【关键词】 血管空间功能性磁共振成像 血氧水平依赖性磁共振成像 绝对脑血容量
20世纪90年代以来,功能磁共振成像(functional magnetic resonance image,fmri)技术除具有非侵入性、无放射性同位素参与以及可重复检查等优点外,其显著的优势在于具有较高的空间和时间分辨力,能将解剖和功能图像融为一体。特别是近年来清醒灵长类动物图像的成功获得,使神经生理学、神经药理学、神经心理学和病理生理学的活体实验影像研究成为现实，尤其对大脑认知功能的研究做出了巨大的贡献。
目前所进行的fmri研究大多基于血氧水平依赖法（bold）成像。其基本原理是:当大脑受到某种刺激或执行一项任务时，相应区域大脑皮层活动增加，脑活动的增加伴随局部血流灌注和氧耗的增加，脑功能区皮质微血管的血流量、流速及脑血管容量增加，而细胞耗氧量增加相对并不明显，两者增加的不成比例导致功能活动区氧合血红蛋白增加，脱氧血红蛋白减少。由于人体血液中的氧合血红蛋白是抗磁性物质，脱氧血红蛋白是顺磁性物质，综合效应导致t2弛豫时间延长，mr信号增强[1]。但是随着研究深入，发现blod-fmri仍然存在诸多的不足之处，比如：在同一激活区内，血红蛋白中氧状态的变化，不仅受激活神经活动区域周围的微血管的信号影响，也受周围大血管的信号影响。这就容易造成激活信号并不十分准确地定位在灰质上。WwW.133229.CoM这种现象在低场强表现得尤为突出，尽管在高场强提高分辨率的情况下可以提高定位的准确性，但是不能真正将神经活动区域内扩张的微血管和大血管内的血液信号完全区分开来[2,3]。
2003年由lu hz等首次提出了一种新技术--血管空间功能性磁共振成像（vascular space occupancy-dependent fmri，vaso-fmri)[4,5]，它消除了大血管中的血液信号，从而提高定位的准确性，而且它还能对脑血容量（cbv)进行定量检测，后者对于疾病的诊断和治疗有很大的帮助。
vaso-fmri的原理及实现方法
大脑血液受双重供应：一重是大血管，它们受交感神经的调控，对局部的脑血流不起主要作用；另一重是直径在100-200um的微血管，主要受内环境稳态的影响，比如co2, no,前列腺素及k+。脑功能成像不应来源于大血管，而是由相应脑激活区局部组织（微血管和脑实质）所产生的。所以，如果消除了大血管内的血液信号，就可以更准确的反应局部脑组织的激活。
vaso-fmri是利用翻转回复序列（ir）消除脑大血管信号，然后使用平面回波序列（epi）进行blod信号采集。其原理类似于短反转时间的反转恢复序列(short ti inversion recovery，stir)和液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，flair）。在产生信号的90度脉冲前附加一个180度脉冲，两脉冲间隔时间称为反转恢复时间(ti)，根据大血管血液和脑组织t1值不同，选择不同的ti数值，选择性的抑制特定组织的信号，如在场强为0.2t时,ti设为90-108ms(脂肪t1值的69%),可以抑制脂肪信号;ti设为1200～1500ms(游离水t1值的69%),可以抑制水信号。在大多数的vaso试验中将ti设为710-1106ms，就可以抑制大血管血液信号。所用序列为非层面选择反转恢复序列nsir（non-slice-selective inversion recovery），如图a所示[4]:
两个90°脉冲间的时间间隔是ts，90°和180°脉冲间的时间间隔为ts/2。[1]由于此序列只能在一次扫描中得到一个图像，既耗时得到的图像数量也少，2004年lu等对序列进行了改良，修改后序列为magic-vaso（multiple acquisitions with global inversion cycling）,如图b所示[6]:
在原来的180°射频脉冲后连续使用三个90°脉冲-epi的组合，这样得到的图像数就是原来的三倍。值得注意的是把ti从936ms变为898ms，因为在180°和180°的间隔之间要获得3层图像，信号的获取时间就要做相应的调整，在血液信号消除之前的那层获取时间要稍微短些，而在消除血液信号之后的那层获取时间要稍微长些。所以，将ti设为898ms，可以从总体上达到消除血液信号的目的。
vaso-fmri的应用
1.脑功能成像 使用vaso-fmri的图像的定位不是依赖血氧的浓度，而是消除了大血管血液信号后利用脑激活区内的水分子运动来实现定位。2003年lu等在1.5t mr扫描机上使用vaso-fmri，对17个受试者进行了黄蓝格子变化的视觉刺激脑功能成像实验，并将实验结果与使用传统bold技术获得的结果进行了对比。他们发现bold图像中激活点的分布范围很大，有13.7%分布在脑沟，甚至在上矢状窦及脑沟的位置都有激活点出现；vaso可以清楚的将脑灰质、白质、血液区分开来，尤其是在灰质的定位准确行性可以达到98.6%以上。结果说明，vaso在脑功能区激活定位方面比bold更加准确。
随后，lu等分别使用屏气和过度通气的刺激方式，对2个男性受试者，分别进行vaso和bold功能成像实验。具体刺激模式为重复屏气和自由呼吸6次，时间为20/40s；重复过度通气和自由呼吸4次，时间是40/40s。实验结果同样证实了vaso激活定位上的优势[4,7]。
2.临床诊断方面 2008年，lu等对who分级ii级以上胶质瘤定位性研究。他们选用39个神经胶质瘤患者作为受试对象，其中ii级（包括低级别星形细胞瘤）有9名，iii级有20名，iv级10名。在1.5t场强下使用vaso-nsir序列进行检测，ti为920ms。由于对比剂局限在血管腔内，且血脑屏障保持完整，所以vaso图像和常规的cbv图像很好的吻合。进一步的试验结果表明vasotumor（表示肿瘤区的vaso值）可以将ii级星形细胞瘤与高级别星形细胞瘤区别开来，而iii级和iv级之间却无法区分，但是vasoratio（表示肿瘤区和对侧大脑半球的vaso比值）可以将ii与iii明显的区分开来，iii级与iv级之间也可以很好的区分。这样使得对脑胶质瘤的诊断的准确率达到71.8%，以及对不同级别胶质瘤的区分也很有帮助[8]。
3.脑血容量的测定 脑血容量（cbv）是一个和脑的活动状态有着密切关系的生理参数，许多病理状态下都伴随局部脑血容量(rcbv)值异常，如急性脑出血、脑肿瘤、阿尔茨海默病、动静脉畸形等。因此,cbv的测定对于了解脑的生理病理过程具有很重要的作用。十九世纪九十年代，moseley、schwarzbauer和kuppusamy等人[9]利用使用对比剂的前后mri血管的电位不同来测定局部脑组织的cbv。这开创了检测cbv的先河，但是moseley所使用的这种方法不能在注入对比剂前后形成最大对比度，从而信噪比不高，所以没有得到推广。信号反应了局部脑血流、血容量和血氧浓度的变化，而且在注入对比剂后，由于血脑屏障的阻挡作用，脑组织的t1值不会发生变化，而血液的t1值则会从几乎为0变为最大，因此使用fmri技术能在注入对比剂前后形成最大的对比度，成为检测脑血容量的最佳方法。
由于去除了大血管血液信号，使用vaso技术可以更加准确的定量检测cbv值。2005年，lu等在1.5t的场强下与动态磁敏感对比（dynamic susceptibility contrast，dsc）进行比较，对10名受试者进行acbv的定量试验。使用nsir序列，在注入对比剂前后分别对受试者进行2分12秒的扫描，注入对比剂后经过1分钟来使对比剂达到稳定状态后，再进行扫描，ti分别为920ms。通过spm数据后处理由blod信号变化推导出acbv变化，从而实现acbv值的定量，在灰质为5.5+0.2 ml/100mlbrain 而白质为1.4+0.1ml/100mlbrain。dsc技术只能得到cbv的值，而且其图像还会轻度的扭曲[10]。
2005年，gu等在3.0t场强下，使用nsir序列，对受试者进行测试。试验分为两部分，第一部分对5个健康受试者进行静息和黑白（或白黑）方格图案的循环视觉刺激。第二部分对4名受试者使用2hz和8hz的闪烁方格刺激。其中ti选889s时收集信号，试验测得在静息状态下受试者的acvb平均值为5.0+1.5ml/100ml brain，在给予视觉刺激时，acbv就增加到6.6+1.8ml/100ml brain。在采用2hz和8hz的不同强度，发现acbv在2hz时从4.5+0.4ml/100ml brian增加到5.2+0.6ml/100ml brian；在8hz时增加到5.9+0.6ml/100ml brain。可见acbv的增加和刺激强度的增加成正相关。这种方法既不会对受试者产生任何伤害，而且具有稳定性和可重复性[11]。
2007年，lu等分别在1.5t和3t的场强下，对脊髓的cbv进行定量。共选用10个受试者，在1.5t的场强下受试者为6人，在3.0t场强下受试者为4人。用体线圈发射信号，用颈线圈接受信号，其范围是从颈1椎体到颈7椎体。采用nsir序列，在注射对比剂前后分别进行扫描，其中ti在1.5t时为920ms，在3.0t时为1088ms。试验测得在1.5t和3.0t场强下脊髓的平均cbv分别是4.3+0.7ml/100ml tissue和4.4+0.7 ml/100ml tissue，两者之间差别不大，且具有显著性意义[12]。
结 语
lu等的研究对vaso理论的建立和初步的临床应用做出了很大贡献。在他们的研究基础上，不断有学者进一步探索研究，对vaso的不足（如说信噪比较低等）加以改良，使之更加完善。例如，benedikt a等对vaso的序列进行改进，使用ir-haste (inversion recovery half-fourier acquisition single-shot turbo spin echo)序列，给予受试者以视觉刺激，试验结果显示与原来的epi相比，使信噪比提高43%[13]。虽然vaso-fmri目前尚未大量应用于科研和临床，但其在acbv的定量测定和在脑灰质的准确定位方面的优势，相信在未来的研究中会被逐渐认识和利用，并将在疾病的诊断、治疗和预后中发挥更大的作用。
【参考文献】
1. meek jh，firbank m，elwell ce，et al.regional hemodyamic response to visual stimulation in awake infants.pediatric res,1998,43:840-843.
2. gati js, menon rs, ugurbil k, rutt bk. experimental determination of the bold field strength dependence in vessels and tissue. magn reson med,1997，38:296-302.
3. 刘含秋,冯晓源,黎元，等.氨茶碱增强大鼠前爪刺激bold效应的实验研究.中国ct和mri杂志，2004，2(3)：1-4.
4. lu h, golay x, pekar jj,van zijl pc.functional magnetic resonanceimaging based on changes in vascular space occupancy. magn reson med，2003，50:263-274.
5. manus j. donahue, hanzhang lu, craig k. jones,richard a.e. edden,james j. pekar,peter c.m.van zijl. theoretical and experimental investigation of the vaso contrast mechanism. magnetic resonance in medicine ,2006，56:1261-1273.
6. hanzhang lu, peter c.m.van zijl, jeroen hendrikse,xavier golay.multiple acquisitions with global inversion cycling(magic):a multislice technique for vascular-space-occupancy dependent fmri. magnetic resonance in medicine,2004，51:9-15.
7. hanzhang lu，peter c. m. van zijl. experimental measurement of extravascular parenchymal bold effects and tissue oxygen extraction fractions using multi-echo vaso fmri at 1.5 and 3.0 t. magnetic resonance in medicine,2005,53:808-816.
8. hanzhang lu,e. pollack,r.young,j.s. babb,g.johnson,d.zagzag,r. carson,j.h.jensen,j.a.helpern,m.law. predicting grade of cerebral glioma using vascular-space occupancy mr imaging. ajnr am j neuroradiol,2008,29:373-378.
9. moseley me, chew wm, white dl, kucharczyk j,litt l,derugin n,dupon j, brasch rc,norman d.hypercarbia-induced changes in cerebralblood volume in the cat:a 1h mri and intravascular contrast agent study. magn reson med,1992,23:21-30.
10. hanzhang lu, meng law,glyn johnson,yulin ge,peter c. m. van zijl, joseph a.helpern.novel approach to the measurement of absolute cerebral blood volume using vascular-space-occupancy magnetic resonance imaging.magnetic resonance in medicine,2005，54:1403-1411.
11.hong gu, hanzhang lu, frank q.ye, elliot a.stein,yihong yang.noninvasive quantification of cerebral blood volume in humans during functional activation.neuroimage,2006,30(2):377-87.
12.hanzhang lu, meng law,yulin ge, stephen m. hesseltine, otto rapalino,jens h.jensen,joseph a.helpern.quantitative measurement of spinal cord blood volumein humans using vascular-space-occupancy mri.nmr biomed,2008,21:226-232.
13.benedikt a.poser·david g. norris. measurement of activation-related changes in cerebral blood volume: vaso with single-shot haste acquisition.magn reson mater phy,2007,20:63-67.
