摘 要：瑞芬太尼作为较为理想的超短效的阿片类镇痛药，起效迅速且消除不依赖输注时间，被广泛应用于临床麻醉及疼痛治疗的各个领域，但其所引起的痛觉过敏也引起了人们的关注。随着对其引起的痛觉过敏作用机制和痛觉过敏的防治措施研究的不断深入，已由实验动物和人类健康的志愿者逐渐转向临床，本文就近年来国内外对瑞芬太尼诱发痛觉过敏发生的评价和影响因素、作用机制、防治药物的给药途径和最佳剂量的研究进行综述。
关键词：瑞芬太尼；痛觉过敏；机制；防治
瑞芬太尼是一种人工合成的新型超短效μ阿片受体激动剂，起效迅速、作用时间短、消除迅速、连续输注无蓄积作用以及代谢不依赖于肝肾功能是其显著特点，已被广泛应用于临床麻醉，由应用瑞芬太尼所带来的各种不良反应正逐渐引起研究者的关注。阿片药物所诱发的痛觉过敏OIH(opioid-induced hyperalgesia)是指暴露于阿片药物的患者出现一种以痛阈降低和(或)对正常疼痛刺激的过激反应为特点的皮肤感觉异常现象。瑞芬太尼起效快、短效的独特的药代动力学特点导致它诱发的痛觉过敏也明显频于、强于其他阿片类药物。现就近几年国内外瑞芬太尼诱发痛觉过敏发生的评价和影响因素、机制及其防治药物加以综述。
1瑞芬太尼术后痛觉过敏发生的评价和影响因素
1.1瑞芬太尼术后痛觉过敏发生的评价
以往的研究在实验动物和人类健康的志愿者进行，结果表明，瑞芬太尼可诱发痛觉过敏。如Celerier[1]研究提示接受瑞芬太尼(0.04mg/kg)持续泵注30min的切口痛模型大鼠术后24h开始出现痛觉过敏，并在术后24～48h迅速达到高峰；Hood等[2]人在志愿者身上使用辣椒素痛敏模型观察经过数小时瑞芬太尼输注是否可导致疼痛敏化，认为大剂量瑞芬太尼可致痛觉过敏。
近几年更多的研究来自于临床。痛觉过敏表现为异常疼痛的出现和触诱发痛，需和正常的术后疼痛鉴别，因此设定痛觉过敏的判断指标较为困难，目前仍未统一。
以术后镇痛药剂量是否增加作为痛觉过敏的判断指标，目前存在较大争议。邓小明[3]等研究认为，与舒芬太尼复合麻醉相比，瑞芬太尼复合麻醉不会增加术后24h内舒芬太尼用量；且两组患者在术后首次需要镇痛药缓解疼痛时体内舒芬太尼的效应室浓度无差异，提示瑞芬太尼复合麻醉并不会诱发患者术后痛觉过敏。Lahtinen等[4]的观点支持此研究结果。而Guignard B等[5]将腹部手术的病人分为两组，其中一组接受恒定浓度的地氟醚吸入和瑞芬太尼输注（根据需要调整浓度），而另一组则为恒定的瑞芬太尼浓度（0.1μg/kg/min）和可调整的吸入地氟醚浓度。前一组的瑞芬太尼浓度平均为0.3±0.2μg/kg/min（明显高于后一组）。前一组病人的术后痛觉评分明显高于后一组，并且前一组病人术后对吗啡的需要量也明显增加。结果表明手术中较大剂量的瑞芬太尼会增加手术后疼痛和吗啡需要量，提示瑞芬太尼会导致快速阿片耐受和痛觉过敏。Tiraul[6]认为丙泊酚麻醉中使用大剂量瑞芬太尼(血浆浓度8ng/ml)比使用小剂量瑞芬太尼(血浆浓度3ng/kg)术后需要吗啡镇痛的时间提前(P<0．002)，而需要滴定吗啡的剂量也明显增加(P<0．05)。
以疼痛发生区域扩大作为判断指标，Sehmidt S[7]研究了接受大剂量瑞芬太尼(0．4μg／kg／min)麻醉行眼科手术的未成年病人(70min手术时间)术后右手腕掌的压痛耐受阈明显降低而手术部位无明显术后痛。
我国某研究[8]通过参考前人客观性指标如疼痛发生区域扩大、VAS评分持续>8分、术后镇痛药剂量增加、肢体保护性动作存在[9]等，将其综合应用使评价更具客观性和准确性。其判定方法是：在PACU观察患者1h，如患者出现：(1)疼痛发生区域扩大(入PACU 15 min用针刺法测创口的疼痛区域，45min后再次测试如疼痛区域扩大lcm即为阳性，多个创口手术以最大创口为测定创口)；(2)创伤局部剧烈的持续疼痛[视觉模拟评分(VAS)>8分安慰剂治疗无效，出PACU前使用芬太尼1μg／kg静注]；(3)触、冷诱发痛(分别用干棉球和酒精棉球在疼痛区域而非创口上轻轻擦拭，如VAS评分增加2分为阳性)；(4)疼痛程度与临床情况严重不符；(5)肢体保护性动作存在。或在术后4、24 h两次随访中，出现除上述标准外的表现；(6)VAS评分>8分和(7)术后其他任意时间需麻醉医生处理。凡任一观察点出现上述两项阳性标准，视为痛觉过敏发生。结果为瑞芬太尼诱发痛觉过敏发生率为16．1％。
1.2瑞芬太尼术后痛觉过敏的影响因素
以往研究中，瑞芬太尼诱发痛觉过敏的效应呈剂量依赖性[7,10]，最新研究[11]通过在雄性大鼠尾静脉导管输注瑞芬太尼10分钟（30μg/kg/min），30分钟（0.1，1和10μg/kg/min），或120分钟（0.1，1，3，和10μg/kg/min），10min和30min各组没有引起痛觉过敏，而120min的各剂量组均出现，与剂量无关，表明静脉泵注瑞芬太尼诱发痛觉过敏与连续静注时间有关。我国研究表明：年龄<16岁、手术时间>2 h和瑞芬太尼用量>30ug/kg会增加痛觉过敏的发生，女性是否不容易发生也需做进一步的研究加以确定，麻醉方法和手术部位不会影响痛觉过敏的发生[8]。
2.瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制
瑞芬太尼引起的痛觉过敏可能与很多机制有关。邓立琴等[12]通过大鼠炎性痛造模研究证实中枢敏化参与了瑞芬太尼诱发炎性痛大鼠痛觉过敏的发生和维持，而外周敏化未参与。
有研究[13]表明，瑞芬太尼可通过激活δ阿片受体增强大鼠脊髓N一甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)的内向电流，使突触前释放谷氨酸等兴奋性氨基酸，脊髓背角神经元去极化，产生动作电位，增强对伤害性刺激的反应。瑞芬太尼所引起的NMDA上调效应具有浓度、时间和阿片受体依赖性。更重要的是，临床相关的瑞芬太尼浓度可以引起快速、持久的增强NMDA系统应答，从而诱发痛觉过敏的形成。并且使用δ受体抑制剂可以抑制OIH的形成。另有研究表明，瑞芬太尼可促进小鼠脊髓强啡肽的释放，增强细胞外信号调节激酶-1、细胞外信号调节激酶-2和c-Fos的免疫反应性，从而参与了痛觉过敏的维持[14]。还有研究表明，瑞芬太尼诱发切口痛大鼠痛觉过敏的机制可能与上调脊髓iNOs mRNA和F0s蛋白表达有关[15]。
3.瑞芬太尼诱发痛觉过敏的预防措施
目前临床上普遍使用术毕推注小剂量芬太尼的方法来对症处理这一问题。但因其同属u阿片类受体激动药，同样会使NMDA电流增强。因此，该药只是因其镇痛作用掩盖了痛觉过敏的发生，并未真正
消除瑞芬太尼所致的痛觉过敏现象。从Medline检索（1990年 - 2010年4月）分析，在众多不同的辅助镇痛药，氯胺酮，硫酸镁，类固醇，α2受体激动剂和利多卡因等在适当的剂量和监测护理有利于改善镇痛效果，减少阿片类药物相关的副作用，具有良好的安全性和耐受性 Schmidt S, Bethge C, F?rster MH,et al.Enhanced postoperative sensitivity to painful pressure stimulation after intraoperative high dose remifentanil in patients without significant surgical site pain. Clin J Pa
in, 2007,23(7):605-611.
Zheng Y, Cui S, Liu Y, et al. Dexmedetomidine prevents remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and decreases spinal tyrosine phosphorylation of N-methyl-d-aspartate receptor 2B subunit.Brain Res Bull, 2012,87(4-5):427-431.
