细胞。

目前正在开展的研究-TRACERx，将对850名肺癌患者的治疗过程进行追踪，研究治疗的不同阶段，肿瘤遗传变异的进化情况。获得这项研究的数据，研究者希望可以以进化的角度进行肿瘤的治疗。当然这可能会运用细胞治疗，不过这可不是前段时间被抨击的那种细胞治疗，而是把那些可以识别肿瘤主干基因突变的免疫细胞挑选出来，扩增并且回输。

图4：在治疗肿瘤时运用进化生物学的思维

研究者最近开始意识到之前的肿瘤治疗存在一些错误。医生使用患者能承受的最大剂量的化疗，希望在耐药性产生之前将肿瘤全部杀灭。实际情况是没有治疗前，那些耐药突变就存在了。那些耐药细胞之所以很少，是因为耐药性往往也意味着适应性的降低，如果使用大剂量化疗，反而使得那些原本不具有生存优势的耐药细胞获得了生存优势。这好比是一把雨伞，下雨的时候雨伞是好东西，但是没有下雨的晴天，雨伞是一个负担，癌细胞会倾向丢失耐药基因。因此如果能巧妙地利用肿瘤细胞群之间的竞争，这将有助于患者长期获益。

研究者在移植了乳腺癌细胞的老鼠身上开展的研究发现，这一进化思维是管用的。

这其实就是利用了肿瘤的药物敏感细胞和耐药细胞的竞争关系。最近新英格兰医学杂志有个报道，在ALK靶点上有一个经典的案例，即一个患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，耐药后使用了第三代ALK抑制剂3922，后来3922也耐药了，患者的肝部病灶出现了增殖，基因检测发现了L1198F突变，这个突变竟然对之前耐药的第一代ALK抑制剂克唑替尼敏感。肿瘤学家认为可以巧妙地引导肿瘤按照这一路线发展。他们以一个故事来展示这个思路：

为了消灭老鼠，引入了老鹰，但是老鹰只能在空中杀灭在空旷地方出现的老鼠，藏在灌木丛的老鼠则发现不了。为此再引入一个老鼠的天敌——蛇，蛇伏击藏在灌木丛的老鼠，但是跑到空旷地方的老鼠则没有办法，因为空旷地方老鼠能轻易地观察到蛇的出现就逃走了，但是躲在空旷地方的老鼠又可使用天空的老鹰来解决。通过老鹰和蛇的交替使用，可以把老鼠给极大地限制住。

对于肺腺癌患者来说，有很高的概率存在EGFR突变，使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙后，逐渐产生了T790M耐药，因此可以再次使用第三代靶向药物奥希替尼，但是奥希替尼也会耐药，产生最开始我们所说的C797S。因此澳大利亚墨尔本彼得?麦卡勒姆癌症研究中心的科学家准备进行这样的一个临床研究。

这个临床试验是否已经开展了不得而知，也没有人能保证这个策略一定管用。这个临床试验有这么几个问题：

第一，目前抽血做基因检测的价格还是比较高的？很多家庭承担不起这样反复抽血检测。

第二，使用什么技术跟踪检测T790M出现的频率？T790M出现的频率真实反映体内癌细胞的比例吗？二代基因检测技术检测血浆游离肿瘤DNA的灵敏度也需要提高，有时测不到。某些PCR的检出测灵敏度不错，但是有的PCR方式不能给出来T790M的突变频率。

第三，癌细胞也许会向其他耐药基因和位点进化，如c-MET扩增，下游KRAS等激活等。

以上这些问题值得思考，当然癌度相信也应该有办法克服。一个办法是使用数字PCR监控EGFR和ALK的这些突变位点，数字PCR可以进行定量，灵敏度高于ArmsPCR，而且价格也较为合适。

癌度结语：

很多时候患者出现C797S和T790M顺势构型的时候，我自己也会很遗憾。因为我这里也没有答案，在该论文翻译至结尾时，我想起了一个案例。患者存在多种基因突变，EGFR基因19外显子缺失突变，T790M突变，C797S突变（且为顺势构型）。当时鉴于19外显子缺失突变比例非常之高，建议患者只使用特罗凯，过一段时间更换至AZD9291。

我们还记得家属反映患者使用特罗凯的时候效果很好，但是两周后更换至AZD9291时效果则不行。也许不能给出“两周”就换药这么一个建议。而是应该借助血液检测手段，T790M频率增加了再更换，或者肿瘤标志物在使用特罗凯的时候下降，突然开始快速升高再换。

用进化的思维去应对肿瘤的耐药，利用这个思想巧妙地与肿瘤进行周旋，达到长期获益，也许是目前对那些棘手的耐药基因突变的一个思路。如您有这方面的经验或者问题，欢迎搜索微信公众号“癌度”，了解更多关于肿瘤和基因的资讯。

编者：翱宇

参考文献：

1、Willyard C，Nature. 2016 Apr 14;532(7598):166-8.

2、Klement GL, et al., Sci Transl Med. 2016 Feb 24;8(327):327fs5.

3、Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.

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导语‘：当前我国恶性肿瘤的5年生存率和早诊率与西方发达国家相比还有一定差距，这与人们对肿瘤防治存在一定的认识误区有关。那么癌症早期有什么症状？癌症早期有哪些信号？癌症早期如何预防？跟着小编一起来看看。癌症早期有什么症状癌症早期有哪些信号据专家表示：癌症早期几乎没有症状，必须定期体检，出现症状再就诊可能已是中晚期。因饮食结构改变、工作压力增大、幽门螺杆菌的感染等，胃癌呈年轻化倾向。早期胃癌的五年生存率一般在90%以上，晚期可能都不到10%。建议有不良生活习惯和家族病史的人一定要进行防癌筛查。如何预防癌症？不良生活习惯与环境因素的改变已成为癌症发生的主要高危因素。均衡饮食、经常运动、保证正常体重和远离烟酒，拥有健康的生活习惯和良好的心理状态、掌握科学的防癌常识，可减少40%的癌症发生。干家务降低乳癌风险。牛津大学英国癌症研究所流行病学家蒂姆·奇伊教授及其同事研究发现，每天花6个小时干家务活、快走或种花种菜，可以使女性患乳腺癌的危险降低13%。每天活动小时可使乳腺癌危险降低8%。但值得提醒的是，美国环保署在之前的一项研究中发现，传统干洗过程中用到一种名为全氯乙烯的溶剂，可能引发肝癌、肾癌和白血病，因此做家务时建议少干洗，而使用温和的洗衣液手洗衣物。少喝酒防住食管癌。瑞典隆德大学最新的研究发现，45岁以上的男性如果少喝酒甚至不喝酒，就可减少五成得食管癌的风险。若再多吃些蔬果，更能够防住这一癌症。少吃香肠烤肉。英国科学家研究发现，经常食用经过加工的肉食，如腊肉、香肠等，将大大增加患肠癌风险，男人尤其如此。负责该项研究的世界癌症研究基金会的蕾切尔·汤普森医生说：“每周应将加工肉类的摄入量控制在70克以内（相当于三片熏肉的重量）”。如果就想吃烤肉，最好用柠檬汁腌制1小时后再烤。少吃糖少喝甜饮料。癌细胞最喜欢的“食物”就是糖。日本的一项研究指出，当血液流过肿瘤时，其中约57%的血糖会被癌细胞消耗掉，成为滋养它的营养成分。《美国临床营养学杂志》也有报道，每天只要喝两杯甜饮料，患胰腺癌的风险就会比不喝的人高出90%。手机用得越少越好。世界卫生组织下属机构国际癌症研究机构宣布，在用一周时间集中整理与手机使用和脑肿瘤有关的科学资料之后，他们决定把手机使用的无线电频率电磁场归类为“可能致癌物”。建议使用者尽量用耳机，避免手机长时间贴近头部。避免不必要的放射检查。美国哥伦比亚大学医学物理师大卫·勃伦钠曾在《新英格兰医学杂志》上发表论文称，在过去数十年中，美国有高达2%的癌症病例可能是由于CT扫描的辐射造成的。辐射长期累积将给健康带来更大危害。柠檬茶防皮肤癌。美国罗格斯大学的科研人员发现，如果在泡茶时加上柑橘类水果的果皮，饮用者患上皮肤鳞状细胞皮肤癌的机会将减少约70%左右。柠檬中所含的柠檬酸具有防止和消除皮肤色素沉着的作用。需要注意的是，一定要用热茶。冷冻后的茶防皮肤癌的功效不如热茶。吃东西加点大蒜。美国俄亥俄州大学癌症中心的厄尔·哈里森教授介绍说：“我们通过尿检发现，大蒜吃得越多，人体内潜在的致癌物质含量就越少。”不过，高温会破坏大蒜中最重要的抗癌物质——蒜氨酸，因此建议，压碎大蒜放置15分钟后再煮。此外，戒烟或拒绝二手烟，有助于降低肺癌发病风险；保持健康均衡的饮食习惯，能够预防大肠癌、胃癌等消化道肿瘤。注射乙肝疫苗可以有效减少肝癌的发生率，宫颈癌疫苗则是目前唯一的肿瘤疫苗，是预防宫颈癌的有效手段。如何面对癌症？正确面对，走出轻视和恐惧。当前我国恶性肿瘤的5年生存率和早诊率与西方发达国家相比还有一定差距，这与人们对肿瘤防治存在一定的认识误区有关。临床中，两种对待肿瘤的常见态度会影响患者的生存质量。一是“轻视肿瘤”。对自己的身体健康十分自信抑或讳疾忌医，觉得像肿瘤这种疾病不会“招惹”自己，从而忽视身体的异常信号，拒绝必要的筛查和体检，导致对肿瘤早期诊断和治疗的延误。如果不幸罹患早期表现隐匿的肿瘤则更难获得良好的治疗效果。保持健康的生活方式，了解自己的高危因素，定期进行预防咨询，每年进行个体化防癌体检等，都是癌症得以积极防控、提高早诊率的有效途径。二是“恐惧肿瘤”。当发现患上肿瘤，过度恐慌，精神溃败程度远远超过身体遭受的创伤，不能很好地配合医生治疗。把肿瘤说成慢性病并不是医生对患者的心理安慰。世界卫生组织早已把肿瘤列为可防可治的慢性病行列，但普通民众并不了解，还是会把所有肿瘤疾病看得十分“可怕”。实际上，随着医学的进步，依靠科学规范的治疗，相当多的肿瘤患者也可以像高血压、糖尿病等普通慢性病患者那样，重回工作岗位，实现正常生活。把肿瘤当作慢性病来治疗，是患者科学面对自身情况，积极配合医生治疗的第一步。

（一）、人体解剖学和生理学的阐明： Andreas Vesalius在1543年公开发表了他非常重要的解剖学论述。为理解人体解剖提供了一个新的标准。William Harvey确定了血液循环是一个封闭的系统，心脏起到了泵的作用;脉搏是由心脏收缩后动脉被血液充盈产生;心脏右心室把血液泵到两肺；、左心室把血液泵到身体的其他部分。（二）、细胞和它们的基础结构的发现：17世纪，Antony van Leeuwenhoek把物体接近透镜第一次能看到了微小的“微动物”，从而发现了组织包括了复杂的内部结构。Ernst Ruska在20世纪30年代初期制作了第一个电子显微镜。从最初的原始装置到后来的更高级的机器，细胞丰富的亚细胞结构变得可见了。（三）、生命化学的阐明Thomas Willis在1659年开始有了“每种疾病的悲剧发生都是由一些酵素的力量造成的”这一主张。其他重大发现：荷尔蒙和神经递质；细胞之间的信息传导路径（帮助理解认识疾病，像糖尿病）；钠与水中和脱水的关系；钾在腹泻液体丢失中的重要性。（四）、统计学在医学上的应用17世纪交替时期，Pierre de Fermat and Blaise Pascal发展了概率论，用其分析偶然事件。17世纪的伦敦，他们相对频数的想法被第一次应用在瘟疫的死亡率上面。（五）、现代流行病学值得注目的第一步John Snow通过分析英国使用Broad大街泵水的人群中的疾病发生率证明了霍乱的传播是来自污染水。他在1854年通过移去污染水井的汲水手柄阻止了疾病的传播。（六）、麻醉的发展在1799年，Humphry Davy在他牙疼时候吸入了一氧化二氮，从而发现了一氧化二氮的麻醉的特性。（七）、微生物(细菌)和疾病之间关系的发现19世纪，Louis Pasteur确定细菌学为一门科学。他证明“所有活的东西，包括微生物，来自其他的活的东西”；他用加热处理来破坏微生物，展示给绵羊接种减毒炭疽杆菌从而保护它们避免得病， 发现狂犬病试剂，一种病毒，可以是减弱的；他的免疫接种可以使被疯狗咬过的年轻男孩避免以前致命的结果。（八）、遗传和遗传学的阐明Gregor Mendel在1865年报道了他在豌豆性状分离上的结论。免疫系统的认识（九）、免疫学值得注目的第一步Emil Behring 和 Kitasato Shibasaburo在1890年发现了白喉抗毒素，在这个过程中发现了抗体。几乎在同时，Elie Metchnikoff鉴定出吞噬细胞，这种细胞可以吞噬外来的颗粒，推动了免疫学的细胞理论。（十）、人体影像的发展Wilhelm Konrad Roentgen在1895年发现X线，因此他获得了1901年的第一届物理学诺贝尔奖。（11）、抗微生物制剂的发现20世纪交替时期，Paul Ehrlich发现了治疗梅毒的阿斯凡纳明，证实这种染料也有抗菌活性。