[中图分类号] R544.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）12（b）-0025-03
高血压可引起心脏结构和功能改变，这个过程缓慢而持久，称为心室重构。心室重构包括实质重构和间质重构，目前研究者越来越关注间质的重构，而MMPs参与间质的重构过程。对于MMPs的研究目前多集中在MMP-2和MMP-9，本文就高血压患者循环中MMP-9的研究现状作一简单综述。
1 基质金属蛋白酶（MMPs）概述
1.1 MMPs分类
MMPs是一类由多种细胞产生的锌依赖性蛋白酶，血管平滑肌细胞、单核细胞、内皮细胞等可产生上述酶，而该类酶可降解除多糖以外所有的ECM。目前MMPs家族成员有23种，按作用底物分为以下几类[1]： （1）胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18），分解胶原纤维（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）。（2）明胶酶（MMP-2、MMP-9），降解变性的胶原和Ⅳ型胶原。（3）间质溶素（MMP-3、MMP-7、MMP-10、MMP-11），降解蛋白多糖、层连蛋白、纤维粘连蛋白。（4）膜型基质金属蛋白（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17），既能降解许多细胞外基质成分又能活化其他MMPs。（5）其他类型的MMPs，包括MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-21、MMP-23、MMP-27、MMP-28等。
1.2 MMP-9及其内源性抑制剂
MMP-9属于MMPs家族中一员，起初是从中性粒细胞中被提纯出来 ，因而被称为中性粒细胞明胶酶。MMP-9主要底物有明胶、弹性蛋白、Ⅳ 型胶原、Ⅴ型胶原和粘结蛋白。MMP-9以酶原形式分泌，在细胞外需要水解去除前肽区才能激活酶原而发挥其酶的特性。许多细胞因子如白介素-1β（IL-1β）、转化生长因子TGF-a、肿瘤坏死因子（TNF-a）等可上调MMP-9的表达。内源性金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）是MMPs的特异性抑制剂，是调节体内MMPs活性的重要物质。
2 MMP-9与高血压
2.1 高血压所致的心室重构
正常心脏组织的2/3为基质，主要成分为胶原纤维网、基底膜、蛋白多糖、葡糖胺聚糖和生物活性因子，其中胶原占85%，而Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维是基质的主要成分，Ⅰ型胶原纤维较粗，具有抗牵拉性，约占85%；Ⅲ型胶原纤维较细，有弹性，约占11%。生理情况下心脏基质中胶原处于一种降解和合成的动态平衡状态，其代谢缓慢，合成的胶原只有很少部分可以分泌到细胞外成为成熟的胶原，大部分胶原在分泌到细胞外以前就被降解。基质中的胶原纤维数量或者比例的改变可导致心脏功能异常，越来越多的证据表明，心血管的重构参与了高血压的维持，而这个重构与细胞外基质胶原降解和合成失衡有关[2-3]，虽然重构初期机体可以通过代偿机制适应这种变化，但最终无法适应这些血流动力学变化，导致心脏和血管功能障碍，而这种功能的变化也恰恰反映了细胞外基质成分的变化。王先梅等[4]对高血压模型的大鼠心脏中mRNA进行测定，结果显示Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA表达增加，这说明高血压老鼠心肌胶原纤维生成增多。周建中等[5]对高血压模型的老鼠心脏切片行HE染色发现心肌细胞肥大、变性，心肌细胞成点状、灶状坏死，胶原纤维增生，偏振光显微镜观察可见间质胶原纤维以Ⅰ型胶原纤维增多为主。
2.2 MMP-9参与心室重构
MMP-9参与胶原纤维的降解过程，如果病理状态下MMP-9分泌紊乱，那么细胞外基质的合成和降解则会失去平衡。因此，研究MMP-9及其抑制剂有助于指导临床治疗，但目前对于高血压时循环中MMP-9的变化趋势尚有争议，不同试验中心得出的结论不一致。牛占从等[6]曾对40例高血压患者和38例高血压合并冠心病患者血清中MMP-9和TIMP-1进行测定，经过分析显示所有高血压和高血压合并冠心病患者中MMP-9和TIMP-1均较正常人高，而合并冠心病的患者升高更明显。徐伟等[7]对服用ACEI药物治疗3个月的患者血清进行分析，同样得出高血压患者MMP-9升高。Dhingra R等[8]对595例高血压患者血清中MMP-9进行测定后得出的结论是升高；Friese RS 等[9]的研究也证明高血压患者循环中MMP-9升高，而且还得出结论称血压升高水平和MMP-9呈正相关；Tayebjee MH等[10]、Onal IK等[11]的试验同样得出上述结论，并同时指出高血压可以增加MMP-9的活性，这导致了弹性蛋白降解，而TIMP-1可以抑制MMP-9的活性，使胶原纤维沉积。但Zervoudaki A等[12]的一项临床对照试验得出的结论却是高血压患者循环中MMP-2升高，MMP-9没有明显变化；而Li-Saw-Hee FL等[13]对32例未经治疗的高血压患者进行血清MMP-9检测，发现其MMP-9的含量较24名血压正常者的MMP-9低，同时还发现对高血压患者进行降压治疗，2个月后虽然平均血压从170/96 mm Hg下降到143/85 mm Hg，但降压治疗并没有影响MMP-9的水平。同样，对于TIMP的研究结果也不一致，如Tayebjee MH等[14]的研究显示高血压患者TIMP水平升高，而另一些研究则与上述结论矛盾[15]。
通过分析这些试验发现，上述差异可能是由于试验时选择高血压患者的严重程度以及是否同时存在合并症有关，如代谢综合征患者循环中MMP-9升高[16]；另外，标本的采样也会导致测量结果的不同，未经肝素处理的采样管中所装标本其检测出来的MMP-9的含量比经过肝素处理的采样管所装标本高3倍[17]。因此，出现不一致的结论可能与上述因素有关，目前大多数实验结果支持高血压时循环中MMP-9升高的结论。当MMP-9升高时降解细胞外基质中胶原，使心脏基质减少，在心脏细胞外基质减少的情况下，心脏抗拉能力差，容易在心室的高压力下向外扩张，最终发生心力衰竭。人们发现MMP-9 的升高与心脏功能的下降相关，并且经左室辅助装置治疗使心室功能恢复的同时心肌组织中MMP-9 也随着减少。实验还证明，基质金属蛋白酶除了可以降解细胞外基质外，还可以作用于细胞内的蛋白，使肌钙蛋白破坏，造成心肌收缩力下降[18]。
3 治疗策略
3.1 TIMP对MMP-9的调节作用
实验研究发现MMP-9 的抑制剂能减轻左室的扩张和维持左室收缩功能。因此，许多研究者开始关注调节蛋白酶活性的抑制剂——内源性金属蛋白酶组织抑制因子。
3.2 药物对MMP-9的影响
许多用于治疗心血管疾病的药物可以改变基质金属蛋白酶及其抑制剂的平衡，用来改善心室重构。如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）以及β受体阻滞剂，这3类药物是心血管系统常用药物。虽然作用
机制尚不完全清楚，但用于治疗可以减少基质金属蛋白酶的表达和活性。研究发现ACE和MMP-9结构相似，这可能有助于解释血管紧张素转换酶抑制剂为什么可以抑制MMP -9[19]。
其他药物如他汀类药物常用来治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病。试验发现他汀类药物可降低MMP-9的活性，特别是亲脂性的辛伐他汀和阿托伐他汀能显著降低MMP-9的活性[20]。多西环素是四环素类抗生素，近年来研究发现其对金属蛋白酶活性有抑制作用，对心肌梗死模型的老鼠使用多西环素干预，观察发现其MMP-9的mRNA转录减少，心功能较对照组改善[21]，但目前尚没有人体试验相关结论的报道。
4 小结
MMP-9在心室重构过程中通过改变基质胶原纤维合成和降解的平衡而发挥作用，MMP-9的作用底物不仅仅是细胞外基质，它在细胞内的作用也正在被逐步认识。而一些改善心室重构的药物早已在临床运用，但其机制仍在不断研究中，期待更多的研究为临床提供依据。
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