期刊：Nat Commun；影响因子：12.121
发表单位：瑞典卡罗林斯卡研究所等
分子水平上，乳腺癌基于转录组表达谱可以分成5种亚型（Basal-like、Luminal A、Luminal B、HER2、Normal-like）。先前的研究基于每种亚型的分子特征，建立了一套包括50个基因的分类器，即PAM50。高通量蛋白质定量技术的并行发展已使基于乳腺肿瘤的蛋白质分子表征迅速发展，2019年4月发表在《Nature Communications》的一项研究中，通过对来自5种乳腺癌亚型的共45个肿瘤样本进行基因组、转录组和蛋白质组检测，在PAM50分型的基础上展开研究并对乳腺癌分子分型进行了概述。分层分析揭示了新的免疫组化生物标志物候选物，可以更可靠地将难以分类的患者分层以提供治疗选择。
在过去的几十年中，分子表征彻底改变了乳腺癌（BC）的研究和治疗方法。本文首次介绍了一项概括了乳腺癌亚型的蛋白组无偏分析。预后差的基底样肿瘤和腔内B肿瘤通过免疫成分浸润进一步细分，提示目前的分类是不完整的。基于蛋白质组的网络区分了乳腺肿瘤组的功能蛋白模块，在正常类肿瘤的原位区域中共表达EGFR和MET，标志着导管癌，并为这种定义不明确的亚型提供了更准确的分类。预后mRNA面板中包含的基因的mRNA相关性明显高于平均水平，在蛋白质水平抑制基因拷贝数的改变，强调蛋白质组学定量对预后和表型分类的价值。此外，研究还鉴定了定位到非编码基因组区域的蛋白质产物，并突出了潜在的一类新型的肿瘤特异性免疫治疗靶标。
Basal-like亚型的肿瘤可以基于免疫组分进一步细分；
增殖性肿瘤具有糖酵解偏好；
拷贝数变异对蛋白表达的影响可能被蛋白水平的调节机制减弱，如泛素蛋白酶体降解机制；
MET-EGFR共表达可以作为原位导管癌Normal-like亚型肿瘤的生物标志物；
未描述的变异基因及非编码区的蛋白产物是肿瘤基因组不稳定造成的，这些新的蛋白产物可以作为免疫治疗的肿瘤特异性靶点。
作者对来自5种乳腺癌亚型（Basal-like、Luminal A、Luminal B、HER2、Normal-like）的共45个肿瘤（各亚型各9个）样本进行基于质谱的蛋白质组检测，鉴定了12,645个基因的13997个蛋白质产物，其中9995个蛋白质在所有样本中检测到被用于下一步分析。通过分析乳腺癌标志物蛋白表达情况，结果与PAM50各个亚型特征基本一致，证明了蛋白质定性和定量方法的稳健性。
蛋白质组图谱的无监督分层聚类在很大程度上将肿瘤分层，与PAM50亚型基本一致，除了Luminal B和HER2亚型，表明分子表型相似。基因本体论的富集分析表明，Luminal标志物、Basal-like标志物或HER2成员的蛋白质位于线粒体或高尔基体，与增殖、转录、脂肪组织、红细胞、免疫应答或细胞外基质密切相关，并与各亚组的成员整合在一起。
通过1334个高变异蛋白表达谱对样本进行一致性聚类，获得6个核心肿瘤簇（CoTC）。由PAM50分类的Basal-like肿瘤组成的CoTC组（CoTC1和2）的区别在于免疫标记、E2F和MYC靶标以及G2M检查点相关蛋白的差异表达。Luminal和HER2为主的CoTC组（3、4和6）通过差异富集来分层，这些差异涉及与雌激素反应、E2F靶标、G2M检查点蛋白和MYC靶标有关的蛋白。整个队列中观察到了具有与CoTC2和CoTC4组相似的免疫富集性的肿瘤，与增殖相关的干扰素和雌激素反应蛋白在基于蛋白质组的肿瘤组之间的变异中占最大份额。具有显著糖酵解特征的肿瘤都是CoTC6的成员，这些肿瘤中MKI67（增殖的标志物）升高与Warburg效应一致。这些数据表明，与基于细胞功能独立测量的分类重叠，是基于蛋白质组分析的附加值的象征。
为了进一步剖析各个亚型的分子特征，研究人员基高变异蛋白间的相关性构建了蛋白质网络，并注释了相应的GO功能。具有已知相互作用的蛋白质具有更多的丰度相关性，与转录水平相比，蛋白质水平上的相关性更明显，例如凝缩蛋白I、MCM、GINS、凝缩蛋白II、有丝分裂14s黏附素I和DNA聚合酶α复合物。类似地，相关性似乎也代表了协同作用的指标，相似生物过程的组成部分的蛋白质也是高度相关的。与CoTC1肿瘤（PAM50 Basal-like肿瘤）相比，CoTC2中与免疫应答相关的蛋白质富集（包括MHC类）明显增加，这可能影响它们在增殖相关蛋白中的消耗，并表明PAM50 Basal-like可能是不完全的分类。CoTC3（Luminal A）和CoTC4（Luminal B的子集）肿瘤高表达管腔蛋白，但以小的免疫应答网络前哨区为特征，CoTC4成员在干扰素α反应中具有更丰富的功能。CoTC5肿瘤（主要是Normal-like肿瘤）的特征在于细胞外基质簇1（ECM1）升高和血浆蛋白丰度高。
考虑到针对单个靶点的癌症治疗方法容易引起肿瘤细胞的耐药性，抑制串联或平行途径的蛋白质是一种有前途的治疗方法，作者随后检查了与表达相关的已知药物靶标，并希望揭示它们的协同功效。ESR1、PGR、AR和BCL2的蛋白质丰度高度相关，表明它们可能协同作用，并使肿瘤对现有治疗性雌激素、孕激素和雄激素受体抑制剂以及诱导凋亡的BCL2拮抗剂同时靶向敏感。MET和EGFR的蛋白质丰度高度相关，其共表达可能是Basal-like和Normal-like肿瘤的标志物。EGFR和MET的共同升高似乎仅限于原位导管癌（DCIS）区域肿瘤，两个肿瘤中这些区域的高分辨率图像表明EGFR-MET共定位可能为其原位存活带来优势。识别组织病理学标志物是确保将患者正确分类为治疗方案的重要步骤，同时揭示了在侵入性和DCIS地区中EGFR和MET的反向共调节作用为这种研究不足的疾病类别的治疗发展提供了依据。
已知基因拷贝数改变（CNA）与其在乳腺癌肿瘤中的相应转录本（即顺式相关）的表达有关，作者探讨了CNA是否可以解释队列中蛋白质组之间的差异。一般情况下，蛋白和mRNA的表达量随基因拷贝数的增加而增加，但CNA对蛋白的影响普遍低于mRNA。CNA作用的减弱可以通过蛋白质水平的调节机制来解释。作者根据蛋白质丰度和与CNA的mRNA表达相关性的高斯混合模型，将基因分为低衰减和高衰减的组。研究减弱效应与泛素-蛋白酶体蛋白降解途径的关系，显示高衰减组的蛋白质的丰度受到更多的调节。6个基因组丢失（包括CCNB1的丢失）与mRNA和蛋白质水平上的丰度增加有关，表明可能实施了补偿机制。定量蛋白质中，83％与具有显著拷贝数的基因组重叠，这些数目与转录本或与蛋白质丰度关联密切相关。这种一致性表明，适合进行易于处理的高质量蛋白质组定量研究的队列规模具有足够的统计能力，可以重现来自更大队列的发现。
致瘤基因组畸变的翻译产生肿瘤特异性蛋白质，其免疫反应性使其成为靶向免疫疗法的理想候选抗原。作者进行深入蛋白质组鉴定，识别了388个新肽段，其中有116个肽段被预测与MHC结合，且在正常组织中没有被鉴定到。lnc-AKAP14-1:3和lnc-CXorf36-3:1是患者特定的候选免疫靶标，对应于非编码区，其蛋白质产物分别在一个和两个肿瘤中升高，并且其存在由多个定位肽支持。这证明了有些新肽段在个别肿瘤是高表达的，同时展示了有些肽段在肿瘤组织中高表达。因此，在蛋白质组中鉴定抗原靶标可以简化免疫疗法的发展，因为免疫系统由MHC上显示的蛋白质片段激活。这些高可信度的鉴定证明了高质量蛋白质组谱的蛋白质组学分析在推动个性化医学方面将发挥重要作用。
本研究是第一个基于蛋白质组图谱的无偏分析对乳腺肿瘤亚型分层的研究。蛋白质定量成员的显著相关性证明了蛋白质定量的可靠性，并通过对蛋白质组学和并行系统测量的进一步分析，在乳腺癌领域获得更多见解。这些见解包括基于免疫成分确定Basal-like肿瘤的明确分离，通过特定组调节蛋白的磷酸化来推定特征性癌症标志基因的调节控制，揭示增生性肿瘤亚型的糖酵解偏好以及确定可能的拷贝数变化通过蛋白质水平的调节机制，例如泛素化和随后在蛋白酶体中的降解而减弱。此外，还鉴定MET-EGFR共表达可作为验证肿瘤亚型的生物标志物。基于高质量蛋白质组数据的患者分层以与多个系统水平和免疫组化的一致性为标志，强调了将系统水平的发现转化为有效治疗策略的多方面方法的实用性。
医学文献检索题（我们这学期刚上完这门课哈哈哈）
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乳腺癌其实治愈率很高，国内的5年生存率是73%，美国则接近90%。虽然治愈率很高，但是如果发现较晚、诊断不明确，或者治疗方案不适合，还是会给患者带来巨大的痛苦和创伤，甚至是致命。
其实患者的治疗并没有用到什么高新技术，只是细致的检查、详细地交待病情、周密地制定治疗方案，所带来的结果便完全不同。
而对乳腺癌的治疗，广东省人民医院肿瘤中心乳腺科主任廖宁教授推荐，美国临床肿瘤学会（ASCO）最新发布的晚期HER2阴性乳腺癌最佳治疗方案。
乳腺癌的近年综合治疗情况越来越好，死亡率远低于肺癌、肝癌等，乳腺早期癌治愈率（以5年为标准）都在95%以上，中期一般都在70%到80%。
据广东省人民医院肿瘤中心乳腺科主任廖宁教授介绍，乳腺癌一直高居我国女性癌首位，发表于全球顶级医学期刊《柳叶刀》肿瘤特刊的《中国乳腺癌现状报告》指出，全球每100个新确诊的乳癌病例中，有12个来自中国。
在患者眼中，选择肿瘤科还是乳腺科，内科还是外科，就意味着选择保乳还是手术切除。在专家眼中就不是这么简单：切不可向病友“拿经验”，比如别人保乳成功，我也想保乳；别人吃靶向药好，那我也吃。
廖宁指出，乳腺癌实为一组疾病统称，它至少可分为4个亚型：LuminalA型、B型，HER2阳性型以及基底细胞样癌（三阴）型。LuminalA型最常见，约占乳腺癌总数的60%。
乳腺癌治疗已由过去单一的手术切除，转向以手术治疗为主，配合放疗、化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗等综合治疗。
最优治疗是个性化精准治疗，而其基础是基因分型。以HER2阳性乳腺癌为例，它对于常规化疗、放疗不敏感，而今国内外权威指南均要求，必须进行规范化的抗HER2靶向治疗，并能明显获益。对患者来说，确诊后，检测HER2直接决定了治疗方案的起点。检测手段主要有免疫组织化学法（IHC）、显色原位杂交法（CISH）和荧光原位杂交法（FISH），后两种方法准确性更高。
廖宁推荐美国临床肿瘤学会（ASCO）最新发布的晚期HER2阴性乳腺癌最佳治疗方案：接受以内分泌治疗和序贯化疗为基础的系统治疗。其中，内分泌治疗应作为晚期激素受体阳性乳腺癌患者的一线治疗。以下小部分情况除外：ER+患者可选择内分泌治疗，对于有危及生命的可能、可疑内分泌治疗耐药可直接选择化疗。
国内出国看病服务机构领导者盛诺一家介绍，他们接到到一位患者一次例行的体检中发现自己患上乳腺癌后，并没有在国内寻求治疗，甚至连癌症的分期都没有确定。便在第一时间就想到了去美国治疗，美国医院根据患者的病情给出了一个综合的治疗方案：先辅助化疗4周期，然后进行手术，手术结束后修养一月，再进行放疗，放疗结束后最后进行内分泌治疗。
与国内不同，美国的医生会跟患者详细介绍治疗方案，包括药物的副作用、如何应对等。因为患者有心脏病史，医生还特别安抚患者，化疗药物不会对心脏产生不良影响，让患者不必担心。
美国医院对患者进行乳腺癌根治术搭配乳房重建术，对患者的身心创伤可以降到最低。现在患者已经成功手术，正在进行最后的内分泌治疗，她不仅战胜了癌症，还在逐渐做回一个正常女人。
由北京大学、中国医学科学院及牛津大学的研究人员共同研究并在相关期刊上发表的研究论文表明，在中国成年人群当中，经常食用乳制品的人群患肝癌和乳腺癌风险有显著增加状况。数据显示成年人每天多摄入50克乳制品，患肝癌风险增加12%，患乳腺癌风险增加17%。研究还表明乳制品摄入量与肝癌、淋巴癌、乳腺癌和总体存在发病关系，与其他癌症没有关联。
这一研究结果在网络上引发热议，有网友认为这一研究十分可信，大家在生活中应减少乳制品摄入，也有网友认为这并不能证明喝牛奶与患癌之间的关联。
这一研究结果是由多方科研人员共同研究出来的，而且针对的是人们一直在追捧的牛奶。这对于科研人员来说并没有太多好处，甚至会引发一部分生产厂家的敌意。从这一角度来看，我认为这一研究是可信的，生活中经常喝牛奶，或许真的会增加国人肝癌和乳腺癌风险。这一研究提出了这方面的关联，并作出了一定科学验证，能够对生活中部分人群起到一定警示作用。
可是我同样觉得这一研究在现阶段并没有太多参考意义，一方面是由于这一研究成果被大众看到的概率并不高，仅少部分人知悉，这一报道没有太多作用；另一方面则是由于人们现在已经养成了喝牛奶的习惯，如果没有确切证据证明两者之间有关联，国人生活习惯很难被改变。除非未来能够有确切研究结果证明双方间有关联，否则对人们生活习惯的改变并不大。
随着科学技术的不断发展，人们生活中的各类习惯未来货都将被颠覆。可是在没有足够证据证明这一切之前，绝大多数人根本不会改变自身生活状态。少数人信或不信这一科研结果，意义其实并不大。
一、义诊对象
年龄在18-70岁的女性同胞
注意事项：免费筛查名额限100名，预约从速！
二、义诊时间
2021年4月30日上午：08:30-11:30专家乳腺健康普查
三、义诊地点
扬中市人民医院门诊楼二楼专家门诊
四、义诊预约
拨打电话88321654进行预约登记
五、义诊专家
周文斌：江苏省人民医院，医学博士，副主任医师，副教授
中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会秘书长，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员，中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员，江苏省科教强卫青年医学人才，江苏省“六大人才高峰”培养对象，江苏省“333高层次人才培养工程”第三层次培养对象。
从事乳腺疾病的临床与基础研究，对乳腺癌综合治疗及副作用有深入研究。擅长乳腺肿瘤外科微创治疗，特别是消融治疗及前哨淋巴结活检。《中华乳腺病杂志》中青年编委，主持国家自然科学基金2项，江苏省优秀青年基金1项，发表SCI论文30余篇。
殷虹：南京市妇幼保健院，主任医师，医学博士，副教授，硕士生导师
2001年苏州大学医学院取得临床医学学士学位；2004年苏州大学医学院取得临床医学硕士学位；2011年南京医科大学取得乳腺外科博士学位；2011年美国MDAndersonCancerCenter学习乳腺肿瘤的早期珍治及管理；2012年韩国ASAN医学中心学习乳腺癌术后重建；2015年美国纽约MemorialSloan-KetteringCancerCenter学习乳腺癌诊断及综合治疗
国家自然科学基金一项，江苏省自然科学基金一项，江苏省妇幼保健引进新技术奖一等奖，江苏省科技进步奖三等奖，南京市科学技术进步奖一等奖，江苏医学科技奖二等奖，江苏省卫生厅医学新技术引进奖一等奖，获得国家实用新型专利两项。
黄良平：扬中人民医院，甲乳外科主任，主任医师
从事普外科临床工作20余年，先后在上海瑞金医院、江苏省人民医院进修学习。对胃肠道肿瘤、甲状腺、乳腺疾病、肝胆胰疾病有丰富的诊治经验，能开展腹腔镜手术。主持及参与多项临床科研工作。
