中医口服液缓释剂的研究进展论文

缓控释给药系统 欢迎访问西部药学论坛1 概述 欢迎访问西部药学论坛 1.1定义 欢迎访问西部药学论坛 缓释和控释给药系统（sustained-release and controlled-release drug delivery systems）是近年来发展最快的新型给药系统，但亦今为止，对缓、控释给药系统的定义尚未统一，很多文献对缓、控释给药系统及缓、控释制剂未加以严格区分，统称缓控释制剂。 欢迎访问西部药学论坛 《中国药典》2000年版（二）部定义为：缓释制剂指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。[1]该定义有其不完善的地方。第一：限制了给药途径，现在研究的缓控释给药系统还包括注射给药，经皮给药，植入给药等；第二：在体外的缓、控释特性并不一定能代表体内是否具有缓、控释的作用。 欢迎访问西部药学论坛 《中药药剂学》将缓释制剂[2]定义为长效制剂或延效制剂，系指通过适当的方法，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用的一类制剂。控释制剂[3]系指从制剂中以受控形式恒速（以零级或接近零级速度）释放至作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的一类制剂，又称控释给药系统或控释剂型。该控释给药系统只定义了控制药物释放的速度，目前发展起来的还有控制药物释放时间和释放部位的制剂也应归为控释给药系统。 欢迎访问西部药学论坛 国外缓控释制剂的名称也不统一，有时也不严格区分，常用名有extended-release preparations、prolonged action preparations、repeat-action preparations、retard preparations、sustained-release preparations。[4] 欢迎访问西部药学论坛 药物剂型分类由直接供用的药剂形式如丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂等发展到按制剂作用特点分为给药系统的新阶段，这种系统是药剂制备的新技术、新工艺、新方法的产物，是一种给药体系，对于具体的某一品种可称为制剂。缓控释给药系统即根据药物释放的特点进行的分类。缓释给药系统（Sustained Release Drug Delivery System SRDDS ）是指药物在体内非恒速地从制剂中缓慢地释放，从而延长药物作用的一类给药体系，对一个具体的品种可称为缓释制剂。控释给药系统[5]（Controlled Release Drug Delivery System CRDDS）是指药物以受控形式恒速（零级或近似零级）从制剂中释放到作用部位而发挥疗效的一类给药体系，对一个具体的品种可称为控释制剂。由于缓控释给药系统有许多相似之处，为方便起见，本章将缓释与控释给药系统一起讨论。 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 1.2特点 欢迎访问西部药学论坛 缓控释给药系统与普通给药系统相比，具有以下优点：①减少给药次数，对半衰期短或需频繁给药的药物，可改善了病人的顺应性；②血药浓度平稳，减少“峰谷”现象，降低毒副作用，提高疗效；③增加药物治疗的稳定性；④避免某些药物对胃肠道的刺激性。缓控释给药系统较普通给药系统有更多的优点，但也存在其局限性：①价格昂贵；②易产生体内药物蓄积；③降低了随机调节剂量的可行性；④受胃肠转运时间的限制，在体内吸收不完全，生物利用度低。 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 1.3分类 欢迎访问西部药学论坛 目前缓、控释制剂有多种不同的分类标准，按释药方式可分为一级释药制剂、零级释药制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释放系统；按直接供用的药剂形式可分为胶囊剂、片剂、丸剂、乳剂、注射剂等；按给药途径分为口服缓控释给药系统、透皮缓控释给药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系统等。还可以按释药机理分为骨架型缓、控释制剂、膜控型缓、控释制剂、渗透泵型缓、控释制剂等。 欢迎访问西部药学论坛 1.3.1骨架型缓释、控释制剂 欢迎访问西部药学论坛 1.3.1.1亲水凝胶骨架型 这类骨架型制剂是骨架遇水膨胀形成凝胶，水溶性药物的释放主要通过凝胶层进行扩散，而在水中溶解度小的药物释放速度由凝胶层的溶蚀速度决定，不管其释放是扩散还是溶蚀机制，凝胶最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。常用的HPMC为k4M(4000cpa•s)和k15M(15000cpa•s)。 欢迎访问西部药学论坛 1.3.1.2生物溶蚀性骨架型 这类制剂由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成，通过孔道扩散与蚀解控制释放，如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酯、甘油三酯等，通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或便脂酸结合使用。 欢迎访问西部药学论坛 1.3.1.3不溶性骨架型 这类制剂由既不溶解也不溶蚀的材料制成，是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，骨架在胃肠中不崩解，药物释放后整体从粪便排出，不溶性骨架制剂的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸——丙烯酸甲脂共聚物、乙基纤维素等。 欢迎访问西部药学论坛 1.3.2膜控型缓、控释制剂 欢迎访问西部药学论坛 1.3.2.1 大孔膜缓控释制剂 这类制剂是用孔径在0.05-1.0μm的大孔膜为膜材，绝大多数药物分子，包括生物大分子均能自由通过。这类制剂一般不需添加致孔剂。 欢迎访问西部药学论坛 1.3.2.2 微孔膜缓控释制剂 微孔膜的孔径在0.01-0.05μm之间，中药分子大多能自由通过，但生物大分子的直径略小于孔径，此类制剂通常是以在胃肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材料，在其中加入少量致孔剂的物质调节药物的释放速度，如醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。 欢迎访问西部药学论坛 1.3.2.3 肠溶膜缓控释制剂 这类制剂是以肠不溶性聚合物与肠溶性聚合物作为混合包衣材料制成的，在肠道内，肠溶性聚合物溶解，肠不溶性聚合物作为微孔膜，控制药物的释放。 欢迎访问西部药学论坛 1.3.3渗透泵控释制剂 欢迎访问西部药学论坛 渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成，以半渗透性聚合膜材料将片芯包衣后，膜内的水易溶颗粒和药液使水渗入片芯(膜内外存在着渗透压差)，由于容积限制，膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药液释出膜外。 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 1.4缓控释给药系统研究现状及发展趋势 欢迎访问西部药学论坛 口服缓控择给药系统是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。国外在20世纪50年代未开始研制口服缓控释制剂，70年代批准上市的药物品种不断增多，到90年代末，上市的该类制剂品种已达19类， 200余种，500多个规格，销售额约占全部制剂的10—15%，产生了极大的经济效益和社会效益。[6]我国在20世纪70年代末，80年代初开始研制缓控释制剂，1993年由国家医药管理局科技教育司主编的“国家级药物制剂新产品开发指南(第一辑)”中共列出了待开发的缓释、控释制剂为：片剂、颗粒剂66个；胶囊、胶丸5个；透皮贴剂8个。随着科学技术的发展及多学科知识交叉综合应用，近年来缓控释制剂品种和类型逐年增多，到90年代，经卫生部批准的该类制剂达30余种，有的品种已产生明显的效益，如中美史克的康泰克缓释胶囊，1991年其销售额进入第十三位。[7] 欢迎访问西部药学论坛 到2003年4月，经国家药品食品监督管理局（SFDA）批准的缓控释新药有55个，其中缓释剂51个，控释制剂4个。从剂型来分析，其中胶囊剂有29个、片剂21个、微粒1个、小丸1个、微丸1个，植入型2个。批准临床研究的缓控释新药有201个，其中缓释剂189个（片剂110个、胶囊剂60个、混悬剂1个、微粒3个、小丸5个、其它剂型有8个），控释剂12种（片剂8个、胶囊剂4个）。 欢迎访问西部药学论坛 从发表的文章来看，用维普中文科技数据库统计，从1989年到2003年4月，关于缓释剂发表的论文达1351篇，控释剂为673篇，其中只有6篇是关于中药缓释剂的。 欢迎访问西部药学论坛 从品种分布来看，国外现行实用的口服缓控释制剂中，以心血管系统药物、利尿药、神经系统药物和呼吸系统药物为主。我国缓控释品种主要以心血管类、呼吸系统类、解热镇痛类药物为主，与世界上缓控释品种的分布基本—致。[6] 欢迎访问西部药学论坛 从制剂类型来看，主要有①水凝胶型、②骨架型、③膜控型、④胃内滞留漂浮型、④渗透泵型、⑤离于交换控释型等。20世纪90年代，缓控释制剂在工艺技术上正发展成各具特点又相互结合的三种类型，即定速释放、定位释放和定时释放技术。近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展，缓控释给药系统的理论与技术不断完善和发展, 口服液体控释系统（Oral Liquid Controlled Release System）、脉冲式给药系统 （pulsed regulated drug delivery system）、自动反溃释药系统（self- regulated drug delivery system）成为缓控释给药系统研究的热点领域。[8] 欢迎访问西部药学论坛 中医药历史悠久，有独特的中医药理论体系，疗效确切。但目前大多数制剂还停留在“粗、大、黑”的阶段，采用先进的制药技术研究开发高效、长效的中药缓控释制剂是十分必要的，是中药制药工业发展和社会需求发展的必然趋势，也是中药现代化的必然。目前总的来说中药缓释、控释制剂研究比较多，但批准上市的制剂品还很少。中药缓控释制剂中研究较多的是外用剂型，如青藤碱贴片、复方养阴生肌膜等。 欢迎访问西部药学论坛 近年来，随着研究水平的不断提高，中药缓控释制剂从外用制剂（贴剂、膜剂、）向口服缓控释给药系统（胶囊剂、片剂、微囊、微球等）发展；从单方（如：雷公藤缓释片、青藤碱缓释片）向复方（复方丹参缓释片）发展。在中医药理论指导下，随着新型辅料的开发与应用，借助西药的缓控释制剂的理论与制备技术，中药缓控释给药系统的理论和技术体系逐渐形成和完善。 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 [1]《中国药典》2000年版（二）部(??) 欢迎访问西部药学论坛 [2] 范碧亭 主编.中药药剂学.上海:上海科学技术出版社,1997,491 欢迎访问西部药学论坛 [3] 范碧亭 主编.中药药剂学.上海:上海科学技术出版社,1997,496 欢迎访问西部药学论坛 [4] 魏树礼 主编.生物药剂学与药物动力学.北京:北京医科大学、北京协和医科大学联合出版社,1997,168 欢迎访问西部药学论坛 [5] 罗明生 主编.药剂辅料大全.四川:四川科学技术出版社.1993,126 欢迎访问西部药学论坛 [6] 黄丽霞 关于发展口服缓释、控释制剂的看法,化学医药工业信息1994,(3):1 欢迎访问西部药学论坛 [7] 肖学成 国内口服缓释控释制剂现状分析，化学医药工业信息1993，（8）：13 欢迎访问西部药学论坛 [8] 平其能 口服缓释及控释制剂发展动态 药学进展 1995，19（3）:144 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 2 中药缓控释给药系统的总体设计思路 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 从理论上讲，中药缓控释给药系统的研制与西药缓控释制剂没有本质上的区 欢迎访问西部药学论坛 别，然而，由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用，它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品，加之中药缓控释制剂的发展相对较晚，还未形成自己的理论与技术体系，其理论与技术的应用大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来，由于中药固有的特性，西药缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。目前，中药缓控释给药系统的理论及技术体系尚处于研究与完善阶段，制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难，在制剂过程及质量评价中还存在很大的难度。 欢迎访问西部药学论坛 中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤：①药材的前处理，②有效成分的确定及其药代动力学研究，③缓控释制剂处方设计（辅料、制备方法），④缓控释制剂的质量综合评价（体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力学、生物利用度、），⑤缓控释制剂的释药机理研究 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 2.1药材的前处理 欢迎访问西部药学论坛 研制中药及复方缓控释制剂的前提是，明确其药效作用的物质基础，最起码 欢迎访问西部药学论坛 要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的有效成分。这样才能明确中药提取分离的对象，为中药制剂制备过程的前处理及缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。 欢迎访问西部药学论坛 中药成分复杂，即使是单味中药，往往含有数类、几十种甚至于上百种化学成分，其活性成分往往不明确，杂质含量较高，服用量大，使得中药缓释制剂的研究很难进行。在中医药理论指导下，根据处方的功能主治，结合药效学试验，对中药进行提取、分离、纯化，这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处，也是中药缓释制剂制备的关键技术之一，是中药制剂成型工艺的基础。 欢迎访问西部药学论坛 近年来，超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转提取法等新提取方法的广泛应用，大大地提高了提取效率，降低了有效成分的损耗。同时，新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、分子蒸馏技术等的应用，使中药提取物“去粗存精”更加完善。不仅使分离纯化的操作易于进行，杂质去除比较完全，而且能很好地保存有效成分。 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 2.2 主要有效成分的确定及其药代动力学研究 欢迎访问西部药学论坛 中药及其复方成分复杂，包括有效成分、无效成分、毒性成分，如何确定中药或中药复方中的有效成分呢？首先必须选择适宜的溶媒，将药材进行提取，应用化学分离手段，按化学性质将复杂的化学成分或组分进行分类，然后在中医药理论的指导下，根据处方的功能主治选择合适的药理模型和指标，对分离的各部分进行体内外的药效学试验，确定有效组分或有效成分，最后对有效成分进行结构分析与鉴定。 欢迎访问西部药学论坛 有效成分必须被机体吸收进入血液循环，传输到靶器官、靶组织才能发挥疗效，也就是说方剂中的有效成分必须是能被机体吸收利用并在体内产生与方剂治疗作用相关的药效作用的化学成分。在有效成分确定的基础上，对有效成分进行体内药代动学试验及药效动力学试验，获取吸收速度常数(Ka)、表观分布容积(V)、消除速度常数(K)、绝对生物利用度(F)等药动学参数，并依据各主要有效成分在制剂的地位或权重，通过获得的药动学参数设计缓释给药系统的剂量与用量，为理想中药缓释制剂研究奠定基础。 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 2.3缓控释制剂处方设计 欢迎访问西部药学论坛 首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。 欢迎访问西部药学论坛 如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体，其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学药品缓控释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 2.4缓控释制剂的质量综合评价 欢迎访问西部药学论坛 长期以来，中药制剂的质量控制一直制约着中药的现代化，其主要原因是中药化学成分复杂、影响因素多、有效成分不清楚、并且含量低，难以使中药制剂的质量达到稳定可控的要求。 欢迎访问西部药学论坛 并非所有的中药有效成分都能作为指标成分来对制剂的质量进行监控，因为目前中药中的很多有效成分结构并不清楚，没有相应的对照品及检测方法。如何选择中药制剂的指标成分呢？首先，指标成分应该是中药中的特征成分，并能反映该中药在制剂中的存在及程度；其次，该成分应具有稳定、可行的检测手段和方法；再次，该成分应是活性成分，最好是有效成分。 欢迎访问西部药学论坛 指标成分确定后，才能有效地监控中药制剂的质量，建立相应的质量评价体系（检测项目、方法、标准）。中药缓释制剂的质量评价体系，应该包括以下5个方面的内容。(1)制剂学常规项目的检查，如片剂的外观、片重差异等，小丸的水分、圆整度、重量差异等，微球的外观特性、粒度分布、流动性等。(2)定性检查，包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等 (3)指标成分的定量测定。(4)制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程，及体内外释药的相关性测定。（5）建立中药缓释制剂色谱的指纹图谱。对中药缓释制剂的质量进行综合评价，保证制剂临床的有效性及质量的可控性。[9] 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 2.5中药缓控释制剂释药机理的研究[10] 欢迎访问西部药学论坛 中药缓控释制剂的释药机理与化学药品缓控释制剂的释药机理是相同的，只是由于中药本身固有的复杂性，其影响因素多，使得其释药机理的研究有相当的难度，目前关于中药缓控释制剂的释药机理的研究还处于探索阶段，这方面的研究也逐渐增多。缓控释系统按结构及聚合物的性质不同，可以分为贮库型或膜控型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。 欢迎访问西部药学论坛 贮库型或膜控型释药系统的释药机理是扩散控释，主要是通过大孔膜、微孔膜和无孔膜的途径进行扩散，释药速率主要取决于聚合物膜的性质、形状、厚度、面积以及系统存在的形式。 欢迎访问西部药学论坛 渗透泵型是靠系统中水溶性物质或固体盐产生的高渗压将系统中的药物泵出，其释药速率与半透膜的厚度、孔径、孔率、片芯的处方以及释药小孔的直径有关，而与胃肠道的PH值无关。 欢迎访问西部药学论坛 骨架型按系统在释药过程中完整性可分为溶蚀型骨架系统、溶胀型骨架系统、整块系统。溶蚀型骨架系统在释药过程中骨架被溶解或降解，其释药机理与生物降解型相似；溶胀型系统在整个释药过程中系统不被液体介质溶蚀，但能吸收大量的液体介质（约30%-90%）而体积胀大，形状可能改变，系统的释药速率与药物本身的扩散性质及水分子摄入速率有关；整块系统是药物溶解或分散于不溶蚀型聚合物材料中，在释药过程中保持系统的完整性，按药物在系统中的存在形式，整块系统又分为整块溶解系统和整块分散系统，整块溶解系统是药物溶解在非溶蚀性聚合物的骨架系统，其释药机理较复杂，完整地计算释药过程比较困难。整块分散系统是药物分散在非溶蚀性聚合物的骨架系统，其释药过程受到聚合物材料、药物溶解度、几何形状、载药量以及药物粒子在释药时溶解扩散的动态过程等因素的影响。 欢迎访问西部药学论坛 生物降解型系统是药物被包裹、溶解或分散于聚合物中，主要通过聚合物的降解释药，按聚合物降解的方式可分为非均匀降解（又称表面降解）和均匀降解（又称本体降解），系统的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为有关，表面降解的释药速率与系统的表面积/体积比以及系统的形状有关，面本体降解的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为无关，随着聚合物的降解，其释药速率增加。 欢迎访问西部药学论坛 中药缓控释系统的各种释药模式较为复杂，往往是多种释药模式同时共存。中药缓控释机理的研究还需要作大量的工作和努力。 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 2.6中药缓控释给药系统研究总体思路流程图 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 [9] 吴伟康.中药缓释制剂研究之管见,中成药2001,23(6):459 欢迎访问西部药学论坛 [10] 平其能 主编.现代药剂学.北京:中国医药科技出版社, 1998,177 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 3中药缓控释给药系统的常用辅料 欢迎访问西部药学论坛 欢迎访问西部药学论坛 在进行缓控释制剂处方设计时，为达到理想的治疗效果，应先根据药

临床药学是医院药学的核心工作,是世界药学发展的趋势。下面是我为大家整理的电大药学 毕业 论文 范文 ，供大家参考。

《 浅谈“越鞠丸”名方 》

摘要：本文浅谈“越鞠丸”名方创制，方名来由，方歌，组成，功用及临床应用。

关键词：越鞠丸 六郁病

元代朱震亨提出：“气郁、血郁、火郁、食郁、湿郁、痰郁”六郁之说，认为“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。故人身诸病多生于郁。”(《丹溪心法·六郁》)，而创制越鞠丸这一名方。“越鞠丸治六郁侵，气血痰火湿食因;芎苍香附加栀曲，气畅郁舒痛闷平”。全方由香附、川芎、苍术、神曲、栀子，五味药各等分为末成水丸，现临床学按原方量比例酌定作汤剂煎服。主治气郁所致胸膈痞闷，脘腹胀痛，嗳腐吞酸，恶心呕吐，饮食不消等症。六郁之中，以气郁为主，故方之功用以行气解郁为主，使气机流畅，则痰、火、湿、血、食诸郁自解，痛闷呕恶诸症可除。郁病多由精神因素所引起，以气机郁滞为基本病变，是内科病证中最为常见的一种。临证时气郁常见精神抑郁，情绪不宁，胸胁胀满疼痛等，为郁病的各种证型所共有，血郁：兼见胸胁胀痛，或呈刺痛，部位固定，舌质有瘀点、瘀斑，或舌质紫暗;火郁：兼见性情急躁易怒，胸闷胁痛，嘈杂吞酸，口干而口舌苦，便秘，舌质红，苔黄，脉弦数;食郁：兼见胃脘胀满，嗳气酸腐，不思饮食;湿郁：兼见身重，脘腹胀满，嗳气，口腻，便溏腹泻;痰郁：兼见脘腹胀满，咽中如物梗塞，苔腻。见上述证候者，用越鞠丸无不见效。笔者临床应用本方治疗胃肠神经官能症，加木香、枳壳、白蔻、厚朴;治疗慢性胃炎加苏梗、枳实、木香、炒莱菔子、砂仁、半夏、蒲公英;治疗消化性溃疡加白及、白术、海螵蛸、元胡、三七粉;治疗传染性肝炎加重栀子的用量，再加郁金、生大黄、绵茵陈、板蓝根、虎杖;胆石症再加金钱草、鸡内金、生大黄;治疗肋间神经痛加元胡、丹参、川楝子、乳香、没药;治疗精神抑郁症加石菖蒲、郁金、八月札、丹参、龙骨、牡蛎;治疗痛经加当归、元胡、郁金、细辛、益母草、红花、山楂。诸凡杂病有六郁见证者，投本方随症加味治之，常常会收到较好疗效。

越鞠丸出自朱震亨《丹溪心法·六郁》一书，此方为何取名越鞠丸?令人费解，笔者查阅文献，心中方为之一亮。

考方中栀子一味，《神农本草经》名木丹，《名医别录》称作越桃，至《药性论》始称山栀子，《唐本草》又名枝子。川芎一味，《神农本草经》原名为芎藭，别名抚芎，而在《左传》中，川芎名为鞠穷。丹溪翁从“越桃”与“鞠穷”中各摘取一字而名越鞠丸。丹溪翁创制的另一方剂越桃散，即栀子一味，亦是取自《名医别录》。

戴思恭承丹溪之学云：“郁者，结聚而不得发越，当升者不得升，当降者不得降，当变化者不得变化也;此为传化失常，六郁之病见矣。”郁症多缘于思虑不伸，而气先受病，故用越鞠丸总解诸郁。方中用香附行气解郁，以治气郁为主要药物，川芎活血祛瘀，以治血郁;栀子清热泻火，以治火郁;苍术燥湿运脾，以治湿郁;神曲消食导滞，以治食郁;均为辅助药物，气郁则湿聚痰生，若气机流畅，五郁得解，则痰郁随之而解，故方中不另加药。丹溪翁认为，凡郁在中焦，以苍术、川芎升提其气以升散之，并随症加入诸药。又认为，栀子“泻三焦火，清胃脘血，治热厥心痛，解郁热，行气结”。由此可见，川芎、栀子在本方中有很重要作用，这亦是丹溪翁用“越鞠”命名本方的用意所在。气不郁则痰不生，用越鞠丸以开胃肠三焦之郁，从而使胸膈痞闷，脘腹胀痛，嗳腐吞酸，恶心呕吐，饮食不消等症消失，继而命名气、湿、痰、火、食、血“六郁”得到宣发，促进机体的新陈代谢，改善全身的病理状态。

近贤冉雪峰指出：“查此方集香燥之品为剂，而能宣发脾气，又佐栀子以调之，在时方中颇有法度。……香能行气，燥可胜湿，湿郁夹秽，颇有可取。”当然，本方所治诸郁均为实证，若是虚证郁滞，宜选他方治之。正如《蒲辅周医疗 经验 ·方药杂谈》所说：“郁之为病，人多忽视，多以郁为虚，唯丹溪首创五郁六郁之治，越鞠丸最好。”

越鞠丸自创制以来，于今六百余年，众多医家名贤多有论述，可谓汗牛充栋，笔者浅谈于此，以起抛砖引玉之用，仅此而已!

参考文献

[1]许济群. 方剂学. 上海科学技术出版. 1985: 137

[2]张伯臾. 中医内科学. 上海科学技术出版、发行. 1985:121

[3]王永炎. 中医内科学. 上海科学技术出版社、发行. 1997.6: 274

《 中药凝胶剂研究近况 》

[摘要] 中药凝胶剂是一种新型的中药外用制剂。本文从中药凝胶剂基质的选择、释药机制研究、渗透促进剂的应用、质量控制等方面阐述中药凝胶剂的研究近况，并对中药凝胶剂的未来发展进行了展望。

[关键词] 中药凝胶剂;释药机制;渗透促进剂;质量控制

中药凝胶剂是一种新型的中药外用制剂，具有涂展性好，无油腻感，易于清洗，透皮吸收好等特点。凝胶剂系指药材提取物与适宜基质制成的、具有凝胶特性的半固体或稠厚液体制剂[1]。中药凝胶剂常用于皮肤或黏膜给药，用于抗炎镇痛、抗菌抗病毒、局部止血等[2-3]。目前，中药凝胶剂研究取得了较大的发展，在医院制剂中广为应用。本文对中药凝胶剂近年的研究进展概述如下职称论文：

1 基质材料

中药凝胶的基质材料根据其性能不同，可分为水性凝胶基质与油性凝胶基质。水性凝胶基质的构成一般为水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等;油性凝胶基质则由液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。必要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂、透皮促进剂等附加剂[1]。不同的基质材料的释药特性和临床应用不同，因此，需结合药物特性和临床应用选择合适的基质材料。目前，水溶性凝胶基质应用较多，主要代表为卡波姆及纤维素类。

李秀青等[4]以卡波姆940、PEG4000、甘油为基质制，以辣椒碱，苦参碱为主药，研制了瘢痕止痒凝胶，药效学实验表明其烧伤烫伤愈后瘢痕止痒及各种皮肤瘙痒症具有较好的效果。王芊等[5]制备丹参酮凝胶，以羟丙基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为混合基质，不仅使凝胶剂的黏附力得到了提高，还可对丹参酮的释药速率在一定范围之内进行调节。张小军等[6]以卡波姆940为基质制备了复方芦荟凝胶剂，涂展性好，无油腻感，易于清洗，透皮吸收好，治疗痤疮效果良好。王雷等[7]以壳聚糖和卡波姆为基质制备黄芩苷凝胶，以达到局部迅速给药、避免胃肠道对药物的降解及肝脏的首过效应的目的并起到长效、缓释的作用。张蜀艳等[8]用正交实验对麻疯树酚凝胶的最佳配方进行了筛选，以卡波姆为基质制备的凝胶剂，光滑细腻，释药快且稳定。

基质材料的选择对于制剂中药物的释放有着重要的影响。陈秋红等[9]以离体鼠皮为屏障，采用改良的Franz扩散池法，以秋水仙碱为检测指标比较了3 种基质对秋水仙碱凝胶体外透皮速率的影响，结果为以Carbomer为基质的秋水仙碱凝胶体外透皮速率最高，其次为HPMC基质凝胶，CMC-Na基质凝胶体外透皮速率最低。

2 释药机制

中药凝胶剂释药机制复杂，受较多因素影响。一般情况下，亲水凝胶骨架中药物的释放符合Fick定律，可以用Higuchi动力学方程描述其动力学过程。张蜀艳等[8]为比较不同浓度各基质对麻疯树酚释药的影响，采用透析膜扩散法进行体外释药实验，结果发现麻疯树酚凝胶剂释药过程符合Higuchi方程。梁学政等[10]采用Franz扩散池，以离体小鼠皮肤为透皮屏障，进行双柏凝胶剂中大黄素体外透皮吸收的实验，结果表明大黄素体外经皮吸收符合Higuchi动力学过程。有时凝胶剂中的药物具有溶出控制的特征，呈恒速释放，或符合其他模式，用Fick扩散机制无法解释。这种非Fick扩散模式可能是由于凝胶溶胀前沿移动后，聚合物松弛产生的。如以卡波姆为基质材料时，可以零级动力学释放药物。付毅华等[11]采用改良Franz扩散池，以离体小鼠皮肤为透皮屏障，以青藤碱为指标性成分，研究祛风止痹凝胶剂体外渗透性，结果表明青藤碱经皮吸收过程为零级动力学过程。

3 渗透促进剂的研究应用

经皮给药制剂研究必须首先解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率的问题。除少数剂量小且具有适宜溶解性的小分子药物外，大多数药物的透皮速率都无法满足治疗需要。因而提高药物的透皮速率是开发经皮给药系统的关键[12]。经皮吸收促进剂能加速药物穿过皮肤。常用经皮吸收促进剂主要有有机酸、脂肪醇类、表面活性剂、氮酮、醇类化合物、角质层保湿剂、精油等。方世平等[13]以离体小鼠鼠皮为透皮屏障，采用改进Franz扩散池装置，对不同浓度的薄荷脑和氮酮对姜赤凝胶剂体外透皮作用的影响进行了研究，结果表明不同浓度薄荷脑和氮酮均有促进姜赤凝胶剂中芍药苷透皮的作用，其促渗透作用强弱顺序为：10%薄荷脑>7%薄荷脑>13%薄荷脑>4%薄荷脑>1%薄荷脑，9%氮酮>7%氮酮>5%氮酮>3%氮酮>1%氮酮。薄荷脑浓度在1%～10%之间时，对芍药苷的促渗透作用与薄荷脑浓度呈正相关，但薄荷脑浓度超过10%后其促渗作用反而下降。陈秋红等[9]以离体昆明小鼠皮为屏障，采用改良的Franz扩散池法，对加入了不同透皮促进剂的秋水仙碱凝胶的体外透皮速率进行了考察，结果表明透皮促进剂促进秋水仙碱体外透皮的强弱顺序为：丙二醇>冰片>氮酮>薄荷油，并且秋水仙碱凝胶体外透皮释药符合Higuchi动力学过程。

4 质量控制研究

中药凝胶剂的质量控制项目主要有性状、鉴别、pH值、含量测量、刺激性、稳定性及微生物限度检查等。目前多采用HPLC法进行含量测定，而稳定性检查则主要包括离心、耐热耐寒实验及室温留样观察等。罗毅等[14]以卡波姆940为凝胶基质制备柏竹凝胶，建立了质量标准。不但对柏竹凝胶的性状、鉴别进行了研究，并对其进行了稳定性考察。分别将柏竹凝胶进行了离心，在55℃和-4℃进行耐热耐寒实验，结果未出现分层、沉淀、变色等现象，并将柏竹凝胶室温保存6个月，其质量无变化，表明其所制备的柏竹凝胶稳定。王芊等[5]制备了丹参酮凝胶，并对其质量进行了全面考察，应用HPLC建立了丹参酮ⅡA的含量测定 方法 ，通过离心、耐热耐寒实验及室温留样观察等考察了凝胶的稳定性，结果表明丹参酮凝胶稳定。孙栋梁等[15]通过薄层色谱法对盆炎净凝胶剂处方中赤芍、丹参、延胡索进行了鉴别，并采用高效液相色谱法测定了盆炎净凝胶剂中芍药苷的含量，建立盆炎净凝胶剂的质量标准。

5 展望

中药凝胶剂是一种新型的外用制剂，同时具有使用方便、舒适、生物相容性好等多种优点，适用于皮肤及黏膜给药，不仅可避免首过效应对口服给药的影响，还可减轻药物的不良反应，符合中医的“内病外治”的理念。中药凝胶剂制备工艺简单，可容纳中药复方的极细药粉、提取物等，便于推广应用，可作为改进中药传统外用制剂的一种选择。但目前由于中药凝胶剂基础研究薄弱，尚存在较多问题，如中药凝胶可选用的基质材料少，尚满足不了日益多样化的需求。另外由于中药的特殊性，其成分复杂、含量低，且相互干扰，不便于分析检测。这些都要求加强中药的基础研究，尽可能明确中药的有效成分和作用机制，充分利用新技术、新方法对中药进行提取、分离、纯化，提高制剂的质量，使中药凝胶剂发挥更大的防病治病作用。

[参考文献]

[1]国家药典委员会.中国药典一部[S].北京:化学工业出版社,2005:附录12.

[2]林吉,高卫东,叶其馨.浅谈中药凝胶剂的研究和应用[J].江西中医药,2005,36(271):60-61.

[3]曹红.凝胶剂在中药制剂中的研究进展[J].中华实用医学,2005,7(4):5-7.

[4]李秀青,魏萍,孙燕,等.疤痕止痒凝胶的制备及药效学研究[J].解放军药学学报,2008,24(5):411-414.

[5]王芊,曾玲,沈汶华.丹参酮凝胶剂的研制及质量控制[J].中国现代应用药学,2006,23(1):80-82.

[6]张小军,陈丽梅.复方芦荟凝胶剂治疗寻常型痤疮的临床疗效观察[J].岭南皮肤性病科杂志,2008,15(3):146-147.

[7]王雷,王学艳,周雪琴,等.黄芩苷凝胶设计与体外透皮性能的研究[J].中草药,2008,39(10):1502-1504.

[8]张蜀艳,梁慧,颜钫,等.麻疯树酚凝胶剂的制备及体外释药性研究[J].时珍国医国药,2009,20(8):1896-1897.

[9]陈秋红,侯世祥.不同基质和透皮促进剂对秋水仙碱凝胶剂体外透皮特性的影响[J].华西药学杂志,2005,20(6):521-523.

[10]梁学政,奉建芳,陈惠红,等.双柏凝胶剂中大黄素体外透皮吸收的实验研究[J].时珍国医国药,2010,21(1):160-161.

《 单胺氧化酶的研究进展 》

【摘要】近年来，关于单胺氧化酶在临床上的应用研究越来越受到人们的关注，本文将对其理化性质、检测方法及临床应用作一综述。

【关键词】单胺氧化酶;研究进展

1MAO理化性质单胺氧化酶(Monoamine oxidase，MAO)的分类名为单胺：氧氧化还原酶，是含Fe2+、Cu2+和磷脂的结合酶，主要作用-CH2NH2基团催化各种单胺类脱胺生成相应的醛，然后进一步氧化成酸;或使醛转化为醇再进一步代谢。MAO是一种上具多个结合部位的单一分子酶，故对底物的特异性不高，可使多种胺类氧化脱氨。MAO广布于体内各组织器官，尤以肝、肾、胃和小肠含量最多，主要位于线粒体膜外表面，并与膜紧密结合，以黄素腺嘌呤二核苷酸为辅酶;另一类存在于结缔组织，不含FAD，以磷酸吡哆醛为辅酶。

脑组织中的MAO随年龄增加、神经胶质细胞的增多其活性增强。MAO能分解儿茶酚胺类激素，可间接反映心脏交感神经结功能。现已证实，不同来源的MAO的相对分子质量相差很大，小者约100，000，大者可达1，000，000以上，是由于同一亚基的聚合程度不同所致。

2MAO实验室检测方法

最早检测MAO是用荧光测定法[1]和醛偶氮萘酚法[2]，目前常用方法包括以下几种。

2.1醛苯腙比色法该方法通过MAO氧化苄胺，再与2，4二硝基苯肼作用生成的醛苯腙在碱性条件下产生棕红色，于470nm比色测定，计算MAO的浓度。

2.2MCDP比色法该法是通过MAO氧化苄胺产生过氧化氢，过氧化氢在过氧化物酶存在下与MCDP作用生成有色的甲烯蓝，于660nm处比色测定，计算MAO的浓度。此法需要加入终止液后测定，不宜于大批量标本的检测，而且MCDP见光易分解。

2.3连速监测法该方法是通过MAO催化苄胺生成氨，氨在α-酮戊二酸、NADPH和GLDH的存在下生成谷氨酸，同时NADPH还原成NADP+，引起340nm处吸光度的下降，通过监测其下降的速率即可得出样本中MAO的活性。此方法快捷、操作简单、适合自动化分析，可减少人为误差，具有良好的准确度与精密度，适合大多数临床实验室应用。

3MAO测定的临床应用

3.1血清单胺氧化酶活性高低能反映肝纤维化的程度，是诊断肝硬化的重要指标。肝硬化病人MAO活性升高的阳性率在80%以上，最高值可达对照值的3.5倍(n=30)。酶活性与腹腔镜所见肝表面的结节变化，以及与活组织镜检所见的纤维化程度相平行。纤维变仅限于汇管区或小叶中心者，其MAO活性大致正常;纤维变侵入肝实质内时，MAO升高率为30%;汇管和汇管区之间有架桥性纤维化时，则有83%升高;如在假小叶周围有广泛纤维化形成时，则几乎全部均升高，且升高幅度最大。国内报道阳性率均在85%(天津公安医院：17例，88%，高玑山等：32例，85.7%;薛德义等：71例，87.05%;黄泽伦：20例，85%;刘览等：30例，86.7%)，其升高幅度及阳性率均超过急性或慢性肝炎。同工酶分离证实，慢性肝病SMAO-III有增高趋势;肝硬化代偿组MAO-III占总活性的(23.9+3.0)%，其阳性率为72.2%(13/18);肝硬化失代偿组MAO-III占总活性的(34.6+4.0)%，其阳性率为92.3%，故检测MAO同工酶有助于肝硬化的早期诊断(陈道宏等)。

虽然肝硬化时，结缔组织纤维释放MAO增多，但在纤维化甚为明显的血吸虫肝病，患者SMAO并不一定升高，故纤维化并非MAO活性升高的唯一原因。现已知大动脉和肺组织内MAO的浓度比血清高100-150倍，血中MAO可能部分来自血管内皮细胞。肝硬化时，病人体内的水分增加，末梢扩张和高动力型循环等有可能促使血管壁内MAO释放人血。由于胃肠组织也含有丰富的MAO，因此门-体静脉短路时，肠内MAO可经短路进入体循环。

3.2各型肝炎：各型肝炎急性期患者的MAO活性多数不升高，但在暴发型重症肝炎时，因肝细胞坏死，线粒体释放大量的MAO，可致MAO活性升高，阳性率可达73.3%，其升高幅度与病情轻重程度成正相关;急性肝炎经久不愈，病程超过3个月者，MAO活性亦可升高;活动型慢性肝炎有半数左右病例MAO活性升高。肝炎与肝硬化病人MAO活性差别显著，而各型肝炎之间的MAO活性无显著差异。

3.3糖尿病可因合并脂肪肝，充血性心力衰竭可因肝郁而继发肝纤维化，以至人MAO活性增高;甲状腺功能亢进可因纤维组织分解与合成旺盛，肢端肥大症可因纤维过度合成等原因，从而引起MAO活性不同程度的升高。有些无纤维增生的结缔组织疾病的病人MAO活性不升高。原发性肝癌、继发性肝癌、畸胎瘤、胆汁性肝硬化、血吸虫性肝硬化、慢性胆汁郁积型肝炎等患者的SMAO活性不变。

测定血小板MAO活性发现，正常对照组女性大于男性。

慢性精神分裂症患者血小板MAO活性明显低于正常组，而急性精神分裂症与对照组无明显差别，但抗精神病药物能引起MAO活性升高。双向情感性障碍患者，血小板MAO活性显著低于对照组，且男性低于女性;躁狂型患者显著低于抑郁型患者患者，单相抑郁症患者显著公共开支对照组。但美国学者最近研究认为，血小板MAO活性与精神病学检查结果没有明显关系。酒精中毒者男性血小板MAO与女性有明显差异。

此外，测定肿瘤组织匀浆MAO和二胺氧化酶的活性，有助于区别前肠和中肠的类癌瘤肿瘤，前肠类癌肿组织中MAO活性[(1850+342)mol/mg.min，n=16]明显高于中肠类癌肿瘤[(407+43)mol/mg.min]。

参考文献

[1]王坤，等.实用诊断酶学[M].重庆：科技文献出版社重庆分社，1989：259-267.

[2]叶应妩，等.全国临床检验操作规程式[M].北京：人民卫生出版社，1997：229-231.

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