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“小柯”是一个科学新闻写作机器人，由中国科学报社联合北京大学高水平科研团队研发而成，旨在帮助科学家以中文方式快速获取全球高水平英文论文发布的最新科研进展。《自然》● 新编辑方法可纠正89%致病DNA美国哈佛大学David R. Liu小组在最新研究中报道了一种不需要产生DNA双链断裂以及不需要供体DNA的基因组编辑方法。2019年10月21日，《自然》在线发表了相关论文。研究人员描述了一个名为prime编辑的方法，这是一种通用且精确的基因组编辑方法，它使用融合了工程逆转录酶的催化受损的Cas9将新的遗传信息直接写入指定的DNA位点，并使用主要编辑向导RNA进行编程，两者均指定了目标位点并编码所需的编辑。研究人员在人类细胞中进行了175次以上的编辑，包括靶向插入、缺失和所有12种类型的点突变，而无需双链断裂或供体DNA模板。研究人员在人类细胞中应用了主要编辑功能，以有效地纠正镰状细胞疾病和Tay-Sachs病的主要遗传原因，并利用少量副产物在PRNP基因中加入保护性转化，并将各种标签和表位精确插入目标基因座。四个人类细胞系和原代有丝分裂后的小鼠皮层神经元以不同的效率支持prime编辑。与碱基编辑相比，prime编辑在同源臂介导的修复、互补的优劣势等方面的效率和产物纯度方面提供了优势，并且在已知Cas9脱靶位点处的脱靶编辑比Cas9核酸酶低得多。prime编辑大大扩展了基因组编辑的范围和能力，并且原则上可以纠正约89％的已知致病性人类遗传变异。据介绍，大多数导致疾病的遗传变异很难有效纠正，同时产生过多的副作用。相关论文信息：● FSP1蛋白抑制细胞铁死亡美国加州大学伯克利分校James A. Olzmann研究组研究发现，辅酶Q氧化还原酶FSP1以与GPX4蛋白平行的方式参与抑制细胞铁死亡。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然》杂志。使用合成致死性CRISPR_Cas9筛选，研究人员鉴定出铁死亡抑制蛋白1是一种有效的铁死亡抗性因子。数据表明，肉豆蔻酰化将FSP1募集到质膜，在其中它作为氧化还原酶起作用，从而降低辅酶Q10，生成亲脂性自由基捕获抗氧化剂，从而阻止脂质过氧化物的传播。研究人员进一步发现，FSP1表达与数百种癌细胞系中的铁死亡耐药性正相关，并且FSP1介导培养的肺癌细胞和小鼠肿瘤异种移植物中对铁死亡的耐药性。因此，这些数据确定FSP1是非线粒体CoQ抗氧化剂系统的关键成分，该系统与基于谷胱甘肽的经典GPX4途径平行起作用。这些发现定义了一条新的抑制铁锈病的途径，并表明FSP1的药理抑制作用可能提供一种有效的策略，可以使癌细胞对铁死亡诱导的化学疗法敏感。据介绍，铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，它是由铁依赖的脂质过氧化作用所引起。谷胱甘肽依赖性脂质氢过氧化物酶——谷胱甘肽过氧化物酶4，通过将脂质氢过氧化物转化为无毒脂质醇来预防肥大病。铁死亡与细胞死亡有关，该细胞死亡是几种退化性疾病的基础，通过抑制GPX4诱导铁死亡可作为触发癌细胞死亡的治疗策略。但是，在癌细胞系中对GPX4抑制剂的敏感性差异很大，这表明其他因素决定了对铁死亡的抗性。相关论文信息：《自然—方法学》● 深度学习助力蛋白质工程美国哈佛大学George M. Church研究团队利用基于序列的深度表现学习，对合理的蛋白质工程化设计进行了统一化建模。10月21日，国际知名学术期刊《自然—方法学》在线发表了这一成果。研究人员将深度学习应用于未标记的氨基酸序列，以将蛋白质的基本特征提炼为统计上的表现形式，其在语义上丰富并且在结构、进化和生物物理上都有扎实的基础。研究人员表明，基于这个统一表现构建的最简单模型可以广泛应用，并且可以推广到序列空间上的不可见区域。这一数据驱动的方法可与最新方法竞争，从而预测天然和从头设计的蛋白质的稳定性，以及分子多样性突变体的定量功能。UniRep还可以在蛋白质工程任务中将效率提高两个数量级。UniRep是蛋白质基本功能的通用总结，可用于蛋白质工程信息学。据介绍，合理的蛋白质工程需要对蛋白质功能的全面了解。相关论文信息：《自然—遗传学》● 科学家绘制皮层下大脑结构的遗传图谱荷兰伊拉斯谟医学中心M. Arfan Ikram和美国得克萨斯大学圣安东尼奥健康中心Claudia L. Satizabal等研究人员，描绘了38851名个体皮层下大脑结构的遗传结构。2019年10月21日，国际知名学术期刊《自然—遗传学》在线发表了这一成果。研究人员使用CHARGE、ENIGMA和UK Biobank数据库的近40000名个体进行了全基因组关联分析，确定了与伏隔核、杏仁核、脑干、尾状核、苍白球、壳核和丘脑体积相关的常见遗传变异。研究人员发现皮层下体积的可变性是可遗传的，并确定48个显著相关的基因座。利用基因表达、甲基化和神经病理学数据对这些基因座进行注释，研究人员确定了199个基因可能与神经发育、突触信号传导、轴突运输、细胞凋亡、炎症/感染以及对神经系统疾病的易感性有关。这组基因对于与神经发育表型有关的果蝇直系同源物显著富集，表明进化上保守的机制。这些发现揭示了大脑发育和疾病的新型生物学机制和潜在药物靶标。据悉，皮层下大脑结构是运动、意识、情绪和学习所不可或缺的。相关论文信息：《自然—免疫学》● 中科大科学家发现共生病毒维持肠道稳态中国科学技术大学基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维、朱书教授课题组合作发现，肠道共生病毒通过非经典的RIG-I信号来维持肠道上皮内淋巴细胞。相关论文10月21日在线发表于《自然—免疫学》。研究人员表明，共生病毒对于肠道上皮内淋巴细胞的稳态至关重要。从机理上讲，抗原呈递细胞中的胞质病毒RNA感应受体RIG-I可以识别共生病毒，并通过不依赖于I型干扰素的方式维持IEL。通过白介素15给药恢复的IEL逆转了共生病毒减少的小鼠对葡聚糖硫酸钠引起的结肠炎的敏感性。总体而言，这些结果表明，共生病毒通过非经典的RIG-I信号维持IEL，并因此维持肠道稳态。据悉，人们普遍关注共生细菌在健康和疾病中的作用，但共生病毒的作用尚未得到充分研究。尽管宏基因组学分析表明健康的人和动物的肠道中含有各种共生病毒，并且这些病毒的共生失调可能与炎症性疾病有关，但仍然缺乏因果关联性数据和潜在的机制来了解共生病毒在肠道中的生理作用稳态。相关论文信息：● 线粒体片段化限制NK细胞肿瘤杀伤能力中国科学技术大学生命学院魏海明课题组和田志刚课题组合作揭示，线粒体片段化限制天然杀伤细胞介导的肿瘤免疫监控。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然—免疫学》。天然杀伤细胞在肿瘤监测中起关键作用。研究人员发现在人类肝癌中浸润肿瘤的NK细胞在其细胞质中具有小的、破碎的线粒体，而肿瘤外部的肝NK细胞以及周围的NK细胞具有正常的大的管状线粒体。这种片段化与降低的细胞毒性和NK细胞丢失相关，导致肿瘤逃避了NK细胞介导的监测，这预示着肝癌患者的生存率很低。缺氧的肿瘤微环境驱使NK细胞中雷帕霉素-GTPase动力蛋白相关蛋白1的机械靶标持续活化，导致线粒体过度分裂成碎片。线粒体片段化的抑制改善了线粒体的代谢、存活和NK细胞的抗肿瘤能力。这些数据揭示了一种免疫逃逸的机制，该机制可能是可靶向的，并且可以激发基于NK细胞的癌症治疗。相关论文信息：● 成纤维细胞网状细胞促进T细胞代谢与存活美国丹娜法伯癌症研究所Shannon J. Turley、W. Nicholas Haining以及哈佛医学院Arlene H. Sharpe等研究人员合作发现，成纤维细胞网状细胞通过表观遗传重塑促进T细胞的代谢与存活。相关论文在线发表于2019年10月21日的《自然—免疫学》。研究人员发现，与FRC的接触增强了细胞因子的产生，并通过白介素6在新激活的CD8阳性 T细胞中重塑了染色质的可及性。这些表观遗传学变化促进了代谢重编程，并通过差异转录因子的活性放大了生存途径的活性。因此，FRC的调控显著增强了病毒特异性CD8阳性T细胞在体内的持久性，并增强了它们向组织驻留记忆T细胞的分化。这项研究表明，FRC的作用不仅限于限制T细胞扩增，它们还可以影响CD8阳性T细胞的命运和功能。据介绍，淋巴结FRC通过释放一氧化氮来响应活化T细胞的信号，这抑制T细胞增殖并限制了扩增的T细胞池的大小。与FRC的相互作用是否还支持活化的CD8 阳性T细胞的功能或分化尚不清楚。相关论文信息：《自然—医学》● 肠道病毒或与急性弛缓性脊髓炎有关美国加州大学旧金山分校Michael R. Wilson课题组发现，泛病毒血清学提示肠道病毒与急性弛缓性脊髓炎发病有关。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然—医学》杂志。使用表达从所有已知脊椎动物和虫媒病毒来源的481966重叠肽的噬菌体展示文库，研究人员对患有AFM和其他小儿神经疾病对照儿童的脑脊液进行鞘内抗病毒抗体的研究。研究人员还进行了AFM CSF RNA的元基因组下一代测序。使用VirScan，相对于对照，AFM病例的CSF显着富集的病毒家族是Picornaviridae，其中最富集的Picornaviridae肽属于肠病毒属。EV VP1 ELISA测试证实了这一发现。mNGS未检测到其他EV RNA。尽管很少检测到EV RNA，但与对照组相比，泛病毒血清学经常在AFM中鉴定出高水平的CSF EV特异性抗体，这为非脊髓灰质炎EV在AFM中的因果作用提供了进一步的证据。研究人员介绍，自2012年以来，美国小儿AFM出现了两年一度的飙升。流行病学证据表明，非脊髓灰质炎性EV是一种潜在病因，但在CSF中很少检测到EV RNA。相关论文信息：● mTORC2抑制或可治疗Pten缺失引起的神经疾病美国贝勒医学院Mauro Costa-Mattioli研究组近期发现，mTORC2的治疗性抑制可挽救与Pten缺乏相关的行为和神经生理异常。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然—医学》。研究人员表示，哺乳动物雷帕霉素信号转导靶标的失调，是由两种结构和功能上不同的复合物，mTORC1和mTORC2介导的，涉及了几种神经系统疾病。磷酸酶和张力蛋白同源基因中的功能丧失突变个体易于发展为大头畸形、自闭症谱系障碍、癫痫发作和智力障碍。通常认为，与PTEN丧失和其他mTOR病相关的神经系统症状是由于mTORC1介导的蛋白质合成的过度激活引起的。使用分子遗传学，研究人员出乎意料地发现，mTORC2基因的缺失延长了寿命，抑制了癫痫发作，挽救了ASD样的行为和长期记忆，并使缺乏Pten的小鼠大脑中的代谢变化正常化。在一种更具治疗倾向的方法中，研究人员发现，针对mTORC2定义成分Rictor的反义寡核苷酸可以特异性抑制mTORC2活性，并逆转青春期Pten缺陷型小鼠的行为和神经生理异常。总的来说，这些发现表明mTORC2是与Pten缺乏症相关的神经病理生理学的主要驱动因素，其治疗性减少可能成为一种针对mTOR信号失调神经系统疾病的有前途且广泛有效的转化疗法。相关论文信息：合作事宜：.cn投稿事宜：.cn王者之心2点击试玩
胃印戒细胞癌是高度恶性肿瘤之一，约占胃癌的，具有侵袭力强，病程进展快，恶性程度高的特点。胃癌分为乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、未分化癌等。其中，印戒细胞癌是一种含有大量黏液的特殊胃癌类型，由于细胞中充满了黏液，把细胞核挤向了细胞的一侧，使其外形酷似一枚戒指，故得其名。本病多发于中青年，特别是青年女性，大多数专家认为该病的发生可能和青年女性的雌激素代谢旺盛有关。
1.胃印戒细胞癌胃印戒细胞癌是一种恶性度较高的低分化腺癌，易在胃壁呈弥漫浸润性生长，侵袭力强，转移率高，经常到了晚期才被发现。印戒细胞癌是一种含有大量黏液的特殊胃癌类型。早期胃印戒细胞癌多发生于年轻女性，大体类型以凹陷型为主，黏膜内癌所占比例多，其预后明显优于非印戒细胞癌。2.乳腺印戒细胞癌乳腺原发性印戒细胞癌是指主要或全部由印戒细胞（含有胞质内黏液）构成的浸润性乳腺癌。单纯性印戒细胞癌更为罕见。印戒细胞癌有两种类型，一种与小叶癌相关，同经典的浸润性小叶癌形态类似，胞质内可见大空泡，空泡内常有嗜酸性小球，核被压于一侧。另一种与导管癌相关，形态与胃印戒细胞癌类似，核位于一侧，胞质内充满嗜酸性黏液物质，常见实体或筛状导管内癌内有印戒细胞出现。印戒细胞癌具有高侵袭、复发和转移倾向，预后差。3.膀胱印戒细胞癌原发于膀胱的印戒细胞癌，即原发性膀胱印戒细胞癌首先由Saphir于1955年描述，临床极为罕见，占所有膀胱恶性肿瘤的1‰～4‰，以男性多发，多见于中老年。4.前列腺印戒细胞癌原发性前列腺印戒细胞癌侵袭性强、转移快且累及前列腺外各种脏器、复发早，早期诊断及综合治疗或能提高远期生存率。5.胰腺印戒细胞癌胰腺印戒细胞癌是胰腺癌中较少见的亚型，恶性程度高。组织学上肿瘤细胞弥散分布，圆形，胞质丰富、充满黏液，核被挤压于胞质一侧呈“印戒”样。针吸细胞学特点与组织学类似，细胞散在或松散黏附成团，圆形，胞质呈黏液性空泡状，核深染，圆形或被挤压呈月牙形。黏液染色阳性，PAS染色弱阳性。印戒细胞应与吞噬黏液或脂质的巨噬细胞鉴别。
自1882年lengenbuch首创用胆囊切除术治疗胆囊结石症以来，该术式以其良好的治疗效果成为胆囊炎胆囊结石的标准治疗模式。37年前Mouret首次报道腹腔镜胆囊切除术（LC），虽其以创伤小、恢复快的强大优势迅速普及，成为所谓胆囊结石治疗的“金标准”，但其实质上仍然是胆囊切除术的技术手段革新，包括目前开展的机器人手术亦是如此，并非治疗原则的改变。黄志强院士在《黄家驷外科学》（第7 版）中指出：“除了在紧急情况下实施胆囊造瘘术治疗急性胆囊炎外，胆囊结石的外科治疗是切除含结石的病理胆囊，并适当地处理结石的胆囊外并发症”。对慢性结石性胆囊炎的治疗原则应是去除失去正常功能的胆囊病灶，早已在国内外达成共识。中华医学会外科学分会胆道外科学组于2011年正式发布的《胆囊良性疾病治疗决策的专家共识》（以下简称“2011共识”），在述及制定胆囊良性疾病治疗的基本原则中提出：“胆囊切除术是胆囊良性疾病的标准术式，LC应作为首选。”“胆囊取石术的实用价值有待于进一步研究，目前只宜用于急诊条件下的紧急处理，不作为择期手术的推荐术式”。然而，近10余年来在我国蓬勃兴起的胆囊取石术（即通常称谓的“保胆取石术”）已对传统的胆囊切除术提出了严峻挑战。在某些单位甚至成为首选术式。面对纷纷争议，不少病人和医生感到困惑。随着人们日益强烈的“既去除病灶，又保留胆囊”的良好愿望和新技术、新设备的问世，已达成共识的慢性胆囊炎胆囊结石的治疗原则今天是否应予更改？对于这样一个在中国发病率已达7％~10％之高的常见病、多发病，究竟应该保胆？还是切胆？为此，我们查阅了国内四个主要医学科学数据库（CNKI、万方、维普、CMB）建库至2014年3月收录的有关保胆取石的317篇临床研究报告，探讨该术式是否能替代胆囊切除术，或者也能成为治疗慢性胆囊炎胆囊结石的标准术式之一。在查阅分析文献中，有以下几个主要的争议问题引起了笔者的特别关注。1、对无症状的慢性胆囊炎胆囊结石病人是否应积极实施保胆手术？黄志强院士在谈到21世纪胆道外科的难点时说到，第一个难点，就是看起来容易。应用LC治疗胆囊结石，看起来确实很容易，而这种“容易”却隐藏着巨大的危险。由于它的“容易”和随意实施引发的手术并发症，使得胆道再手术成为腹部外科再手术之最，由一个看起来解剖比较简单的手术，造成病人不得以实施肝移植、致残、甚至死亡等不良后果，时有发生。因此，很多专家学者呼吁一定要慎行胆囊切除术，特别是对无症状者，不要因为手术容易实施而随意实施。对于无症状者，“2011共识”在“基本原则”中特别指出：“无症状的胆囊结石不应不加选择地随意切除胆囊，表现为非特异性消化道症状者，应先排除其他疾病”。这是鉴于，“根据对此类病人长达20~30年的随访结果发现，60％~80％病人在随访期间都无并发症发生。”。“2011共识”还列举了相关文献，论证了“无症状胆囊结石病人基本上是病程缓和的良性病群体，是否需要行预防性胆囊切除术应取决于准确评估期待治疗的风险。”提出：“对于无症状胆囊结石可采取预防性切除或定期随访下的期待治疗，预防性切除可避免结石继发胆囊炎、胰腺炎等并发症，但同时增加了病人承担与胆囊切除术有关的近期和远期并发症的风险”。然而，我们在国内有关保胆取石的文献中观察到了保胆取石术的随意实施问题。许多报告将“无症状的胆囊结石”列为手术适应证。有文献报道手术指征为“各种情况的胆囊结石”，有的“仅有饭后上腹部饱胀感”，“为单位体检发现”，“最小年龄4 岁3 个月”，均实施了保胆取石手术；还有的报告没有提到任何有关适应证的要求。虽然截止2014年3月的论文发表数已达317篇，病例数已达32090例，分别是4年前即2010年王惠群等报告数据的倍（317/54）和倍（32090/4454），然而从317篇文献分析，有关结石复发率的确切随访结论还有很多的质疑（见后）。由此可看出，不少医生在还不了解该术式的确切效果时，因认为技术简便可行就已随意开展了。在这些术者看来，因为保胆取石的技术容易掌握，就可随意实施，只要有结石就是适应证，哪怕以后复发，短期解决一些问题也可以。而没有考虑到手术本身就是一种创伤。当外科医生在考虑一种疾病的治疗策略时，首先要考虑的是该病人是否需要用“手术”这种有创的治疗方式去解决问题，即“为什么做？”的问题。其次，则是应考虑选择什么样的手术方案才能以最小的创伤、最少的经费达到最佳的治疗效果，即“做什么”的问题。胆囊取石术虽保全了胆囊，有其积极的意义，但它仍属于有创的手术技术，承受手术的病人同样要承担麻醉意外、胆漏、消化道损伤等手术并发症发生的风险，如果结石复发，还要承受二次手术风险和更多经费支付的卫生经济学负担，同样值得术者和病人双方在治疗策略抉择时慎重考虑。从这个意义上来说，应该明确，无症状、可以长期观察的病人，不应盲目手术切除胆囊；同样，也不能随意行保胆取石。无论对于胆囊切除术还是胆囊取石术，均应慎重选择，警惕过度治疗问题。对无症状的良性疾病病人应慎行手术，这一点，应成为我们外科医生在采取任何一种手术方式治疗疾病时的一个共识和基本原则。至于对无症状胆囊结石的长期观察会不会引起胆囊癌变延误治疗，这是问题的另一个方面，我们对胆囊结石病的观察不仅取决于有无临床症状，还要采取多种生物化学及影像学技术诊断措施定期动态观察综合考虑其病程演变问题，适时决策是否必要手术治疗。这与“对良性疾病应慎行手术”的原则并不矛盾。2、对有症状的慢性胆囊炎胆囊结石病人是否应该切除胆囊和盲目保胆问题？胆囊取石术是对有症状的慢性胆囊炎胆囊结石的治疗方法之一，但其适应证值得我们认真思考。其实，保胆取石并非创新技术，实际上已尝试多年，在发现胆囊炎胆囊结石对人体的危害，几乎是在应用胆囊切除术治疗该疾病的同时期，已有学者在探讨能否用药物溶石，排石、体外震波碎石等方法消除结石、保留胆囊，只是因为大量国内外随机对照研究证实其治疗效果不佳而被逐渐自然淘汰。内镜保胆取石技术的兴起为满足病人“既消除疾病、又保留胆囊”的美好愿望带来了福音，但该技术仍是属于应用高技术手段治疗慢性胆囊炎胆囊结石病的一种技术改良，并没有解决结石形成的机制和今后复发的根本问题。国外目前将此术式主要用于在紧急情况下对高危病人的急症处治，之后再择期实施胆囊切除术去除病灶，使病情得以根本控制，而国内不少学者拟将保胆作为替代LC的治疗抉择。根据文献分析，特别是以下几种情况是否可行，尚需认真斟酌。其一是胆囊壁的炎性组织学改变。目前尚无充分的、证据属实的研究能证实，已发展有显著炎性增生性组织学改变的胆囊黏膜可因结石取出而使组织学改变转为完全正常；但却有大量研究证实，胆囊组织的慢性炎症所致的黏膜上皮不典型增生、直径>3cm的结石长期压迫胆囊黏膜等因素可能导致癌变发生。萎缩性胆囊炎是胆囊癌发生的高危因素。而目前在国内一些单位，有的“结石>”、“萎缩性胆囊炎”，“胆囊内充满结石，多达823余颗”（很难设想这样的胆囊能有良好的功能，黏膜组织没有不典型性增生的组织病理学改变），却均采取了保胆取石。其二是有关胆石病与代谢、家族史、基因遗传等方面的关系。上海交通大学医学院附属瑞金医院与瑞典Karolinska Institute联合研究表明，胆固醇结石病隶属于代谢综合征范畴，包括肝胆与小肠系统在内的肠肝轴脂质代谢异常是结石发病机制的重要组成部分，其特点表现为与脂质代谢相关的基因（如胆小管侧膜胆固醇转运蛋白-三磷酸腺苷结合盒（ATP binding cassette，ABC）G5/G8、调控其表达的核受体-肝脏X 受体α（liver X receptorα，LXRα)及肝脏高密度脂蛋白受体-B1型清道夫受体（scavenger receptor B typeⅠ，SRB1）等表达异常增高。而在保胆取石的多篇临床研究报告中，对于结石病人有无家族史以及血脂、胆固醇代谢等生化指标检测、代谢功能是否异常，缺乏详细资料记载。一些主张保留胆囊的学者认为，结石形成与胆囊无关，所以应予保留，却没有顾及在那些与基因、家族遗传，胆固醇代谢异常等有关的胆囊结石病人，结石的发生正是因为胆固醇代谢异常所致。所以，仅取出胆囊内的结石并没有解决代谢等病因问题，结石仍容易复发。因此，这些病例是不适宜实施保胆手术的。已有研究证明，结石在胆囊内形成，与胆囊壁上调节胆囊运动功能的重要胃肠道激素胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）受体数目减少、受体表达降低以及信号传导减弱密切相关。因此，胆囊成为胆囊结石病的终末器官，切除病变胆囊可以获得确切的治疗效果并非偶然。其三是有关术前胆囊功能评估的规范化问题。术前胆囊功能的评估是慢性胆囊炎胆囊结石治疗策略选择的重要依据。多数保胆取石文献报告将“胆囊功能良好”、“B超检查胆囊收缩功能≥30％~40％”列为适应证，还有报告无明确的胆囊功能评定方法，缺乏均一性的客观评定标准，因方法各异，甚至是凭感觉估算，难以评估作者所述的“功能正常”的可靠性，真实性。目前用于胆囊收缩功能评估的主要方法为三种，一是口服胆囊造影法，目前已基本废弃。二是核素99Te、ETC扫描，需要特殊的仪器设备，尚难以在多数基层医院普及。第三即B超测量法，是目前在各级医院最为普遍使用的方法。应该明确指出的是，根据《超声医学》确定的关于胆囊收缩功能的判定标准是：“（1）胆囊收缩功能良好：餐后2h内胆囊排空或缩小＞2/3属正常。（2）胆囊收缩功能较差：餐后2h内胆囊收缩＜1/2者，属可疑。（3）胆囊收缩功能差：餐后2h内胆囊收缩＜1/3者，属不正常。（4）胆囊无收缩功能：餐后2h，胆囊大小同空腹，若空腹胆囊＜正常大小，多提示有重度病变而失去功能，若胆囊增大，则表示胆囊以下有梗阻。”。在蒋兆彦等介绍的改良的B超三维胆囊功能检测与判断标准中亦指明：“正常胆囊功能的标准为胆囊收缩率（≥75％）和胆囊壁厚（≤3mm）两项指标。胆囊收缩率降低，或胆囊壁增厚，两项指标中任一项不在正常范围内，即表示胆囊功能不正常”。而在国内保胆取石文献中，不少作者将“脂餐后2h胆囊收缩≥30％”、“胆囊壁厚＜6mm”定为“功能良好”的标准，是不准确的。实际上应属于“胆囊功能较差”的范畴。意即已有相当多的单位虽在入组标准中将“胆囊收缩功能良好”列为适应证标准，但实际操作上却是将胆囊功能并不好的慢性胆囊炎胆囊结石者也纳入到了“保胆取石”的适应证范畴，是不严谨、不正确的。 其四是有关胆囊颈管结石者取出结石后是否会有漏检隐匿性胆囊颈管癌的问题，尤为令人堪忧。隐匿性胆囊管癌难以早期诊断、早期治疗，而一旦延误诊断，处置不当，则预后不良。胆囊癌本身预后很差，因其病理特点为腺癌占发病率的％，其中分化相对较好的乳头状腺癌仅占％，多为预后差的低分化腺癌、印戒细胞癌等。AJCC第7版的重要更新之一是将胆囊管癌规划为胆囊癌。胆囊管癌中胆囊管周围神经侵犯、淋巴结转移、血管侵犯明显高于其他类型胆囊癌病例，而3年和5年存活期明显降低，统计分析发现若肿瘤侵犯胆囊管，其预后相对较差。AJCC第7版将胆囊癌淋巴结转移分为N1、N2两站，N1为肝门部的淋巴结（包括胆总管、肝动脉、门静脉及胆囊管淋巴结），而腹腔干、十二指肠旁、胰腺周围、肠系膜上动脉等淋巴结认为是远处转移（N2）。并将N1、N2分别作为ⅢB、ⅣB期的标记。Shirai等曾将染料注入胆囊的淋巴管显示胆囊的淋巴引流途径，发现N1站胆总管周围淋巴引流可直接汇入M1站腹主动脉和下腔静脉周围淋巴结，由此迅速引起全身扩散转移，使病程转为ⅢB、IVB期，这是胆囊癌、特别是胆囊管癌病情发展快、恶性度高，难治性强的病理基础。而狭小的胆囊颈管正是结石容易停留、摩擦、嵌顿的部位，黏膜上皮受损概率最高，肿瘤发生的可能更大。我们在行胆囊切除术时应警惕，若颈管遗留过长，很易使已发生癌变的组织残留，并迅速沿淋巴道转移。术后应特别注重对胆囊颈部组织进行病理学观察，以便早期发现，实施补救性根治性手术。而对结石在胆囊颈管嵌顿者行保胆取石，术后不可能得到病理学检查的客观结果，这就会失去早期发现、及时处治的机会。因此，对胆囊颈部结石嵌顿者，要注重的不仅是取石后“可以看到胆汁从胆囊管流出”，证实术后胆囊管是否通畅，更重要的，是警惕和防止胆囊管癌的延误诊断、及时治疗问题。而不少开展保胆取石术者并不顾及于此，甚至把其当作先进技术报道，如报道“16例为胆囊颈管结石长期嵌顿，胆囊内为白色胆汁”，“胆囊内积脓”等，均强行实施保胆取石术。某“保胆取石规范”所列“手术禁忌证”中述“胆囊管内结石无法取出，预计术后仍无法取出者”；言外之意似乎只要结石能取出就可以行保胆取石。笔者认为，这类治疗抉择是违背原则的。处于胆囊颈管的嵌顿结石，不论结石取出后是不是可以看到胆汁从胆管流出，都应禁忌行保胆手术，谨防胆囊颈管癌的漏诊，这是一个治疗抉择中的原则问题。3、对于胆囊息肉的治疗决策的争议胆囊息肉是否适宜保胆，值得慎重思考。王秋生在1991年根据100例手术治疗胆囊息肉样变的病理检查结果将术前经B超发现的胆囊息肉样变分为三类，“2011共识”对胆囊息肉的治疗抉择做出了明确的说明。笔者认为，这些基于长期临床研究基础上的推荐意见是具有科学性的，鉴于根据目前的技术水平，胆囊息肉的病理性质术前难判，应慎行保胆。4、技术操作的规范化问题有关胆囊切除术的手术操作规范早已达成共识。主要为：应十分注意胆囊三角区的解剖、胆管及血管的变异，尤其是合并门脉高压症、肝门区有着丰富的侧枝循环、大量的异常血管分布时LC操作手术视野的显露，异常血管的处理、各种新式手术器械的电热损伤等等系列问题，均应引起特别关注，以免由此不慎引致的严重副损伤。对保胆取石的技术操作，仍有一些技术操作细节值得引起我们密切关注。有作者介绍用拉网在胆囊壁甚至胆囊颈部来回拖拉取石，这是否会造成黏膜的损伤？还有作者报道将胆囊颈部切开取石再缝合关闭，这种操作是否会招致以后胆囊颈管狭窄？有的对胆囊颈部结石嵌顿、无法移动者，用气压弹道碎石设备进行碎石后再取石，且不谈结石长期嵌顿胆囊颈部是否会漏检可能发生的胆囊颈管癌变问题，单从技术操作层面来看，这种操作是否会导致结石落入胆管，造成胆管的继发结石？是否会使本通过LC就能解决的问题升级为还需再行胆管探查取石术？还有的报道保胆取石术后出现“双胆囊”问题（本院亦收治1例），具体原因不明，这类问题均值得认真商榷。笔者认为，从当前积极提倡的“精准外科”理念的角度审视，这类案例适应证选择不当，随之而来必然出现技术操作不当，存在着发生并发症的隐患，不符合以最小的创伤使病人获得最佳效果的总体原则，应予重视改进。5、术后处理的规范化问题结石的复发是当前人们对保胆取石术预后有所争议的最大问题。复旦大学附属中山医院曾对792例保守治疗结石已消失的病人进行随访，结果1、2、3、4、5年和5年以上结石复发率分别为％、％、％、％、％和％。而317篇研究报告中有复发率报告的67篇文献共10874例保胆取石者中，6519例获得随访，发现有结石复发者仅446例，究竟是我国当前的保胆取石术治疗效果确实有所改善，还是随访调查不细致使结石复发漏诊？认真分析可见，本次调研317篇文献中，未进行有关结石复发率随访的报告占％（187/317），即漏检了此项判定预后的重要指标；有％（63/317）的报告复发率为0，其随访时间均在4年以内。仅有％（67/317）的报告有复发率产生，复发率从％~％不等，随访时间在5年以内的占％（55/67），多数文献无随访时间与相应时间段结石复发率的相关性统计分析数据，有的仅简略地报道随访时间“1个月至3年”，仅有1篇运用了寿命表法计算术后复发率。总体来看，有关结石复发的防治和随访研究资料存在随访时间短、资料不完整、漏检数量较大、随访方式不一、统计方法不合理等诸多问题，总体的真实结石复发率难以估量，详细内容将另文报告。这些结果提示我们，尽管近年来保胆取石术在国内蓬勃开展，然而最影响其可持续发展的结石复发率问题却并没有得到认真的研究和解决，现有的文献显示出相关方面研究的科学性明显不足，有关如何防范保胆术后结石复发问题尚缺乏确定性的高推荐级别报告支持，用熊去氧胆酸或其他方法防止结石复发的确切效果还有待技术路线设计更加严密、更长随访时间的前瞻性、多中心、大宗病例队列研究或RCT研究证实。目前尚不能确定其规范性措施的制定，是需进一步深入研究的重要问题。如果熊去氧胆酸等药物真能防止结石的再次复发，那么阻断胆囊结石生成的愿望亦可实现，无论切胆亦或保胆手术均有可能退出历史舞台，如同H2受体抑制剂的使用使消化性溃疡目前已成为一个基本靠内科治疗即可治愈的疾病一样。不过，该药物已生产和使用多年，如上所述期望的确切效果尚未能得以大宗病例的RCT研究充分证实，甚至还有文献认为其并不能缓解临床症状。所以，欲归还病人一个功能完好的胆囊，还需要我们进行大量深入细致的工作才能实现。综上，笔者认为，目前在抉择慢性胆囊炎胆囊结石病人治疗策略时，黄志强院士所提出的治疗原则尚未过时，仍应成为我们认识这一问题的共识理念。保胆还是切胆，只是根据病人病程发展的不同阶段和相关的不同具体情况，所采取的不同处治方法，其治疗原则不应轻易改变。对于无症状的胆囊结石，主要应在定期随访条件下进行观察和期待治疗，同时给予适宜的、有可能控制结石生长的治疗措施。对于胆囊炎反复发作、结石直径>3cm、胆囊壁厚≥4mm、充满型胆囊结石、萎缩性胆囊炎、胆囊颈管结石，以及有并发症、有恶变倾向等慢性结石性胆囊炎病人，应坚决予以胆囊切除手术治疗。从当前收集到的文献和循证医学要求分析，国内的保胆取石术尚缺乏规范化的适应证标准和技术操作标准，还只是处于“摸着石头过河”的探索阶段，不宜作为标准术式推广开展。在无大宗长期前瞻性研究证实保胆取石术确切疗效之前，目前还应该是在胆囊结石病的两个阶段试行，一是对症状和组织病理学变化较轻微、胆囊功能良好、结石体积小、数量少、无家族史、代谢综合征、而且个人保胆意愿非常强烈的病人，术后应辅以有效的抗结石复发治疗，并应做好复发后再手术切除胆囊的准备。二是对于胆囊炎急性发作、并存病较多、不能耐受胆囊切除术的老年人和高危人群，作为缓解难以控制的临床症状的应急暂行手术，待病情缓解后，有条件者仍应实施择期胆囊切除，以去除根本问题。至于对慢性结石性胆囊炎病情发展程度的判断，在生物医学、数字医学高度发展的今天，应该尽可能通过相应技术手段术前得以精准判断，辅以决策。在现阶段，对以大量文献为支持背景所制定的“2011共识”仍应基本恪守，而不应是盲目保胆。裘法祖、黄志强院士的确十分关注有关保胆问题，但从本人与其多次交谈中深感到他们重视的，是如何保全功能良好、无明显组织病理学变化的胆囊，而并不是主张一切有病变的胆囊都保。最近，黄志强院士在听取我们有关文献调研汇报时又慎重提出：“要注意掌握适应证！”。这一点，希望引起胆道外科同道的高度重视。我们应努力应用精准外科的理念，加强对慢性胆囊炎胆囊结石病的技术管理，以最小的创伤、最佳的治疗策略和最少的经济成本，最大限度地为病人解除痛苦，这是我们的宗旨。而加强相关基础与临床研究，从根本上解决慢性胆囊炎胆囊结石的成因机制和阻抑方式，是我们今后努力的方向。
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胃印戒细胞癌是高度恶性肿瘤之一，约占胃癌的，具有侵袭力强，病程进展快，恶性程度高的特点。胃癌分为乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、未分化癌等。其中，印戒细胞癌是一种含有大量黏液的特殊胃癌类型，由于细胞中充满了黏液，把细胞核挤向了细胞的一侧，使其外形酷似一枚戒指，故得其名。本病多发于中青年，特别是青年女性，大多数专家认为该病的发生可能和青年女性的雌激素代谢旺盛有关。
印戒细胞癌主要是在年轻的女性当中出现，可能和女性体内的雌激素的代谢旺盛，有直接的关系，临床上也会出现于弥漫性的浸润，常表现为纤维化或者是硬化，是属于一种胃癌的中晚期的表现。〔癌坚持阳光生活〕告诉癌症者，一定要早期进行手术治疗，手术之后的生存几率能够达到百分之百，而其他类型的胃癌占有的几率比较低，细胞癌在进展期采用根治的手术治疗。
从病理结果看，应该是III期，如果没有禁忌，化疗可以明显提高生存率，首选静脉化疗，如ECF方案，如不能耐受静脉化疗，可改口服，首选替吉奥（医保目录内），已国产化，价格下降很多。
在病理学上，把细胞内充满大量黏液，以至于把细胞核都挤向一侧，看起来像戒指，称之为印戒细胞癌，比起黏液腺癌（黏液在细胞之间，形成黏液湖）恶性程度高，是各型胃癌中预后较差的，因为有黏液包裹，所以就像穿上了一层盔甲，对放疗、化疗都相对不敏感。但是这只是相对的，像这个病人，胃癌根治性切除术后（有25个淋巴结，说明清扫的很彻底），术后分期为Ⅱ期，术后必须行辅助性化疗，才能清除肉眼看不到的微小瘤灶，延长生存率。化疗一般以5－FU和铂类联合为一线化疗方案。一般为六轮化疗。要坚信肿瘤治疗的三大支柱：手术，放疗，化疗。中药只是起到调理辅助的作用。
印戒细胞癌（signet-ringcellcarcinoma）：又称粘液细胞癌。它是一种含有大量粘液的癌细胞，由于细胞中充满了粘液，把细胞核挤向了细胞的一侧，使其外形酷似一枚戒指，故其得名。胃印戒细胞癌也称：皮革胃。
胃印戒细胞癌无论手术与否、放化疗与否，都应该吃药(中药)，中西医结合。这一条是肯定的(早期的话可手术，晚期手术是帮倒忙)平时我们老说“中西医结合”，遇到这种大病的时候，是真正应当中西医结合的时候了，应当综合治疗，不要单用一种方法。并且，癌症是终身疾病(癌细胞没扩散时，可以切除，但是就算是切得再干净，也总是体内存在癌细胞的，随着时间的积累，复发率是高的)，一定要坚持服药，不能认为手术了、化疗了就万事大吉不管了(手术、化疗结束之后，仍然任重道远，这时的主要任务就是防复发了。这是个医学常识。许多患者，就是觉得已经手术切掉了，并且医生明确地说了“手术成功”，就以为是病好了。这明显是缺乏医学常识，结果就吃了这方面的亏)。应该在手术后吃药，不停药的话，能不复发，已经是谢天谢地了很了不起的成绩了。何况不吃药。中药可充分考虑。用化瘀散结、解毒消肿，针对疙瘩、肿瘤类的中药丸来治。找对了药则增强效果。笔者因业务关系，深知中药的魅力，亲眼目睹了大量恶性肿瘤被中药治得很典型的病例，验证了祖国中医药的独特之处。特别对于能够与药直接接触的消化道从上到下这条线上的疾病有特效，如食道癌、结肠癌、胃癌、直肠癌以及淋巴瘤等。如果已手术、化疗过，中药的一个明显的作用就是对于患者各种不舒服的症状都在短期内会有明显减轻改善
生物肽。可彻底治愈癌症。美国著名华裔科学家、诺贝尔医学奖获得者朱棣文博士说：「二十一世纪的生物工程就是研究基因工程与蛋白质工程。美国尤•格林博士说：「肽几乎被用于治疗任何疾病，无药可与其相比。」加拿大克莱尔•辛斯教授说：「肽能使无论何种病因引起的肝病得到明显好转。」日本科学家田泽惠一说：「肽有全方位作用。」生物肽涉及激素、神经、细胞生长、生殖 及排除毒性、重金属各领域，其重要性在于调节体内各个系统器官和细胞。生物肽的生理和药理作用主要是启动体内有关酶系，促进中间代谢膜的通透性，或通过控制DNA转录或翻译而影响特异的蛋白合成，最终产生特定的生理效应或发挥其药理作用。生物肽在生物体内作为神经递质，传递信息；肽具有极强的活性和多样性，可全面调节人体生理功能，增强人体生理活性。
印戒细胞癌预后最差！
印戒细胞癌是恶性度极高的肿瘤，早期发现及时治疗可以活很多年，如果是晚期就不一定了，要看个人的情况。
胃印戒细胞癌手术后能活多久，少数情况下癌肿突破胃壁浆膜，出现癌组织坏死脱落，脱落到其它器官和腹膜上，可发生种植性生长；晚期可发生癌性腹膜炎，并有血性腹水，有时可以从抽出的腹水中找到癌细胞。发生种植性转移的病人均为晚期，治疗上难度加大，常给予腹腔内注入化疗药物，但由于广泛转移，往往只能延长生命，而不能治愈。
印戒细胞癌是胃肠恶性肿瘤中预后最差的。发展很快。如果及时发现，还可以做根治性切除的话，5年生存率可以达到25%。但如果发现时已经侵犯周围器官或已经转移，预期生存时间在半年左右。
没有淋巴转移，没有脉管癌栓，在粘膜内，生存期应该没有问题。