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在美国矽谷和台湾皆设有研发中心的全球癌症检测龙头CellMax Life合度精密生物科技公司，以致力透过非侵入性血液检测，提供一般大众都负担得起的早期癌症侦测及管理的方案闻名，今天于2018美国临床肿瘤医学会年会消化道癌症研讨会临床研究发表研究成果 。 论文摘要显示运用 CellMax Life专利CMxTM平台进行血液中的循环肿瘤细胞血液检测(CellMax CTC blood test)，不仅能早期侦测出大肠直肠癌，并在许多临床案例中，也能侦测出早期癌化病变，检测的准确率达到84-88%！
大肠直肠癌是可以预防的! 如果在早期发现，其治愈率是非常高的，然而在台湾，大肠直肠癌却已连续九年稳居十大癌症的第一名！传统的大肠直肠癌筛检方法，如大肠镜或及粪便检测，是侵入式或不便利的，以致于民众接受大肠镜的意愿偏低，导致大多数的大肠直肠癌被发现时为时已晚，无法达到提升存活率的目标。
林口长庚纪念医院暨本研究计画领导人蔡文司医师表示：「本项研究的重大意义在于早期大肠癌或前癌病变中血液循环肿瘤细胞CTC就可能产生，我们的研究结果显示利用CMxTM平台能非常灵敏的检测出CTC，精准评估癌症风险，为那些想要定期接受检测，但却抗拒大肠镜检测，或不愿意接受粪便检测的民众，提供一项全新又便利的癌症筛检选项，并且此项晶片平台检测技术未来也能应用在乳癌、摄护腺癌、肺癌等等癌症检测」。
循环肿瘤细胞(CTC) 循环肿瘤细胞(CTC)来自于癌症肿瘤转移的过程，癌细胞由原位肿瘤剥离并进入血液循环中。循环肿瘤细胞在很早以前就已经知道可以被用来检测癌症，但目前大部分循环肿瘤细胞的技术都只能侦测晚期的癌症。CellMax合度生技的循环肿瘤细胞血液检测(CellMax CTC blood test)，也称为”液态切片(liquid biopsy)”，可以早期在血液中侦测出这些循环肿瘤细胞。这是最早的临床研究之一，显示循环肿瘤细胞血液检测(CellMax CTC blood test)可以有效地在早期、更易于治疗的时期侦测出癌症。
在这次发表的论文中，研究人员共招募了620位超过20岁自愿接受此研究的受检者，这些包含了到医院接受常规大肠镜检查或是已经证实罹患大肠直肠癌的患者。在接受大肠直肠镜检查以及病理组织切片后，438位受检者被发现罹患有癌前的腺瘤性瘜肉(adenomatous polyps, pre-cancerous growths)或是早期到晚期的大肠直肠癌。剩余的其他参与检测者则没有罹患瘜肉或是大肠直肠癌的迹象，因此做为此临床研究的对照组。
受检者只需要透过常规抽血取得2ml的周边循环全血，即可进行循环肿瘤细胞的检测。血液检体接下来经由CMx检测平台处理，血液检测结果与大肠直肠镜结果再进行盲性分析取得最终的比较数据。
本临床研究的结果显示，此检测的敏感度(sensitivity)，在有检测到CTC的癌前病变群体中有77%，在有检测到CTC的第一到第四期癌症群体中有87%。在同时计算敏感度(sensitivity)和专一性(specificity)后，检测的准确度(accuracy)在癌前病变和癌症检体中高达84%~88%。此外，此项检测的准确度也优于现行大肠直肠癌筛检指引的粪便潜血检测(FOBT)。
该研究的共同作者，美国约翰霍普金斯大学肠胃科医师暨生物工程创新与设计中心的医学主任Ashish Nimgaonkar医师表示：「CellMax的循环肿瘤细胞血液检测(CellMax CTC blood test)可以填补大众对于同时兼具便利且可以正确侦测早期大肠直肠癌的检测需求。由于这项检测的血液检体只需要一般常规的抽血，因此可以很容易地整合进入一般大众的检查项目，提高检测率。」
本次临床研究的研究者计画在台湾展开更多的临床研究并在将来延伸展开美国的临床研究。由于循环肿瘤细胞剥离的机转，以及CMx TM 平台侦测的原理适用于所有的实体肿瘤，因此，预计此平台将可为其他实体瘤如乳癌，肺癌和摄护腺癌提供良好的结果。
CellMax Life合度生技共同创办人暨执行长Atul Sharan表示：「早期侦测或许才是癌症的唯一解方。为了能够更有效果，早期癌症的筛检检测必须是非侵入式、简单、可负担得起且准确的，而CellMax Life的循环肿瘤细胞血液检测(CellMax CTC blood test)符合所有这些要求」，他进一步指出：「近来的调查显示，在未选择侵入式大肠直肠镜检查的患者中，有超过80%的患者倾向选择血液检测而不是粪便筛检。本检测可以提供患者另一个选项并且也可提高筛检率」。
本临床研究是由台湾卫生福利部第二期癌症研究计画资助林口长庚纪念医院执行的提升癌症存活率转译研究中之一项子计画，研究成果将由此研究第一作者蔡文司医师在2018年1月20日星期六举行的美国临床肿瘤医学会消化道癌症研讨会发表(2018 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium)。届时参与大会者也可以到CellMax Life合度生技公司的摊位(编号#27)参观并了解更多关于CellMax CTC blood test 在大肠直肠癌的研究结果与应用。
在国内外核心期刊上发表学术论文情况论文题目 刊物名称 刊物国家 收录情况 卷期 排名Protective effect of glutamine-enriched early enteral nutrition on intestinal mucosal barrier injury after liver transplantation in rats Am J surg 国外 SCI 2010,199(1):35-42 1 hTR反义寡核苷酸对结直肠癌SW480细胞的凋亡及凋亡诱导因子表达的影响 第三军医大学学报 国外 2010,32（22）：2400-2403 2 脂多糖预处理对大鼠肝移植缺血再灌注期肝脏NF-κB活性和ICAM-1/LFA-1分子表达的影响 .重庆医科大学学报 国外 2009, 34（7）:884-888 1 回肠循环襻在次/全结肠切除术肠道重建中的临床应用 第三军医大学学报 国外 2009,31(21):2109-2111 4 肝缺血-再灌注损伤对大鼠肠粘膜屏障功能及肠道菌群易位的影响 中华器官移植杂志 国外 2007,28(3):150-153 1 大肠粘膜内癌内镜局部治疗的探讨 重庆医科大学学报 国外 2007,32(2):178-181 1 外科教学中引入循证医学教育新模式 医学教育探索 国外 2007,6(1):82-83 1 脂多糖预处理对大鼠肝移植再灌注期肝脏的保护作用及机制 第三军医大学学报 国外 2006,28(19):1931-1934 1 肝缺血再灌注对肠道损伤及细菌移位的研究进展 国际外科学杂志 国外 2006,33（5）：321-324 1 成果获奖情况成果名称 颁奖部门 等级 完成日期 证书号 排名Kupffer 细胞在大鼠肝脏移植缺血再灌注与免疫损伤中的机制及应用 其他 二等奖 科技进步奖 主持重大科研项目情况项目名称 任务来源 完成形式 完成日期 鉴定验收单位 主要结论 排名hTR反义寡核苷酸对大肠癌细胞端粒酶活性、线粒体跨膜电位及AIF的影响 已完成 重庆市卫生局 封闭hTR ASODN可降低结直肠癌SW480细胞的端粒酶活性，增强AIF的表达，降低线粒体跨膜电位，从而抑制肿瘤细 1 Smac/DIABLO反义寡核苷酸抑制缺血再灌注损伤肠粘膜细胞凋亡的实验研究 在研 重庆市科委 构建体外肠上皮细胞缺氧复氧损伤模型和大鼠体内肠缺血再灌注损伤模型：（1）观察Sma/DIABLO反义寡核苷酸转 1 内质网应激诱导的细胞凋亡在大鼠肠缺血再灌注损伤中的作用及谷氨酰胺的影响 在研 重庆市卫生局 建立大鼠肠缺血再灌注损伤模型：（1）观察缺血再灌注损伤ERS相关因子Bip/GRP78，Caspase-12，CHOP/GADD153 1 承担的主要项目项目名称及下达编号 项目类别 项目来源 起讫时间 科研经费(万元) 本人承担任务Smac/DIABLO反义寡核苷酸抑制缺血再灌注损伤肠粘膜细胞凋亡的实验研究 主持人 内质网应激诱导的细胞凋亡在大鼠肠缺血再灌注损伤中的作用及谷氨酰胺的影响 地级市、厅、局级 主持人
10月28日，中山大学附属第六医院吴小剑课题组和中山大学肿瘤防治中心谭静教授课题组合作在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer ”的研究论文。该研究发现结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与关键因子PLK1相关，抑制PLK1表达能提高化疗药物奥沙利铂的治疗效果。该研究还进一步发现PLK1信号通路的下游关键效应因子CDC7。该研究为CRC的治疗和预防复发提供了一种可能策略，具有重要的临床意义。 结直肠癌（CRC）是一种常见癌症，它复发率高化疗耐受性强，具有很高的死亡率，因此了解导致CRC化疗耐药的分子机制，探索提高患者生存的新治疗策略已经迫在眉睫。目前已有几种针对细胞周期检查点的小分子抑制剂开始进行临床应用。临床试验表明，细胞周期检查点抑制剂可能是应对难治愈癌症和癌症复发的有效选择。 细胞周期失调是癌症的标志，为了找到相关调控基因，研究人员对结直肠肿瘤与匹配的正常粘膜进行了GSEA分析，结果表明多个细胞周期相关的通路在肿瘤中高度富集，包括PLK1信号通路、E2F转录因子通路网络和Aurora A/B信号通路。而PLK1信号通路的富集与细胞周期通路失调呈正相关。并且一系列实验证明PLK1信号通路功能障碍促进CRC的肿瘤发生。芯片（TMA）检测发现，PLK1在CRC肿瘤中显著上调，并且在复发/转移CRC组织中富集，这表明，PLK1的过表达与预后不良和肿瘤复发/转移有关。 目前使用的抗癌药物奥沙利铂也有很大可能引起耐药导致肿瘤复发，并且进一步实验表明抑制PLK1表达能够增强奥沙利铂功能。为了研究奥沙利铂和PLK1抑制剂协同作用的潜在机制，研究人员对奥沙利铂处理的人结直肠腺癌上皮细胞进行转录组测序和GSEA分析，结果发现PLK1抑制剂抑制了一组受奥沙利铂诱导的基因表达，其中靶点基因 CDC7 参与了DNA复制叉结构的维持和DNA损伤反应且在CRC肿瘤中过表达较高，是PLK1-MYC信号通路的关键效应因子。推测 CDC7 基因可能是CRC的潜在治疗靶点，且实验证明抑制 CDC7 表达可显著增强奥沙利铂的体内外抗肿瘤作用。 该研究发现了结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与PLK1相关，证明了PLK1抑制剂作为CRC治疗候选药物的药理价值，发现了 CDC7 是PLK1抑制剂与奥沙利铂联合治疗机制的关键因素。该研究揭示了PLK1或 CDC7 抑制剂联合治疗CRC的潜在应用价值，为结直肠癌患者提供了新的治疗思路。 参考文献 1. Zhaoliang Yu, Peng Deng, Yufeng Chen, et al. Inhibition of the PLK1-Coupled Cell Cycle Machinery Overcomes Resistance to Oxaliplatin in Colorectal Cancer[J]. Advanced Science, 2021.
秦新裕,教授中华医学会外科学分会副主任委员兼胃肠外科学组组长：上海医学会外科学会主任委员、复旦大学附属中山医院党委书记、中山医院普外科主任，复旦大学普通外科研究所所长、外科学教授，博士生导师。1975年上海第二医学院医疗系毕业，1981年上海医科大学硕士研究生毕业，1988年英国伦敦大学博士研究生毕业。秦新裕教授目前还是美国外科医师学会会员。担任中华胃肠外科杂志、中国实用外科杂志、上海医学、中国临床医学副主编，中华外科杂志、中华普通外科杂志、中华实验外科杂志、中华消化杂志、中华消化外科杂志、外科理论与实践杂志、岭南现代临床外科杂志和临床外科杂志等编委。1997年起担任上海市卫生系列高级专业职称任职资格评审委员会委员兼外科一组组长，1999年起担任国家医药监督管理局药物评审委员（化学药物组）。共发表论文280余篇。主编有《外科手术并发症的预防和处理》，曾参加《实用外科学》、《现代外科学》、《胃肠动力学》等著作章节的编著。1995年获得上海市卫生局科学技术进步三等奖，1996年获得上海市科学技术进步三等奖、1996年获得国家教委科学技术进步三等奖、2003年度获得上海市科技进步三等奖。1998年被列为上海市百名跨世纪医学科技人才。秦新裕教授主要从事胃肠外科、干细胞工程和糖尿病基因治疗、胰岛移植、手术后胃肠动力紊乱的研究。负责课题有国家自然科学基金、国家教育部211工程和重点学科项目、卫生部临床重点学科项目、上海市科委重大和重点课题和上海市卫生局课题。另有上海市百人计划、创新团队基金和上海市百名跨世纪医学科技人才基金等。许剑民，医学博士，复旦大学附属中山医院普外科教授、主任医师、博士生导师，复旦大学大肠癌诊疗中心副主任。卫生部大肠癌早诊早治专家组成员，卫生部《结直肠癌诊断和治疗标准》制定专家组成员，中国抗癌协会大肠癌专业委员以及大肠癌肝转移学组和遗传性大肠癌学组委员，中国医师协会外科分会委员，上海市疾病控制中心大肠癌中心组成员。《中国癌症杂志》、《中华胃肠外科杂志》、《肿瘤研究与临床杂志》和《消化肿瘤杂志》编委，《中华外科手术学杂志》特约编委。《BMC Cancer》、《中华外科杂志》和《中国临床杂志》特约评审。2001年在美国哈佛大学麻省总医院和麻省大学进修，2004年11月前往法国HospitaI Arrlbroise 进修。作为主要完成人获2003年度上海市科技进步一等奖，第一完成人获得2006年度上海市优秀发明成果三等奖。第一作者或通讯作者发表论文50篇，SCI收录6篇，影响因子累计23分，其中1篇发表在Anrlals of Surgery（1F=8,46）发表，中华级25篇。参与了10部教材和专著的写作（包括全国统编教材外科学第6版）。全国论文比赛获一等奖2次，全国外科会议获优秀论文二等奖2次，三等奖2次。第一完成人的课题有国家十一五科技支撑项目子项目、国家自然科学基金、上海市科委重点课题、上海市经委重点课题、上海市科委面上课题和上海市卫生局课题。主要研究方向：结直肠癌和肝转移的诊断和综合治疗。
人类现在通过对动物进行实验，已经找到了治疗结肠癌的方式，但是在临床医学上还需要不断的研究才能够突破。
结肠癌 （Colorectal cancer， CRC ） 是人类 健康 的致命性威胁，2020年CRC占全球癌症病例数的10%，占癌症死亡人数的 （仅低于肺癌） ，预计2040年全球新发CRC病例数将高达320万 【1】 。CRC发病率的攀升主要原因在于不 健康 生活与饮食方式的蔓延，研究发现西方饮食 （高糖高脂肪饮食） 能通过作用于胰岛素及酮体代谢通路影响肠道干细胞的增殖与功能，增强肠道祖细胞的致瘤性，抑制抗肿瘤免疫 【2】 。此外，动物蛋白尤其是红肉摄入过多会导致罹患CRC的风险增加，其原因可能与加工过程中所产生的胆汁酸、杂环胺、多环芳烃和N-亚硝基化合物有关 【3】 。也有研究发现，超重和肥胖、缺乏运动、吸烟与饮酒也会增加CRC的患病风险。
虽然诱发CRC发生的饮食与营养因素日渐明确，但目前我们对于预防CRC发生或干预CRC进展的饮食策略仍有待研究。尽管禁食和热量限制在动物模型中具有潜在的抗癌作用，但这类营养干预措施在人类，尤其是在高危型CRC患者中难以广泛实施。因此，研发抑制CRC发生并能缓解癌症恶化的新的饮食干预策略至关重要。
生酮饮食 （ KDs ，ketogenic diets） 是一种以“超低碳水，高脂肪，适量蛋白”为特点的饮食方式，KDs能够迫使机体燃烧脂肪而非碳水化合物，诱导酮体类物质，如 乙酰乙酸 （AcAc） 和 β-羟丁酸 （ BHB ） 的产生。KDs最早用于抗癫痫治疗，近年来由于其减肥和改善糖代谢等效果而日渐流行，但KDs对肝脏和心血管系统等的副作用使其充满争议 【4】 。
2022年4月27日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院 Christoph A. Thaiss 和 Maayan Levy 教授合作在 Nature 杂志发表了题为 β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer 的研究文章，利用CRC自体动物模型进行饮食筛选，发现 KDs可以显著抑制肠隐窝干细胞的增殖与CRC的进展，进一步研究揭示了酮体类物质BHB作为KDs的代谢效应物，能通过与其表面受体Hcar2的互作诱导具有抑癌作用的转录因子Hopx的表达，进而抑制了肠上皮增生与CRC的进展。
为筛选能够抑制CRC发生和进展的饮食干预策略，作者固定饮食中的蛋白含量，通过调整糖类和脂肪比例设计了6种不同的饮食模型 （图1 a,b） 。不同饮食饲喂并通过AOM/DSS诱导小鼠CRC发生后，作者发现 随着食物中脂肪含量的上升，CRC的发生被显著抑制 (图1 c) ，而KDs饲喂能延长CRC小鼠的长期生存期 。不仅如此，KDs也能抑制Cdx2creERTApcfl/flCRC模型小鼠及已发生CRC小鼠的肿瘤进展，从KDs饲喂恢复到正常饮食会导致CRC复发。可见， KDs不仅能够预防小鼠CRC的发生，也能起到抑制CRC进展的效果。
图1 不同饮食干预条件下小鼠CRC模型的建立及其对CRC进展的影响
接下来，作者探究了KDs抑制CRC发生和进展的分子机制。之前研究证明AOM/DSS诱导CRC模型是通过促进肠道免疫反应实现的 【5】 ，作者发现KDs处理后CRC模型小鼠的Il17a水平显著下降，肠道免疫反应受到抑制。此外，KDs会通过抑制Lgr5+干细胞的功能及肠道隐窝干细胞的增殖抑制肠上皮细胞的周转。KDs饲喂还能够导致酮体合成量 （乙酰乙酸和β-羟丁酸） 异常升高，作者因此探究了KDs对肠上皮细胞周转的影响是否是通过促进酮体产生而介导的。利用小鼠肠道类器官模型，作者发现乙酰乙酸 （AcAc） 并不会影响类器官的生长，而β-羟丁酸 （BHB） 能够浓度依赖性地抑制类器官生长，并能够阻滞肿瘤类器官的增殖 （图2） 。因此， KDs能通过诱导体内效应代谢物BHB的含量抑制肠隐窝干细胞的增殖，并阻滞CRC的进展 。
图2 β-羟丁酸（BHB）能够抑制肠道类器官生长与CRC进展
为进一步确定BHB是否能抑制in vivo状态下的肿瘤生长，作者在 Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的正常日粮中添加了BHB，并评估了BHB对CRC发展的影响。首先，作者发现与KDs的效果类似，添加BHB可以抑制CRC的进展。其次，AOM/DSS诱导CRC模型小鼠的日粮中添加BHB同样能够抑制肠上皮增生及肿瘤进展。第三，利用渗透微型泵 （osmotic mini-pumps） 施加BHB以模拟KD饲喂条件下BHB的内源性释放，同样可以抑制Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的肿瘤生长。由此可见， BHB作为KDs的代谢效应物，能够在体内和体外条件下有效抑制CRC的进展。
明确了KDs通过BHB抑制CRC发生的功效后，作者进一步探究了BHB发挥抗肿瘤作用的内在机制。对BHB处理后的小鼠类器官进行RNA-seq分析后发现BHB处理会导致基因表达模式的全局性改变，其中一种抑制肿瘤发生的转录因子 Hopx （表达集中于结肠隐窝基部，肠道干细胞分裂缓慢的标志物） 的表达水平显著上升。进一步分析BHB与Hopx的关系后，作者发现上调野生型 （或肿瘤） 类器官中 Hopx 的表达会抑制CRC的进展，而抑制 Hopx 表达会阻滞BHB诱导的抗肿瘤效果。此外，KDs饲喂后小鼠结肠组织中 Hopx 表达发生特异性上调，诱导结肠肿瘤会进一步诱导 Hopx 的表达，而KDs抑制CRC进展的功能在Hopx缺陷型小鼠中丧失。另一方面，虽然热量限制或补充BHB都能降低小鼠的CRC负荷，但在 Hopx 缺陷条件下BHB无法发挥抑癌功能，但此时热量限制抑制CRC发生仍然有效，表明补充BHB和葡萄糖限制是通过不同的下游信号通路来抑制肠道肿瘤生长的。对 AOM/DSS处理的野生型和Hopx缺陷小鼠的结肠组织进行RNA-seq分析后，作者发现 Hopx 缺失会导致一系列促增殖基因的表达显著上调。因此， KDs诱导体内代谢效应物BHB上调后，会进一步诱导 Hopx 表达而抑制上皮增生与CRC进展。
那么，KDs饲喂及BHB处理是如何诱导 Hopx 表达的呢？之前研究发现BHB能够抑制组蛋白去乙酰化酶 （HDACs） 的表达 【6】 ，作者推测BHB可能是通过抑制HDACs活性而促进 Hopx 表达的。虽然BHB处理或KDs饲喂会抑制HDACs活性，且抑制HDACs活性能够抑制类器官生长，但是抑制HDACs所导致的转录谱变化与BHB处理诱导的转录改变存在显著差异， Hopx 表达仅能被BHB所诱导。其他实验证据也确认虽然BHB能够抑制肠上皮细胞中的HDACs，但 HDACs受抑制后并不会驱动 Hopx 表达，也不是Hopx介导的抑制CRC进展的原因 。由于Hopx在肿瘤发生中存在过度甲基化趋势 【7】 ，因此作者又检测了BHB是否是通过影响Hopx甲基化状态而诱导Hopx表达的。通过对BHB处理或KDs饲喂小鼠的肠上皮细胞进行亚硫酸氢盐测序，作者发现虽然BHB或KDs处理后的甲基化模式发生了明显改变，但 Hopx 位点的甲基化水平并未发生变化，DNA甲基化模式的改变并不能介导BHB对 Hopx 表达的调控。既然两种最可能的调控方式行不通，作者又设计了基于类器官的CRISPR筛选以确定BHB的下游基因，作者鉴定到BHB受体Hcar2或Ffar3等潜在靶标，进一步验证后发现BHB处理无法抑制 Hcar2 缺陷型类器官的生长，且Hcar2会抑制BHB所诱导的 Hopx 表达上调。与之相比，其他筛选到的BHB潜在下游基因对BHB诱导的 Hopx 表达无明显影响。因此， BHB通过表面受体Hcar2诱导Hopx表达并抑制肠上皮增生。
最后，作者探究了BHB-HOPX通路在抑制人肠上皮增生方面是否同样有效。结果表明，BHB 抑制了 健康 供体和CRC患者来源的类器官的生长，且BHB处理也会导致人类类器官中 HOPX的表达上调。利用多种CRC细胞系进行体外实验发现，BHB能够特异性抑制HT-29细胞的增殖，有趣的是HT-29 细胞是唯一一种同时表达HCAR2和HOPX的CRC细胞系，可见， HCAR2和HOPXs也是人源CRC细胞响应BHB处理的关键因子 。此外，作者分析了血清 BHB含量与CRC患者结肠HOPX表达水平的关系，发现患者血液中的BHB水平与HOPX表达呈正相关，而与细胞周期进展有关基因的表达成负相关。因此， 与小鼠模型类似，在人类肠上皮细胞中BHB能够促进HOPX表达并拮抗人肠上皮增生与CRC进展。
综上所述， 本研究发现生酮饮食是结肠癌防治的潜在有效策略，生酮饮食能够上调体内代谢效应物β-羟丁酸的含量，而β-羟丁酸与受体Hcar2互作后通过诱导抑癌因子Hopx的表达，抑制了肠道隐窝干细胞的增殖与肠上皮周转，最终阻滞了结肠癌的发生和进展 。
本研究也提示我们 β-羟丁酸等酮体类物质不仅可以作为大脑等重要器官的能量来源，还能作为一种信号分子，在营养缺乏时抑制外周组织的生长。 此外， 生酮饮食由于其多重副作用而备受争议，但通过探明生酮饮食发挥抗癌作用的代谢和调控机制而有针对性地控制体内特定效应分子（如β-羟丁酸等）的含量，能够达到“取其精华，去其糟粕”的效果，这也是“精准医疗”的重要发展方向。
今天报道的这篇文章从中文标题 （《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》） 来讲是有点噱头的，但并没有脱离这个文章传递的核心，如果根据 Nature 论文的题目把新闻标题换成更朴实一点《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》，恐怕有兴趣点开阅读的读者会少不少，所以也提醒我们要通过新闻报道看本质。
言归正传，“酮体”包含乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮，这也就是为什么把β-羟丁酸和生酮饮食关联起来。对于研究代谢同行来说，β-羟丁酸 （β-Hydroxybutyrate ） 并不陌生，他们看 Nature 文章的第一反应笔者不得而知（ 或许有同行交流的时候会说我要是做这样的工作能发到 Nature 吗） 。关于β-羟丁酸与肿瘤的关系，研究的文章不少了，但是发表在同行十分认可的所谓高水平期刊上的文章是不多的，比较有影响的是 Wen-Hwa Lee （ 李文华） 课题组2017年在 Nature Communications 杂志上报道了在小鼠模型中β-羟丁酸能够促进乳腺癌的发生发展【1】；2018年， Cancer Research 发表了一个摘要，提到β-羟丁酸能够降低胶质瘤细胞中PD-1的表达 （换句话说就是β-羟丁酸可以有利于抑制胶质瘤了） 【2】；2022年3月，来自法国的一个组在 EMBO Journal 上报道了β-羟丁酸促进胰腺癌的发生发展【3】，其它的可能没怎么听过的杂志上的工作就不一一列举了。什么意思，β-羟丁酸对各种肿瘤的作用有正的也有反的，机制总是各有不同，所以多一篇β-羟丁酸抑制结直肠癌就不会大惊小怪了。那么好了，既然β-羟丁酸在肿瘤中的作用是多种多样的，那么换个词问，生酮饮食和肿瘤什么关系过去有研究吗？答曰：不要太多，当然所谓的分子机制层面也是很多解释。
此前围绕β-羟丁酸似乎只发过一篇CNS，即是2012年发表在 Science 上的文章报道了β-羟丁酸可以作为HDAC （组蛋白去乙酰化酶） 的抑制剂【4】，所以2012年后发表的很多围绕β-羟丁酸的研究工作或多多少都关联上了HDAC的调控，这里顺便提一下，2016年 赵英明 课题组在 Mol Cell 上发文章报道组蛋白上可以发生β-羟丁酸化修饰进而影响基因转录调控【5】，那么β-羟丁酸对基因转录调控的影响多了新的解释，2019年 黄波 课题组在 Nat Cell Bio 上发表文章报道β-羟丁酸作为一种表观遗传调控因子在记忆性T细胞的发育、维持和长期存活中发挥重要作用的机制就是通过组蛋白β-羟丁酸化修饰【6】。
具体回到今天这篇 Nature 来看，说实话做的还是挺好的，也相当细致了，排除了上面说的几种机制，搞清楚了在结直肠癌模型中β-羟丁酸的新的作用机理，通过β-羟丁酸的受体Hcar2 （该受体是已知的又名GRP109A，早有报道，本文还是通过类器官用CRISPR全基因组筛选了一下，该筛选是必要还是锦上添花？） 然后诱导转录因子 Hopx （用类器官模型然后RNA-seq分析锁定该基因） 最终调控肿瘤发生发展。细节就不再赘述了，正文介绍部分讲的很清楚了。
总结这篇文章，请问β-羟丁酸或生酮饮食对肿瘤的调控研究很新吗？答案肯定是不新的。机制做的很新吗？好像是，研究方法顺藤摸瓜似乎搞清楚了一条路 （受体是已知的， Hopx 是RNA-seq富集分析看到的） 。那么好了，做个传统的题目，如果连机制再不系统不新点XX杂志可能都发不了吧。
笔者还是觉得该论文从摘要就开始强调生酮饮食和肿瘤，而不是上来就说β-羟丁酸如何如何，如果一开始就总结一下β-羟丁酸的进展，好比笔者前面梳理的那些背景，估计投到顶刊会被秒拒，然而换个说法把β-羟丁酸和生酮饮食紧密联系起来作为着眼点，然后首尾呼应，画龙点睛，是否觉得文章高大上了一些？
再次回到这篇中文介绍的中文题目《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》，相比于老老实实用《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》做标题，从新闻传播角度考虑孰优孰劣？
【1】Huang, Chun-Kai, et al. "Adipocytes promote malignant growth of breast tumours with monocarboxylate transporter 2 expression via β-hydroxybutyrate." Nature Communications (2017): 1-13.
【2】Woolf, Eric C., et al. "The ketone body β-hydroxybutyrate alters expression of PD-L1 on malignant glioma cells but does not directly affect T cells in vitro." (2018): 2739-2739.
【3】Gouirand, Victoire, et al. "Ketogenic HMG‐CoA lyase and its product β‐hydroxybutyrate promote pancreatic cancer progression." The EMBO Journal (2022): e110466.
【4】Shimazu, Tadahiro, et al. "Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor." Science (2013): 211-214.
【5】Xie, Zhongyu, et al. "Metabolic regulation of gene expression by histone lysine β-hydroxybutyrylation." Molecular Cell (2016): 194-206.
【6】Zhang, Huafeng, et al. "Ketogenesis-generated β-hydroxybutyrate is an epigenetic regulator of CD8+ T-cell memory development." Nature Cell Biology (2020): 18-25.
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制版人：十一
参考文献
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7. Yamashita, K., et al. (2013). The homeobox only protein homeobox (HOPX) and colorectal cancer. International journal of molecular sciences , 14 (12), 23231-23243.
研究人员分别在不同的部位注射了三倍和5倍的癌细胞，然后在新肿瘤到达的时候就会自发消失，通过这个方式就治愈了。
肛肠疾病在医院里面都属于外科范畴。有的医院是叫肛肠科，是以中医院为主，西医院就比如叫结直肠肛门外科。它为什么属于外科？因为我们所说的肛肠疾病就是大部分指痔、瘘、裂、脱，痔是指痔疮，裂是指肛裂，瘘是指肛瘘，脱是指脱肛。这些疾病的治疗基本上都属于外科手术方面。而比较轻微的像混合痔、内痔、外痔这些，可以用保守治疗。还比如我们还收治炎症和便秘这些以保守治疗为主的疾病，大部分疾病如果保守治疗无效，还是手术治疗。
肛肠疾病是人类特有的常见病、多发病。据有关普查资料表明，痔疮等肛门直肠疾病的发病率为，痔疮占所有肛肠疾病中的，而其中又以内痔最为常见，占所有肛肠疾病的。男女均可得病，女性的发病率为67%，男性的发病率为，以女性的发为高(由于女性患者一般不愿接受痔疮治疗，故部分临床治疗痔疮的统计数据显示，男性痔疮患者多于女性);任何年龄都可发病，而 20-40岁的人较为多见，并可随着年龄的增加而逐渐加重，故有“十人九痔”之说。 从广义说：发生在肛门、大肠上的各秆疾病都叫肛肠病，常见病100多种。 从狭义说：发生在肛门与直肠上各种疾病，常见的有30多种，如：内痔、外痔、混合痔、肛裂，肛瘘、肛周脓肿、肛门皮肤病、肛窦炎、直肠炎、直肠溃疡、出口性便秘，直肠脱垂、直肠前突、直肠粘膜内脱垂，肛门直肠狭窄、肛门失禁，肛管癌、直肠癌、肛乳头瘤、直肠息肉、肛门直肠结核、肛门神经症、尖锐湿疣、肛门直肠先天性畸形，肛门直肠外伤等。
直肠下段与肛门已完全不同于一般意义上的消化道的概念，它是一个具有生物学意义和社会学意义的独特控便器官。这个器官在解剖生理上包括了直肠下段、肛管以及控制排便、及相应感觉的神经肌肉结构。有效保留这个器官不但对病人的生活质量有着极大的影响，而且还关系着病人的社会活动、家庭生活及个人的自尊。由于直肠疾病的常见性，保肛一直是医患双方共同的选择难题。◆直肠癌保肛术的发展状况保肛概念最初是从直肠肿瘤手术开始的，1908年Miles一篇腹会阴联合切除治疗直肠癌的论文改变了直肠癌治疗的格局，许多直肠癌病人的生命得到了拯救，但也带来了另外的问题，就是失去肛门这个控便器官的痛苦，直到1948年美国医生Dixon介绍了一种以后以他名字命名的直肠前切除手术，才改变了这种状况，之后Dixon手术目前广泛应用于临床，除了很低位直肠癌以外，大约85%-90%直肠癌病人可以获得保肛机会，尽管这样还是有10%左右的病人由于各种原因而失去保肛机会。近年随着现代医学的快速发展，有更多的技术和管理措施可以用于以往难于保肛的病例，比如直肠癌早期病例的增加，保肛机会也随之增多，比如直肠癌患者术前进行新辅助放化疗，待肿瘤降级降期后手术，保肛率即可有所增加。现代的保肛理念也由单纯的保肛手术发展为一个保肛的学术体系，保肛已不仅仅局限于直肠的恶性肿瘤，而是针对所有所带来肛门功能问题疾病，如复杂性肛瘘、溃疡性结肠炎等，即使是恶性肿瘤，如直肠恶性淋巴瘤，也可通过放化疗、靶向治疗而获得非手术性的治愈性保肛。作者曾经遇到一个女性直肠癌病例，尽管发现时病期很早，完全能通过局部切除而保留肛门，但由于患者的恐癌心理，一定要求做不保肛手术，术后已十多年了，到现在为止一直为当时没有听从医生的建议而后悔。但临床上更多的病例是要求强行保肛，这种要求可以理解，但也要看实施的具体条件，如过于迁就病人要求，则可能以牺牲病人的生命为代价。◇医方能供各种合理保肛的条件：如各种综合治疗措施的应用（放疗等），具有优秀的专科外科医师，多学科合作评估的机制等◇长期从事保肛临床与研究的科室或中心，医生提出的保肛与保肛的选择或建议将更为科学或合理。患方宜多听从权威医生的建议。◇从病人方面来说，如果治疗组医生作出不能保肛的决定时，不妨到更权威的医疗中心进行咨询或会诊，多听专家们意见后再作选择。研究证明，直肠癌发现后在术前作放化疗将更利于病人的长期生存和减少局部复发，因此不必急于请求外科医师马上手术，这也为病人寻求合理治疗留下了时间。更多好文章：【
积极参加学校本科教学工作，认真指导见习、实习医生及研究生、进修生，2004年被评为医院年度住院医师规范化培训优秀指导医师。参加了学校组织的支援西部地区农村卫生项目。主持和承担省科技厅及医院科研课题3项，多次获省科技奖、省医学科技奖、省高等院校优秀科研成果奖等。多年来在国内外医学杂志发表论文30篇，其中被SCI收录5篇，Medline收录6篇。以通讯作者及第一作者发表的文章主要有Simplified Techniques in Rat Heterotopic Small Bowel Transplantation. Transplatation Proceedings、钬激光治疗梗阻出血性直肠癌（中华外科杂志）、腔内三维超声扫查在直肠癌术前分期中的应用（中华外科杂志）、直肠外翻脱出式内括约肌切除的直肠癌根治术（中华外科杂志）、单吻合器联合外翻脱出技术在直肠癌超低位前切除中的应用（中华医学杂志）、磁共振成像对直肠癌分期和侧切缘受累的预测价值（中华医学杂志）、超低位直肠癌内括约肌切除的根治效果及肛门功能评估（中华普通外科杂志）、经直肠、阴道三维超声扫查对直肠肿瘤诊断价值探讨（中华医学杂志）、人骨盆标本中直肠侧韧带的解剖学研究,（中华医学杂志）等。Preservation of the continence function after intersphicteric resection by using prolapsing technique in the patients with low rectal cancer and its clinical prognosis（中华医学杂志英文版）。
1.“肺癌基因”浮出水面 吸烟增加肺癌危险,然而吸烟者也不是个个都会患肺癌。冰岛、法国、美国等国研究者发表在《自然》杂志[Nature 2008, 452(7187): 633;638]和《自然遗传学》杂志(Nat Genet 4月2日在线发表)上的三项独立研究对这种现象进行了阐释:除吸烟及相关环境因素外,遗传因素也影响肺癌发病危险。三组研究者都发现,位于15号染色体长臂尼古丁乙酰胆碱受体基因簇的变异,影响肺癌发病危险。 另一项发表在11月2日《自然遗传学》杂志(Nat Genet)上的研究显示,位于5号染色体TERT和CRR9基因的变异也可使患肺癌的几率增加高达60%。 成为结直肠癌靶向治疗的第一个重要分子标志物 今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的CRYSTAL、OPUS、EVEREST等研究及发表在《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2008, 359(16): 1757]上的研究显示,对转移性结直肠癌,KRAS有无突变与西妥昔单抗的疗效明确相关,KRAS野生型患者从西妥昔单抗联合化疗中获益更大,而突变型患者并不能从联合化疗中获益,KRAS野生型与突变型患者的不良反应无显著性差异。2008年10月,KRAS基因检测被写入最新版《美国国立综合癌症网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》。3.晚期非小细胞肺癌:外周血表皮生长因子受体(EGFR)突变预示靶向治疗效果不佳 西班牙研究者在ASCO-NCI-EORTC第二届癌症分子标志物年会上报告,接受EGFR靶向药物治疗的晚期非小细胞肺癌患者,若血液和肿瘤组织中同时存在EGFR基因突变,则其与只有肿瘤EGFR突变者相比生存转归较差。EGFR突变检测可作为基因分型无创辅助工具,用于EGFR拮抗剂个体化治疗患者选择。 4.“解码”癌症基因 美国科学家首次从1例急性髓性白血病(AML)患者提供的细胞中, 通过全基因组测序的方法发现10个与AML发生、进展相关的突变基因。这些基因以前未被其他基因研究发现，而且以抑癌基因的突变为主。研究者推荐对其他癌症患者也采用类似的研究方法,可能在癌症致病机制等方面取得成果。相关论文发表在《自然》杂志(Nature 2008,456:66)上。
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1.“肺癌基因”浮出水面吸烟增加肺癌危险,然而吸烟者也不是个个都会患肺癌。冰岛、法国、美国等国研究者发表在《自然》杂志[Nature 2008, 452(7187): 633;638]和《自然遗传学》杂志(Nat Genet 4月2日在线发表)上的三项独立研究对这种现象进行了阐释:除吸烟及相关环境因素外,遗传因素也影响肺癌发病危险。三组研究者都发现,位于15号染色体长臂尼古丁乙酰胆碱受体基因簇的变异,影响肺癌发病危险。另一项发表在11月2日《自然遗传学》杂志(Nat Genet)上的研究显示,位于5号染色体TERT和CRR9基因的变异也可使患肺癌的几率增加高达60%。成为结直肠癌靶向治疗的第一个重要分子标志物今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的CRYSTAL、OPUS、EVEREST等研究及发表在《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2008, 359(16): 1757]上的研究显示,对转移性结直肠癌,KRAS有无突变与西妥昔单抗的疗效明确相关,KRAS野生型患者从西妥昔单抗联合化疗中获益更大,而突变型患者并不能从联合化疗中获益,KRAS野生型与突变型患者的不良反应无显著性差异。2008年10月,KRAS基因检测被写入最新版《美国国立综合癌症网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》。3.晚期非小细胞肺癌:外周血表皮生长因子受体(EGFR)突变预示靶向治疗效果不佳西班牙研究者在ASCO-NCI-EORTC第二届癌症分子标志物年会上报告,接受EGFR靶向药物治疗的晚期非小细胞肺癌患者,若血液和肿瘤组织中同时存在EGFR基因突变,则其与只有肿瘤EGFR突变者相比生存转归较差。EGFR突变检测可作为基因分型无创辅助工具,用于EGFR拮抗剂个体化治疗患者选择。4.“解码”癌症基因美国科学家首次从1例急性髓性白血病(AML)患者提供的细胞中, 通过全基因组测序的方法发现10个与AML发生、进展相关的突变基因。这些基因以前未被其他基因研究发现，而且以抑癌基因的突变为主。研究者推荐对其他癌症患者也采用类似的研究方法,可能在癌症致病机制等方面取得成果。相关论文发表在《自然》杂志(Nature 2008,456:66)上。
1.“肺癌基因”浮出水面 吸烟增加肺癌危险,然而吸烟者也不是个个都会患肺癌。冰岛、法国、美国等国研究者发表在《自然》杂志[Nature 2008, 452(7187): 633;638]和《自然遗传学》杂志(Nat Genet 4月2日在线发表)上的三项独立研究对这种现象进行了阐释:除吸烟及相关环境因素外,遗传因素也影响肺癌发病危险。三组研究者都发现,位于15号染色体长臂尼古丁乙酰胆碱受体基因簇的变异,影响肺癌发病危险。 另一项发表在11月2日《自然遗传学》杂志(Nat Genet)上的研究显示,位于5号染色体TERT和CRR9基因的变异也可使患肺癌的几率增加高达60%。 成为结直肠癌靶向治疗的第一个重要分子标志物 今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的CRYSTAL、OPUS、EVEREST等研究及发表在《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2008, 359(16): 1757]上的研究显示,对转移性结直肠癌,KRAS有无突变与西妥昔单抗的疗效明确相关,KRAS野生型患者从西妥昔单抗联合化疗中获益更大,而突变型患者并不能从联合化疗中获益,KRAS野生型与突变型患者的不良反应无显著性差异。2008年10月,KRAS基因检测被写入最新版《美国国立综合癌症网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》。3.晚期非小细胞肺癌:外周血表皮生长因子受体(EGFR)突变预示靶向治疗效果不佳 西班牙研究者在ASCO-NCI-EORTC第二届癌症分子标志物年会上报告,接受EGFR靶向药物治疗的晚期非小细胞肺癌患者,若血液和肿瘤组织中同时存在EGFR基因突变,则其与只有肿瘤EGFR突变者相比生存转归较差。EGFR突变检测可作为基因分型无创辅助工具,用于EGFR拮抗剂个体化治疗患者选择。 4.“解码”癌症基因 美国科学家首次从1例急性髓性白血病(AML)患者提供的细胞中, 通过全基因组测序的方法发现10个与AML发生、进展相关的突变基因。这些基因以前未被其他基因研究发现，而且以抑癌基因的突变为主。研究者推荐对其他癌症患者也采用类似的研究方法,可能在癌症致病机制等方面取得成果。相关论文发表在《自然》杂志(Nature 2008,456:66)上。
您好！直肠癌白细胞低怎么办，化疗后白细胞低，是正常的现象。白细胞低说明病人身体抵抗力差，免疫力低，医院一般会让病人打升白针或吃升白药，但是不管是升白针还是升白药对病人的身体伤害都很大。所以需要适时进补，增加自身免疫力，可根据自身情况配合服用中药人参皂苷Rh2（护命素），抑制癌细胞、抗炎止痛，增加白细胞，减轻化疗毒副作用。美国临床医学杂志有过报道人参皂苷Rh2能诱导体外培养的人直肠癌MGC-803细胞凋亡。对抗直肠癌，安全高效。增强免疫功能，可以有效弥补术后和放化疗药物的不足，安全没有毒副反应，改善直肠癌病人的生活质量与预后情况。同时抗炎止痛，增加食欲，提高生活质量。
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