阿尔茨海默病病因及发病机制研究

摘要】 阿尔茨海默病（ad）又称老年痴呆，是以不可逆进行性记忆减退和认知、语言功能障碍为主要临床表现的一种神经系统变性疾病。目前，关于ad的病因及发病机制主要有遗传因素、炎症免疫学说、自由基学说、胆碱能学说、铝中毒学说等。

【关键词】 阿尔茨海默病 病因 发病机制

阿尔茨海默病（alzheimer′s disease，ad）是神经系统变性疾病之一，通常分为家族性早发型、家族性晚发型和散发性晚发型。临床上表现为隐袭起病、不可逆进行性发展的记忆减退，认知、语言功能障碍及人格的改变等，其特征性病理学改变为大脑皮质神经细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,nft)、细胞外大量老年斑(senile plaque,sp)形成、大脑皮质细胞减少以及累及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。随着科技水平的进步，ad病因及发病机制的研究也在不断拓宽和深入，本文就国内外近年来对ad病因及发病机制的研究进展作一综述。

1 遗传因素

1.1 载脂蛋白ε4基因

载脂蛋白（apoe）ε4基因定位于19号染色体长臂即19q13.2，与早发型和晚发型ad均有显著性关联。Www.133229.CoM研究表明，apoeε4能够参与调节aβ的生成［1］，并且能影响星形胶质细胞和神经元对aβ的清除，形成sp［2］。ad的另一特征性病理变化是nft的形成,它是由过度磷酸化的tau蛋白形成的双螺旋纤维（paired helical filament,phf）所构成。phf的形成可能是apoeε4不能有效地维持tau蛋白与微管蛋白连接的稳定性和/或未能抑制tau蛋白的自身聚集而导致［3］。apoeε4等位基因是个体发生ad的危险因素，有近2/3的ad患者至少有一个apoeε4等位基因，ad的患病率会随着人体中apoeε4基因数量的增加而上升。

1.2 早老素1和早老素2基因

早老素 1(presenilins 1，ps1)和ps2基因分别定位于14号染色体即14q24.3和14q3132，占家族性ad致病基因的30%～50%，占早发型ad致病基因的70%～80%。迄今为止发现至少有37种ps1基因突变与早发型ad有关。ps1基因突变细胞在一定条件下选择性地导致纤维原性较强的、易聚集的aβ42的产生过多,从而导致ad的发生［4］。ps1基因突变可引起tau蛋白等细胞骨架蛋白之间的相互作用异常，从而破坏离子通道的微结构，影响细胞内外离子交换,进一步引起ad的病理改变。ps2基因(又称stm2基因)与ps1基因有67%的同源性,在跨膜区的同源性高达84%左右。突变的ps2基因表达产物可通过对c末端肽水解酶的影响而作用于淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，app)的水解过程,使聚集性aβ产生增多而发生沉积，形成sp；并能协助aβ升高细胞内钙、加重氧自由基产生和促进线粒体膜电位下降,从而引发细胞凋亡［5］。

1.3 淀粉样前体蛋白基因

淀粉样前体蛋白(app)基因位于21号染色体即21q21.121.3，是最早发现的与ad有关的突变基因，为常染色体显性遗传，与家族性早发型ad有密切关系。在正常生理条件下，多数app由α分泌酶裂解成可溶性的β淀粉样前体蛋白（βapp）释放到神经元外，βapp再进一步被γ分泌酶裂解。极少部分βapp在胞质经溶酶体内的β分泌酶和γ分泌酶作用裂解为aβ。而当app基因发生突变时，βapp主要经β分泌酶和γ分泌酶作用裂解为aβ［6］。aβ聚集可形成神经毒性的原纤维，并进而形成sp，促进阿尔茨海默病的病情发展［7］。

1.4 tau蛋白基因

tau蛋白基因位于17号染色体即17q21，此基因表达的tau蛋白是一种能与微管蛋白结合,并对微管的形成起促进和稳定作用的微管相关蛋白。在成人脑中发现有6种tau 蛋白的异构体，在正常生理条件下tau蛋白组成神经元的轴索蛋白，在细胞内与微管结合起稳定微管装配的作用；同时，tau蛋白是微管蛋白聚合微管的启动子。在ad患者脑中tau蛋白发生异常修饰，有过度糖基化［8］、磷酸化和泛素化，其异常修饰的顺序有可能是先糖基化，再磷酸化，最后泛素化［89］。tau蛋白过磷酸化形成phf及nft。ad患者中过度磷酸化的tau蛋白一部分是可溶的,另一部分沉积在phf中为不可溶,称为phftau。phftau沉积于脑中导致神经元变性。另有报道，tau蛋白基因突变可以导致tau蛋白聚集，引起痴呆［10］。因此，tau蛋白基因突变可能是引起神经变性疾病的主要原因之一。

1.5 α2巨球蛋白基因

α2巨球蛋白（alpha2macroglobulin,a2m）基因定位于12号染色体即12p1213区域，此基因序列中的剪切受体缺失，能增加ad发生的危险性。a2m是一种沉淀于散发性ad患者脑内sp中的急性反应蛋白，可对一种蛋白酶抑制剂进行编码，而该抑制剂参与介导aβ的降解和清除，因此，a2m基因突变可引起aβ沉积，成为ad的风险因子。另外，alvarez v等人发现a2m基因中5核苷酸缺失或插入多态与晚发型ad有关，而a2md等位基因可随年龄递增成为ad的危险因子［11］。但同时有研究认为单独的a2m基因突变并不能引发ad，而是要通过与其他相关基因的突变(如apoeε4等位基因)发生连锁反应，共同作用而完成［12］。

1.6 其他阿尔茨海默病相关基因

如ubqln1蛋白基因、血管内皮细胞一氧化氮合酶基因（nos3）、线粒体基因（mt dna）、低密度脂蛋白受体相关蛋白(lrp)基因、极低密度脂蛋白受体基因、ps 1基因内含子、超氧化物歧化酶基因、α1抗糜蛋白酶基因、αsynuclein基因（nacp）、突触核蛋白基因及二氢脂酰胺琥珀酰转移酶基因等。但这些基因引起ad的具体机制尚不清楚，其中ubqln1在蛋白质的蛋白酶降解中发挥潜在作用，同时它与ps1及ps2的相互作用和ubqln1基因具有的多态性，使它有可能与ad发病相关。

2 非遗传因素

2.1 炎症和免疫学说

近几年的研究发现，脑组织中aβ沉积诱导的炎症反应可能导致ad。aβ能够和神经胶质细胞的受体结合，激活脑组织中的小胶质细胞和星形胶质细胞，使这两种细胞围绕在sp的周围［13］。活化的小胶质细胞在ad患者脑内产生大量炎性因子，如il6、il1等，诱发脑内炎症反应或直接损伤神经元，并产生补体成分（如c1s,c1r,c1q等），导致脑内发生自身免疫反应，加重神经溃变和神经元的损伤［14］。而活化的星形胶质细胞则成簇分布在sp的周围，胞体包裹sp，妨碍小胶质细胞对aβ的吞噬作用，并可合成多种炎性物质，如补体受体和补体成分(c3,c5a等)以及il1、前列腺素，导致脑内发生免疫炎症反应。在胶质细胞和神经元内，存在炎症相关酶类，如p38分裂素激活蛋白激酶（p38mapk）和环氧化酶2（cox2），这些酶可被激活从而导致炎症反应，使神经元损伤、凋亡或坏死［15］。

2.2 自由基学说

老年人在增龄的过程中,人体的防御体系功能减弱，脑内自由基的清除能力降低。因此,在脑老化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，包括超氧化物阴离子自由基、过氧化氢、脂质过氧化物和自由羰基等含量增加［16］。这些自由基能损伤细胞膜、细胞器，诱导神经元凋亡，导致其功能严重破坏，从而促使ad的形成。氧自由基能促进aβ的毒性和聚集，使其在脑内过度活跃，导致神经元退行性变而发生ad［17］；而aβ也使自由基生成增多。有人用转基因动物对自由基与aβ的因果关系进行一系列的活体内研究，发现aβ的沉积能诱导自由基的产生，自由基增多又极大地促进了aβ的沉积，造成一种神经细胞受损和功能紊乱的恶性循环［18］。

2.3 胆碱能学说

70年代初，deutsch等发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。胆碱能神经递质是脑内重要的化学物质，它沿着中膈、海马、基底前脑系统投射到皮质，传导冲动反复出现，使之有可能学习新的知识。发生ad时，基底前脑区的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆碱(ach)的合成、储存和释放减少，进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。同时，ad患者脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移酶(choline acetyl transferase,chat)、乙酰胆碱酯酶(ache)和乙酰胆碱（ach）的功能均有不同程度的损害。形态学也证实ad患者脑内胆碱能神经元存在缺失和变性，进而提出了ad的胆碱能损伤学说。在ad的发病机制中，此学说是目前较为公认的。

2.4 铝中毒假说

近20～30年有学者提出了铝中毒学说。铝具有神经毒性作用，易沉积在大脑皮质、海马、室中膈、颞叶、杏仁核及枕叶，以海马中含量最高。形态学研究发现ad患者脑组织中铝以硅酸盐形式存在，主要积聚在nft内，并促进脑组织nft和sp的形成［19］。另外，铝能加强铁离子引起的氧化应激作用及参与由白细胞介素和炎症因子介导的炎症反应，最近的研究显示铝还能介导tau蛋白异常磷酸化。铝能在三磷酸鸟苷(gtp)结合位点上取代镁,最终影响微管的聚合。动物实验证明,无论采取何种途径给予铝化合物,在脑铝含量增加的同时均有脑组织ach活性下降及ache活性增高，而导致胆碱能神经功能的减退。但也有人认为铝虽系神经毒性物,但主要造成的是协调缺陷,而无明显的认知障碍［20］。

2.5 氧化应激学说

氧化应激在ad发病中起重要作用，它发生在脑神经元和其他组织损伤之前。在ad患者脑中，生物分子过氧化损害涉及范围较广泛，包括脂质过氧化作用增强和蛋白质、dna氧化作用增强。氧化损害的机制可能与活性氧类物质、铁的氧化还原作用、激活环绕sp的神经胶质细胞和线粒体代谢异常等有关。另外，已明确的ad致病基因蛋白app、apoe 或ps在调节神经元凋亡或结合转运金属方面均与氧化应激作用有关［21］。aβ在氧化应激对脑组织的损伤中也起到了一定的作用。aβ可通过诱导产生氧自由基使脑细胞膜系统的脂质和蛋白被氧化修饰,使活性氧增加,还可以通过激活小胶质细胞而加剧氧化应激。aβ是氧化应激与ad脑神经元死亡之间的耦联分子。氧自由基也可促进app裂解生成aβ增加,二者具有相互促进的效应［22］。

此外，关于ad的发生机制还存在着病毒学说、钙超载学说、雌激素水平降低等，但这些因素仍有待于进一步探讨。总之，ad的发病机制十分复杂，是各种病因相互影响、共同作用的结果。ad病因及发病机制的深入研究对于找到有效预防和治疗ad的方法具有十分重要的意义。

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