【关键词】 恶性胸腔积液；重组改构人肿瘤坏死因子；顺铂
【摘要】 目的 评价重组改构人肿瘤坏死因子（rmhtnf）联合顺铂（ddp）治疗肺癌所致的恶性胸膜腔积液的疗效及不良反应。方法 将78例患者分为治疗组、ddp组和rmhtnf组，治疗组胸膜腔内灌注rmhtnf 100万u加ddp 40 mg/m2；ddp组胸膜腔内灌ddp40 mg/m2,rmhtnf组胸膜腔内灌rmhtnf 100万u。结果 治疗组总有效率91.17％，完全缓解率82.35％；ddp组总有效率83.33％，完全缓解率75％；rmhtnf组总有效率75％，完全缓解率55％。结论 排尽积液后胸膜腔内灌注rmhtnf联合ddp治疗肺癌所致恶性胸膜腔积液疗效肯定，是控制积液的安全而有效的方法。
【关键词】 恶性胸腔积液；重组改构人肿瘤坏死因子；顺铂
胸膜腔积液是恶性肿瘤患者的常见并发症，常见于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌及胸膜间皮瘤等。恶性胸腔积液常提示预后不良，严重影响患者生存期和生活质量。近年来我科应用重组改构人肿瘤坏死因子 (reconbinant mutant human tumor necrosis factor,rmhtnf)与化疗药物顺铂（ddp）联合治疗恶性胸膜腔积液取得较好疗效。WwW.133229.CoM我科自2007年9月至2009年5月应用rmhtnf与ddp联合灌注治疗肺癌所致恶性胸膜腔积液，与单独灌注ddp及rmhtnf进行对照观察，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择病例均为病理学确诊的肺癌患者，临床确定为恶性胸膜腔积液未进行过胸膜腔内灌注治疗者78例，其中腺癌48例,鳞癌29例，腺鳞癌1例。随机分为治疗组34例、ddp组24例和rmhtnf组20例。开始治疗时胸腔积液均为中大量（b型超声定位）；kps评分≥60分；无其他严重并发症；肝肾功能、血常规正常；患者自愿接受该治疗。 (1)年龄、性别构成：治疗组男18例，女16例；40～81岁，平均年龄61岁；ddp组男13例，女11例；年龄39～66岁，平均年龄57岁。rmhtnf组男9例；女11例；年龄41～65岁，平均年龄56岁。(2)原发病细胞学分类：治疗组腺癌29例，鳞癌4例，腺鳞癌1例；ddp组腺癌18例，鳞癌6例；rmhtnf组腺癌17例，鳞癌3例。(3)积液量：治疗组大量18例，中量16例；ddp组大量10例，中量14例；rmhtnf组大量11例，中量9例。
1.2 治疗方法
行胸膜腔穿刺腔内置管持续引流2～3 d后确定胸水引流彻底或常规胸腔穿刺抽尽积液。治疗组：rhtnf 100万u+0.9％氯化钠溶液20 ml，ddp 40 mg／m2＋0.9％氯化钠溶液20 ml，每周1次，连用3～5次。ddp组：ddp 40 mg／m2＋0.9％氯化钠溶液20 ml，每周1次，连用3～5次；rmhtnf组：rhtnf 100万u+0.9％氯化钠溶液20 ml，每周1次，连用3～5次。3组病例均已行tp方案全身化疗（顺铂联合紫杉醇），全身治疗的化疗方案、药物剂量强度、给药方法均相同。认真填写观察记录，治疗后4周评价疗效和不良反应。
1.3 评价标准
按世界卫生组织（who）评价标准［1］，完全缓解(cr)：胸水完全消失，持续4周以上；部分缓解(pr)：胸水减低一个量级持续4周以上；无效(nc)：积液减少小于一个量级或1个月内恢复到治疗前水平或无变化或继续增长。总有效以cr+pr计算。不良反应按who标准分0～ⅳ级。
1.4 统计学分析
应用spss 11.5统计软件，计数资料采用χ2检验，p＜0.05为有差异统计学意义。
2 结果
2.1 客观疗效
治疗组cr 28例、pr 3例，nc3例，总有效率91.17％(31/34),完全缓解率82.35％(28/34)；ddp组cr 18例、pr 2例，nc 4例，总有效率83.33％(20/24)，完全缓解率75％(18/24 ) ； 对照rmhtnf组cr 11例、pr 4例，nc 5例，总有效率75％(15/20)，完全缓解率55％(11/20)。ddp组与rmhtnf组总有效率与完全缓解率差异无统计学意义（p>0.05）。治疗组和ddp组比较总有效率与完全缓解率,差异有统计学意义（p＜0.05或<0.01）；治疗组与rmhtnf组比较总有效率完全缓解率,差异有统计学意义（p<0.05或p<0.01）。
2.2 不良反应
按who毒性评价标准评价，3组病例均未出现ⅲ～ⅳ级严重不良反应。主要不良反应有ⅰ～ⅱ级胸痛、发热、恶心及呕吐，常规对症治疗可缓解。ⅰ～ⅱ级发热：治疗组20例（20/34）、ddp组0例（0/24）和rmhtnf组7（7/20）；ⅰ～ⅱ级胸痛：治疗组22例（22/34）、ddp组20例（20/24）; rmhtnf组14例（14/20）；ⅰ～ⅱ级恶心呕吐：治疗组15例（15/34）、ddp组14例（14/24）rmhtnf组3例（3/20）。除外恶心呕吐3组其他不良反应差异无统计学意义（p<0.05），恶心呕吐一般为ⅱ级，对症处理可缓解。发热不超过24 h，体温最高不超过38.5℃，对症处理可缓解。
3 讨论
恶性胸膜腔积液是原发或转移性胸膜肿瘤所致的浆膜腔积液，最常见于中晚期肺癌（约占35％）［2］。由于压迫症状的出现，严重影响患者生存质量，可使病情短期内进一步恶化，甚至直接导致死亡。有效控制恶性胸水可减轻患者痛苦，改善生存质量，延长生存期，为进一步化疗、放疗甚至手术争取到宝贵的时间和机会。近年来，在全身化疗的基础上应用生物制剂联合化疗药物腔内灌注治疗恶性胸膜腔积液，可使胸膜腔内保持较高的药物浓度，直接作用于胸膜而增强治疗效果［3］。本文应用rmhtnf与ddp联合灌注，治疗肺癌所致胸膜腔积液取得满意疗效。
tnfα是一种主要由活化的单核巨噬细胞、抗原刺激的t淋巴细胞、nk细胞产生的细胞因子，是机体对肿瘤、细菌等产生的反应。rmhtnf是tnfα n端和c端由基因工程技术改构生产的，与淋巴细胞产生的tnfα相比，它在体内外的生物学活性更强，不良反应更低。rmhtnf治疗恶性积液的主要机制是：（1）到达肿瘤组织，作用于肿瘤内新生的毛细血管，引起毛细血管内皮细胞损伤与血液凝固，破坏肿瘤组织的血液供应，导致肿瘤组织出血坏死；（2）作用于肿瘤细胞表面髓系激活受体,可直接杀伤癌细胞,抑制癌细胞的生长［4］；（3）增强患者体内免疫系统的抗肿瘤作用。恶性胸腔积液中tnfα浓度低于良性胸腔积液［5］；ddp是常用的抗肿瘤药物，治疗胸腔积液有确切疗效。rmhtnf与ddp联合应用有协同抗肿瘤作用［6］。本文治疗组用rmhtnf与ddp联合灌注治疗肺癌所致恶性胸膜腔积液有效率达91.17％、完全缓解率82.35%，比单纯灌注化疗药物ddp和rmhtnf的有效率83.33％、75%完全缓解率75%和55%均明显增高（p＜0.05或<0.01），疗效满意，不良反应可耐受，临床应用有一定价值。
【参考文献】
1 吴一龙主编.肺癌多学科综合治疗的理论与实践.第1版.北京：人民卫生出版社，2000.281.
2 周际昌主编.实用肿瘤内科学.第2版.北京：人民卫生出版社，2004.92.
3 dedrick rl.theoretical and experimental bases of intraperitioneal chemotherapy.semin oncol，1995,12：16.
4 huang ly,shi hz,liang ql, et al. expression of soluble triggering receptor expression onmyeloid cells1 in pleural effusion. chin med，2008，121:16561661.
5 momi hi, matsuyama wa, oinoue ko, et al. vascular endothelial growth factor and proinfammatory cytokines in pleural elusions. respiratory medicine，2002，21：817822 .
6 张春霞，刘基巍.tnf联合化疗治疗伴恶性胸水的肿瘤临床观察.药物流行病学杂志,2006,15 ：1011.
