作者：许闽广，叶凤，樊守艳，沈行良
【关键词】 过氧化物酶体增殖活化受体；炎症反应；心血管重构；综述文献
过氧化物质酶体增殖物激活型受体ppars是细胞核因子，最初发现它们是调节与脂类和糖类代谢有关的基因［1］。最近，研究表明ppars参与了心血管系统细胞生长、迁移、氧化应激和炎症反应的调节［2］。pparγ选择性激动剂是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮或格列酮，例如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮。ppars在氨基末端含有一个调节ppar活性的结构，一个dna结构域可与位于靶基因启动子的ppar反应元件（ppar response element， ppre）结合，而在羧基端的配体结构域，决定了配体的特异性。ppars在没有被激活时与辅阻遏物结合而失活。在被ppar激动剂刺激后，ppars与辅阻遏物分离而募集辅助激活物，包括ppar结合蛋白和类固醇受体辅助激活物1并与类维甲酸x受体α形成异源二聚体。然后，异源二聚体与在靶基因上的ppare结合来调节基因转录［3］。有关糖类和脂类代谢对心血管系统影响主要是动脉粥样硬化、抗炎和抗氧化，但现在发现除了对糖和脂的代谢外，ppar可通过许多途径影响心血管系统的重构。WWW.133229.cOM本文主要讨论过氧化物酶体增殖物活化型受体ppars对心血管重构的影响。
1 pparα对血管的作用
pparα存在于内皮细胞、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells， vsmcs）和单核/巨噬细胞内。pparα配体（docosahexaenoic acid， dha）在培养的血管平滑肌细胞中有通过p38丝裂原激活蛋白激酶介导促细胞凋亡的作用［4］。pparα激动剂也可在内皮细胞中下调细胞因子诱导的基因，如血管细胞黏附分子1（vcam1）和组织因子。因为ppars可以对抗angii的作用，所以有人在angii灌胃大鼠中研究pparα激动剂（dha）的作用。在angii灌胃大鼠血管中，dha可减少angii诱导的氧化应激，这点通过化学荧光显色测定nadph氧化酶活性得到证明和炎症介质icam1表达。由angii引起的血压升高也可被dha降低。由angii诱导的阻力血管小动脉的重构也可被pparα激动剂取消。与此一致，dha也可防止由angii灌流引起的典型的内皮功能紊乱。同时也可减少nadph氧化酶依赖的过氧化阴离子的形成。在某些动物模型如脱氧氢化考的松醋酸盐高血压大鼠模型（doca大鼠模型），pparα激动剂不产生明显的血压下降，提示它们可能并不一定依赖于血压的降低［5］。
goya等证明，pparα激动剂fenofibrate可增加牛大动脉内皮细胞中内皮型一氧化氮合成酶（enos）的表达。有趣的是，这种作用并非通过影响enos基因启动子的活性，而是通过增加mrna的稳定性来实现的［6］。
2 pparγ对血管的作用
pparγ不但存在于血管中，并且在内皮细胞、血管平滑肌细胞和单核/巨噬细胞内都有发现。pparγ激动剂可抑制vsmcs的增殖和迁移，还可增强pparγ在巨噬细胞上的表达，抑制诱导型一氧化氮合成酶（inos）、基质金属蛋白酶9和scavenger受体a的表达。pparγ的这些作用部分通过抑制转录因子激活蛋白1（ap1）、信号转导转录因子激活物和nfκb起作用。pparγ在人动脉粥样斑块中表达已被证实［7］。
pparγ激动剂（吡格列酮和罗格列酮）防止血压升高和防止由angii诱导的血管结构、功能和分子的改变，是通过抑制细胞生长和炎症反应［8］。同时，pparγ激动剂也可防止由angii诱导的小阻力血管的重构和内皮功能紊乱。血管dna的合成，细胞周期蛋白表达和angii at1受体、vcam1的表达和血小板和内皮黏附分子和nfb激活，所有这些变化都可由angii增强，而被吡格列酮和罗格列酮减弱。自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats, shr）表现出的胰岛素抵抗与cd36基因的突变有关，cd36是负责编码脂肪酸的载体。cd36是pparγ的靶位基因。目前推测，shr大鼠血管中的ppars表达减少可加重增殖、迁移、炎症和纤维化。事实上，pparγ的突变与糖尿病、胰岛素抵抗和高血压有关，所有这些病变都伴随着血管病变［9］。然而，在血管中和来源于shr大鼠的培养的血管平滑肌细胞中，pparα表达的减少比pparγ表达的增加明显，这可能是由于shr大鼠cd36基因突变的活动减少的反馈作用。calnek等［10］研究了pparγ的激活改善内皮功能的机制，证明pparγ配体，如15dpgj2或环格列酮，可增加猪或人主动脉内皮细胞no的释放。pparγ的激活并不增加enos的表达。pparγ的过度表达或9顺式维甲酸治疗也可增加no的释放。15dpgj2与环格列酮都不能改变enos的mrna的表达。因此，pparγ配体刺激内皮细胞释放no是通过转录机制而与enos的表达无关。
最近有报道，pparγ改善内皮功能的机制，pparγ激动剂具有调节骨髓来源的血管祖细胞（angiogenic progenitor cells, apcs）向内皮细胞系的分化及早期内皮重建在血管介入后形成内皮细胞。罗格列酮治疗可减弱小鼠股动脉重塑后新内膜的形成［11］。罗格列酮可引起人内皮祖细胞克隆升高6倍，促进在体大鼠骨髓和离体人外周血的apcs向内皮细胞系分化和抑制向平滑肌细胞系smc的分化。与对照组比较，在新内膜中罗格列酮刺激apcs分化为成熟内皮细胞和引起早期内皮化。因此，pparγ激动剂可以促进apcs向内皮细胞分化并减弱手术后血管再狭窄。c反应蛋白水平升高被认为是一种心血管疾病的有力的预测因子。verma等［12］证明人重组c反应蛋白(creactive protein, crp)抑制内皮祖细胞（endothelial progenitor cell, epc）分化、存活及其功能。在内皮祖细胞成员有关的crp影响下，crp对epc数目，内皮细胞特异性标志物tie2的表达，内皮细胞因子和血管内皮黏附因子，增加epc凋亡和损害，enos的表达和epc诱导脉管狭窄可被罗格列酮减弱。
被认为是血管疾病非经典的危险因子的系统炎症的标志物（crp和il6），在ii型糖尿病患者中表达增强。基质金属蛋白9（matrix metalloproteinase,mmp9）可能参与粥样硬化斑块的破裂。根据稳态模式评估，在这些患者中，用罗格列酮治疗26周后，crp、mmp9和白细胞计数减少与胰岛素抵抗明显相关，显示对心血管危险因子具有潜在的益处［13］。另一个新发现的非经典的提示粥样硬化危险因子是促增殖炎症细胞因子cd40配体cd40l，糖尿病患者血浆中可溶性cd40l水平升高独立于总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血压、体重指数、性别、crp和可溶性icam1［14］。用曲格列酮治疗12周后可使ii型糖尿病患者血浆中scd40l水平降低，这提示限制与糖尿病相关动脉疾病的新的抗炎机制。其他研究者在ii型糖尿病患者和冠状动脉病也发现相似的结果。39名糖尿病患者和确诊冠状动脉病患者用罗格列酮治疗12周后，可明显降低血清中scd40l水平，而安慰剂无此作用［15］。这进一步证明了pparγ激动剂噻唑烷二酮具有降低血清scd40l水平和发挥抗炎和抗粥样硬化作用。
罗格列酮显示可降低非糖尿病冠状动脉粥样硬化病患者内皮细胞标志物，例如e选择素和von willebrand因子。根据稳态模式评估（homeostasis model assessment, homa），84位经血管造影确诊为稳定型冠心病（coronary artery disease, cad）［16］的非糖尿病患者接受罗格列酮治疗12周后，与安慰剂组相比较，罗格列酮可以显著降低e选择素和von willebrand因子，crp、纤维蛋白原和胰岛素抵抗。因此，激动pparγ可以减轻非糖尿病、冠心病患者内皮活动标志物和急性期反应物水平。wang等［17］研究了50位确诊为代谢综合征的非糖尿病患者，经罗格列酮治疗8周后，患者空腹血浆胰岛素水平显著降低。罗格列酮治疗可显著促进内皮依赖血流介导和非内皮依赖硝基酪氨酸介导的动脉分支舒张。
在136位日本ii型糖尿病患者的研究中，经吡格列酮治疗3个月后，观察甘油脂代谢，血浆高敏感性crp、瘦素leptin、脂联素adiopnectin和脉搏波动速率（pulse wave velocity, pwv）以评价吡格列酮抗粥样硬化和抗糖尿病作用之间的关系。pwv是一种随血管硬度增加而增大的参数和提示血管损伤的参数［18］。经吡格列酮治疗可改善糖代谢、增高血清脂联素浓度和降低crp和pwv。用吡格列酮治疗与低crp和pwv相互独立于在糖代谢过程中的改变。因此，pparγ激动剂发挥抗粥样硬化作用独立于抗糖尿病，通过crp与血管损伤、血管硬化有关。
3 ppars对心脏的作用
pparα可调节心肌能量和脂质的新陈代谢，并在参与线粒体脂肪酸β氧化过程中扮演重要角色，它与心脏的能量产生具有关键的作用。pparα作为一个清脂蛋白分子通过靶基因诱导而参与脂肪酸的代谢。pparα通过激活肉毒碱棕榈酰移位酶i转录控制心肌脂质的代谢［19］。在pparα基因缺陷小鼠，构成中链和长链脂肪酸的心肌β氧化的能力显著减少。而在pparα基因缺陷小鼠，超长链脂肪酸如硝基酸并不受影响，这提示pparα并不参与介导β氧化相关酶类的表达。
在心肌肥大过程中，pparα被抑制，使肥大心肌分解，肌脂质能力下降而导致心肌细胞间脂肪聚集。pparα激动剂抑制由lps诱导的tnfα和nfκb在心肌的表达［20］。fenofibrate减少preproet1、mrna及i和iii型胶原的mrna表达，这与由腹主动脉缩窄诱导的压力超负荷模型中血管周围和间隙的心肌纤维化有关，这可能是通过抑制ap1介导的preproet1基因激活来完成的［21］。另外，fenofibrate减少心肌肥大和抗炎作用与升高抗炎细胞因子il10有关。fenofibrate在angii灌胃大鼠中呈现有利作用，与心肌炎症和胶原沉积有关［22］。nfκb激活和vcam1、血小板、内皮黏附分子icam1和ed1（巨噬细胞抗原）表达减少，at1受体下调，at2受体上调，这些都被认为是一种有利的变化，因为at1受体可促心肌肥大，促炎症和纤维化，而at2受体则产生相反的作用。
海南医学院学报 vol.15 no.2 feb.2009在培养心肌细胞中，pparγ激动剂可抑制心肌细胞肥大和脑钠肽的表达［23］。在pparγ缺陷杂合子小鼠发现主动脉缩窄可诱导心肌肥大的增强，提示pparγ对心肌生长具有抑制作用［24］。然而，吡格列酮可减弱野生型和pparγ/型小鼠的心肌肥大，这提示激活pparγ具有相对独立的作用。噻唑烷二酮可减弱离体条件下angii诱导的基因表达和心肌肥大。这些数据表明pparγ可抑制心肌肥大。另一方面，pparγ激动剂可触发加重充血性心衰，这说明该药对心血管潜在保护作用很难被察觉［25］。这主要是由于噻唑烷二酮对肾脏具有胰岛素样的作用而导致体液潴留而胜于它们的负性变力作用［26］。因此，在对糖尿病和对轻微的血管病使用时尽管这些药在未发生心衰的患者具有保护心血管的特性，但在已发生心衰的糖尿病患者的身上用噻唑烷二酮时应小心谨慎［27］。肥大心脏表现为典型的糖利用增加而脂肪酸的氧化减少。与pparα相比较，pparγ是否也具有影响脂肪酸代谢的作用仍不清楚［28］。pparα与pparγ部分具有重叠的配体结合特性。因此，pparγ也可介导某些与pparα相似的心肌细胞内信号转导通路，通过这些信号通路能减弱心脏重构，而与控制脂质和能量代谢无关［29］。在心肌重构和功能紊乱的发展中，炎症扮演了一个关键的作用。在巨噬细胞，pparγ通过抑制转录因子nfκb和ap1，参与炎症反应的调节。nfκb在乳鼠离体心肌细胞的肥大反应中是必需的［30］。然而，pparγ对心脏是直接作用于心肌细胞而发挥影响，还是通过渗入巨噬细胞和其他血液细胞，或者是其他器官分泌的体液导的作用，至今仍不清楚。
4 小结
pparα与pparγ在心血管系统中参与调节炎症反应、纤维化反应和心肌肥大反应。ppars介导的抗炎作用的信号通路，特别是在心脏中的信号通路有待证明。在实验模型中pparγ激动剂对心脏的有利影响与在临床报告中用pparγ激动剂治疗某些糖尿病导致失代偿性心衰的不同结果中仍需进一步研究。由于pparγ激动剂具有胰岛素增敏作用而诱导水盐潴留提示潜在的左室功能紊乱和突发的心衰并不是由于pparγ激动剂直接作用于心脏而引起的。在不久的将来，选择性的pparα与pparγ激动剂、部分激动剂、pparα/γ双重激动剂都可能成为高血压或其他心血管疾病的保护治疗用药。
【参考文献】
1 marx n, duez h, fruchart jc, et al. peroxisome proliferatoractivated receptors and atherogenesis: regulators of gene expression in vascular cells［j］.circ res,2004,94:11681178.
2 law re, hsueh wa. ppar and atherosclerosis: effects on cell growth and movement. arterioscler thromb［j］. vasc biol,2001,21:18911895.
3 ijpenberg a, jeannin e, wahli w,et al. polarity and specific sequence requirements of peroxisome proliferatoractivated receptor (ppar)/retinoid x receptor heterodimer binding to dna. a functional analysis of the malic enzyme gene ppar response element［j］. j biol chem,1997,272:2010820117.
4 diep qn, intengan hd, schiffrin el. endothelin1 attenuates3 fatty acidinduced apoptosis by inhibition of caspase 3［j］. hypertension,2000,35:287291.
5 delerive p, de bosscher k, besnard s,et al. peroxisome proliferatoractivated receptor _ negatively regulates the vascular inflammatory gene response by negative crosstalk with transcription factors nfb and ap1［j］. j biol,2007,214(10):256258.
6 goya k, sumitani s, xu x,et al. peroxisome proliferatoractivated receptor agonists increase nitric oxide synthase expression in vascular endothelial cells. arterioscler thromb［j］.vasc biol,2004,24:658663.
7 iglarz m, touyz rm, amiri f,et al. effect of peroxisome proliferatoractivated receptor and activators on vascular remodeling in endothelindependent hypertension. arterioscler thromb［j］.vasc biol,2003,23:4551.
8 madej a, okopien b, kowalski j, et al. effects of fenofibrate on plasma cytokine concentrations in patients with atherosclerosis and hyperlipoproteinemia iib［j］.int j clin pharmacol ther,1998,36:345349,.
9 ricote m, huang j, fajas l, et al. expression of the peroxisome proliferatoractivated receptor (ppar ) in human atherosclerosis and regulation in macrophages by colonystimulating factors and oxidized lowdensity lipoprotein［j］.proc natlaca,2007,115(2):121124.
10 calnek ds, mazzella l, roser s, et al. peroxisome proliferatoractivated receptor_ ligands increase release of nitric oxide from endothelial cells. arterioscler thromb ［j］.vasc biol,2003,23:5257
11 barroso i, gurnell m, crowley vef, et al. dominant negative mutations in human ppar associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension［j］.nature,1999,402:880883.
12 verma s, kuliszewski ma, li sh, et al. creactive protein attenuates endothelial progenitor cell survival, differentiation, and function: further evidence of a mechanistic link between creactive protein［j］. hypertension,2007,45(3):7880.
13 diep qn, el mabrouk m, cohn js, et al. structure, endothelial function, cell growth, and inflammation in blood vessels of angiotensin iiinfused rats: role of peroxisome proliferatoractivated receptor r ［j］. circulation, 2002,105: 22962302.
14 de dios st, bruemmer d, dilley rj, et al. inhibitory activity of clinical thiazolidinedione peroxisome proliferator activating receptor ligands toward internal mammary artery, radial artery, and saphenous vein smooth muscle cell proliferation［j］.circulation,2006,107:254
15 haffner sm, greenberg as, weston wm, et al. effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus［j］. circulation,2002,106: 679684.
16 varo n, vicent d, libby p,et al. elevated plasma levels of the atherogenic mediator soluble cd40 ligand in diabetic patients: a novel target of thiazolidinediones［j］.circulation,2007,107:266426
17 wang ch, ciliberti n, li sh, et al. rosiglitazone facilitates angiogenic progenitor cell differentiation toward endothelial lineage: a new paradigm in glitazone pleiotropy［j］. circulation,2004,109:13921400.
18 marx n, imhof a, froehlich j, et al.effect of rosiglitazone treatment on soluble cd40l in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease［j］.circulation,2003,107:19541957.
19 sidhu js, cowan d, and kaski jc. the effects of rosiglitazone, a peroxisome proliferatoractivated receptor agonist, on markers of endothelial cell activation, creactive protein, and fibrinogen levels in nondiabetic coronary artery disease patients［j］. j am coll cardiol,2003,42:17571763.
20 wang td, chen wj, lin jw, et al. effects of rosiglitazone on endothelial function, creactive protein, and components of the metabolic syndrome in nondiabetic patients with the metabolic syndrome［j］. am j cardiol,2004,93:362365.
21 satoh n, ogawa y, usui t, et al.antiatherogenic effect of pioglitazone in type 2 diabetic patients irrespective of the responsiveness to its antidiabetic effect［j］. diabetes care, 2003,26:24932499.
22 djouadi f, brandt jm, weinheimer cj, et al. the role of the peroxisome proliferatoractivated receptor (ppar) in the control of cardiac lipid metabolism. prostaglandins leukot［j］. essent fatty acids,1999,60:339343.
23 takano h, nagai t, asakawa m, et al. peroxisome proliferatoractivated receptor activators inhibit lipopolysaccharideinduced tumor necrosis factor expression in neonatal rat cardiac myocytes［j］. circ res, 2000,87: 596602.
24 ogata t, miyauchi t, sakai s, et al. stimulation of peroxisomeproliferatoractivated receptor (ppar) attenuates cardiac fibrosis and endothelin1 production in pressureoverloaded rat hearts［j］. clin sci (lond),2002,103:284288.
25 diep qn, benkirane k, amiri f, et al. ppar_ activator fenofibrate inhibits myocardial inflammation and fibrosis in angiotensin iiinfused rats［j］. j mol cell cardiol,2004,36:295304.
26 yamamoto k, ohki r, lee rt, et al. peroxisome proliferatoractivated receptor activators inhibit cardiac hypertrophy in cardiac myocytes［j］. circulation,2001,104:16701675.
27 asakawa m, takano h, nagai t, et al. peroxisome proliferatoractivated receptor plays a critical role in inhibition of cardiac hypertrophy in vitro and in vivo［j］. circulation, 2002,105:12401246.
28 wooltorton e. rosiglitazone (avandia) and pioglitazone (actos) and heart failure［j］. can med assoc j, 2002,166:219.
29 nesto rw, bell d, bonow ro, et al. thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the american heart association and american diabetes association［j］. circulation,2006,165:11561159.
30 purcell nh, tang g, yu c, et al. activation of nf is required for hypertrophic growth of primary rat neonatal ventricular cardiomyocytes［j］. proc natl acad sci usa,2001,98: 66686673.
