近年研究发现脑缺血再灌注（I/R）损伤与Na+-K+-ATP酶、谷胱甘肽过氧化物酶、一氧化氮合酶、过氧化物酶体增殖受体γ、Caspase-3、水通道蛋白4等有关。
Na+-K+-ATP酶
Na+-K+-ATP酶是一种蛋白酶，存在于细胞生物膜上，不仅可以维持细胞内外水的平衡，还有通过水解ATP产生能量的作用。产生的能量将用于维持细胞内外Na+、K+浓度梯度，保持细胞膜电位，主要是通过将细胞内的3个Na+转运至细胞外，同时将细胞外的2个K+转运至细胞内，此酶是提供神经冲动传递驱动力的关键酶。国外早期研究发现，脑损伤后，谷氨酸大量释放到突触间隙，细胞膜Na+-K+-ATP酶激活，大量Na+、Cl-内流，引发神经元水肿[1]。国内研究发现，大鼠脑缺血再灌注后缺血半暗带（IP）脑组织的Na+-K+-ATP酶活性，在早期的6小时明显下降，48小时后降至最低，而同时IP脑组织的含水量与之成反比，表明Na+-K+-ATP酶参与了缺血再灌注后脑水肿的发生与发展[2]。
谷胱甘肽过氧化物酶
谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）是一种重要的抗氧化酶，其主要作用是清除新陈代谢和氧化应激时产生的过多氧自由基。GPx分5种类型：细胞型（GPx-1）、胃肠型（GPx-2）、细胞外型（GPx-3）、磷脂过氧化氢型（GPx-4）和存在于晶状体内的不含硒GPx研究发现动脉性缺血性卒中时GPx-3转录能力减低、合成亦相应减少，尤其是在缺氧状态下更明显。因此，急性脑梗死后GPx-3清除氧自由基的能力降低，加重脑缺血再灌注损伤。
一氧化氮合酶
一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸生成。在人体内有3种NOS，Ⅰ型为神经元型NOS（nNOS），分布于人体细胞神经元细胞；Ⅱ型为诱导型NOS（iNOS），分布于人体免疫细胞当中的淋巴、T细胞中；Ⅲ型为内皮型NOS（eNOS），分布于血管内皮细胞中。已有研究显示，在缺血性脑损伤中，NO具有损伤及保护双重作用，不仅与组织损伤的演化阶段有着相关性，而且与产生NO的NOS类型密切相关[5]。国外研究发现，eNOS所合成的NO在脑缺血中具有保护性作用，而nNOS及iNOS在脑缺血后的表达具有毒性作用[6]。脑梗死早期脑内增多的NO主要为eNOS所产生，其保护性作用可能是通过扩张血管、抑制血小板聚集以及白细胞黏附增强侧支循环和防止微血管堵塞而改善缺血后脑血流。而在缺血再灌注亚急性期由iNOS产生的NO所产生的神经毒性作用可能强eNOS的保护作用，直接或者通过其衍生物导致能量耗竭，对DNA的损害具有加速的作用，对DNA的合成产生抑制作用，导致细胞发生程序性死亡，增加缺血后兴奋性神经递质的释放，对缺血性损害具有加重作用[7]。
过氧化物酶体增殖受体γ
过氧化物酶体增殖受体γ（PPARγ）激动剂对脑缺血再灌注损伤具有保护作用[8]。PPARγ激动剂可降低炎性因子的表达，减轻抗自由基损伤及抗氧化损伤，从而减少脑缺血再灌注损伤后脑梗死的体积，减轻神经功能缺损情况。国外研究发现，脑缺血再灌注6小时PPARγ在mRNA和蛋白水平表达均降低，PPARγ表达的降低，消弱了其脑缺血再灌注损伤的保护作用，导致脑缺血再灌注损伤加重[9]。
Caspase-3
Caspase-3在细胞凋亡过程中，起到了非常核心的作用，是细胞凋亡的关键酶，被称为死亡蛋白[10]。在脑缺血后程序性细胞死亡过程中，激活的Caspase-3直接参与了细胞凋亡的发生，导致脑缺血再灌注损伤，主要是通过对DNA修复蛋白、细胞骨架蛋白及其他Caspase相关底物蛋白产生裂解的作用[11]。进一步研究发现，在缺血性神经损伤过程中，抑制Caspase-3活性可产生明显的神经保护作用[12，13]。
水通道蛋白
水通道蛋白（AQPs）是一种位于细胞膜上的蛋白质，在细胞膜上组成“孔道”，可控制细胞内水的进出。水通道蛋白4（AQP4）是水通道蛋白中其中的一个亚型，其在脑内含量最丰富，且转运效率最高，主要分布于神经血管单元中的星形胶质细胞以及室管膜上皮细胞，特别是在星形胶质细胞朝向血管面及软脑膜面的。因此，可以认为AQP4的高表达参与了BBB的开放和脑水肿的形成，参与了脑缺血再灌注损伤的过程。
综上所述，脑缺血再灌注损伤是一个复杂的病理过程，希望将这些研究应用于临床，让更多的脑梗死患者受益。
参考文献
1 Lewen A，Matz P，Chan PH.Free radical pathways in CNS injury[J].Neurotrauma，2000，17（10）：871-890.
2 蔺心敬，张丽香，罗永坚，等.Na+-K+-ATP酶活性与缺血半暗带脑组织缺血再灌注损伤的研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15（3）：302-304.
3 黄开梅，赵中，陈伟贤.血浆谷胱甘肽过氧化物酶与脑梗死[J].国际脑血管病杂志，2009，17（6）：467-469.
4 Voetsch B，Jin RC，Bierl C，et a1.Promoter polymorohisms in the plasma glutathione peroxidase（GPx-3）gene：a novel risk factor for arterial ischemic stroke among young adults and children[J].Stroke，2007，38：41-49.
5 方玲，王柠，吴志英，等.一氧化氮合酶在脑缺血再灌注中的双重作用[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2004，11（1）：29-38.
6 Huang Z，Huang PL，Ma J，et al.Enlarged infarcts in endothelial nitric oxide synthase knockout mice are attenuated by nitro-L-arginine[J].J Cereb Blood Flow Metab，1996，16（5）：981-987.
7
Montague PR，Gancayco CD，Winn MJ，et al.Role of NO production in NMDA receptor-mediated neurotransmitter release in cerebral cortex[J].Science，1994，263（5149）：973-977.
8 孙军，刘开祥.PPARγ激动剂对脑缺血再灌注损伤保护作用的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14（17）：91-93.
9 Di Z，Tian Y，Ma H，et a1.Expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in hippocampus neurons in rats after oxygen deprivation/oxygen supply in vitro[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2009，34（12）：1238-1242.
10 Howard Y.Proteases for cell suicide：functions and regulation of caspases[J].Microbiol Mol Biol Bev，2000，64（4）：821-846.
11 闰凤霞，高维娟.Caspase-3与脑缺血再灌注损伤[J].中国老年学杂志，2009，29（16）：2119-2121.
12 Loetscher H，Niederhauser O，Kemp J，et al.Is caspase-3 inhibition a valid therapeutic strategy in cerebral isehemia[J].Drug Discov Today，2001，6（13）：671-680.
13 Li H，Colboume F，Sun P，et al.Caspase inhibitors reduce neuronal injury after focal but not global cerebral ischemia in rats[J].Stroke，2000，3l（1）：176-182.
