国产免疫治疗的最新研究进展论文

目前，肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首，是危害极大的 健康 杀手。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比80-85%[1]，而NSCLC诊断时七成为晚期，其中25–40% 的NSCLC患者属于局部晚期(III期)[2-7]，约 30% 的局部晚期(III期)患者属于不可手术切除[4]。对于不可切除的III期NSCLC患者的治疗，上个世纪90年代的三项临床研究：EORTC (N=331) [8]，Jeremic et al (N=169)[9]，Jeremic et al.(N=131)[10]均证实：同步放化疗的疗效优于单纯放疗，从而奠定了同步放化疗为不可切除III期NSCLC的标准治疗方案，受到各大指南：NCCN指南、ASCO指南、ASTRO指南、ESMO指南、CSCO指南的一致推荐。近十几年来，多个临床研究也尝试改进或者优化该治疗策略，但均以失败告终。尝试的策略包括：PROCLAIM[11]研究尝试不同的化疗药物 （培美曲塞+顺铂）；CALGB[12] 和CALGB (Alliance)[13] 研究尝试在放化疗前进行诱导化疗；KCSG-LU05-04[14 ]和Hanna et al[15] 研究尝试在放化疗后进行巩固化疗；SWOG[16]研究尝试加入EGFR-TKI靶向治疗；RTOG[17] 研究尝试增加放疗剂量；这些尝试均未能改善患者生存且增加患者的毒副作用，因此III期不可切除的NSCLC的同步放化疗标准方案一直未被修改或更新。

直到最近，随着以PD-1/PD-L1抗体等免疫检测点抑制剂为代表的免疫治疗的出现，极大改变了肺癌的治疗格局。特别是免疫治疗在III期NSCLC的首次 探索 -PACIFIC研究[18]的成功，标志着免疫治疗成功突破局部晚期肺癌治疗瓶颈，实现抗击肺癌的“诺曼底登陆”，改写了治疗指南。

PACIFIC临床试验研究结果显示，同步放化疗后使用度伐利尤单抗注射液免疫治疗，降低了III期不可切非小细胞肺癌患者近32%的死亡风险，中位无疾病进展生存期（PFS）为个月18，3年总生存率（OS）更是高达57%[19]，预期5年生存率将超过50%。随着PD-L1免疫疗法度伐利尤单抗在中国获批上市，III期非小细胞肺癌的治疗取得了突破性进展，给III期非小细胞肺癌患者带来了临床治愈的希望。

放化疗后使用度伐利尤单抗注射液的PACIFIC模式已被美国NCCN指南列为III期不可切非小细胞肺癌的标准治疗方案。

基于PACIFIC模式，免疫治疗联合放化疗的进一步优化策略也在研究之中，包括：PACIFIC 2 研究[20]尝试在放化疗阶段就联合免疫治疗，后续给予免疫治疗进行巩固；DETERRED研究[21]尝试在放化疗阶段联合免疫治疗，后续给予化疗联合免疫治疗进行巩固；NICOLAS研究[22] 尝试在放化疗前先进行诱导免疫治疗；AFT-16研究[23]尝试在放化疗前先进行诱导免疫治疗，完成放化疗后继续免疫治疗进行巩固治疗。相信随着这些研究结果的公布，局部晚期非小细胞肺癌的治疗策略将得到进一步优化，患者的生存将进一步延长，其最终成为慢性病指日可待。

参考文献：

1. Research UK. Lung Cancer Risk Factors.

. Accessed November 2017;

2. Aupérin A, et al. J Clin Oncol. 2010;28:2181–2190;

3. Provencio M, et al. J Thorac Dis. 2011;3:197–204;

4. Scorsetti M, et al. Radiat Oncol. 2010;5:94–102;

5. Fournel P, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5910–5917;

6. Johnson DH. Chest. 2000;117:123S–126S;

7. American Cancer Society. NSCLC survival rates by stage.

. Accessed November 2017;

8. Schaake-Koning C, et al. N Engl J Med. 1992;326:524–530;

9. Jeremic B, et al. J Clin Oncol. 1995;15:452–458;

10. Jeremic B, et al. J Clin Oncol. 1996;14:1065–1070

11. Senan S, et al. J Clin Oncol. 2016;34:953–962;

12. Vokes EE, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1698–1704;

13. Lilenbaum R, et al. J Thorac Oncol. 2015;10:143–147;

14. Ahn JS, et al. J Clin Oncol. 2015;33:2660–2666;

15. Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5755–5760;

16. Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2450–2456;

17. Bradley JD, et al. Lancet Oncol. 2015;16:187–199

18. Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2017;377(20):1919–1929;

19. Gray JE, et al. 2019 ASCO Abstract 8526

20. Identifier: NCT03519971

21. Liu S, et al. Presented at WCLC 2018. #

22. Peters S, et al. Presented at ASCO 2018. #8510.

23. Ross HJ, et al. ASCO 2018. Abstr TPS8585. NCT03102242

2021年，普罗亭紧密追踪科学研究方向和实验技术手段的革新和方向，通过在全国范围内与众多学术机构建立的广泛合作，完成了多项具有国际先进水平的质谱流式相关项目。 截至2021年12月，普罗亭助力合作伙伴发表SCI文章28篇，影响因子总计355分，平均影响因子分，其中超过40%的文章影响因子大于10分 ，这些文章的发表为生命科学和精准医学发展带来了重要的推进作用。值此我选出2021年普罗亭部分合作高分文章，希望能给大家2022年科研提供一些思路和灵感。

人朗格汉斯细胞发育和功能异质性研究

2021年10月， 中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队和复旦大学附属华山医院李巍教授团队以及美国德克萨斯州心脏研究所李潇研究员 合作在《 Immunity 》 杂志发表题为"Distinct human Langerhans cell subsets orchestrate reciprocal functions and require different developmental regulation"的研究论文。

基于质谱流式细胞技术（CyTOF）和单细胞转录组测序，研究人员在人表皮原代LC和脐带血CD34+造血干细胞衍生的LC（HSC-LC）中发现了LC的四个亚群并绘制出完整的LC发育分化轨迹。通过质谱流式细胞技术（CyTOF），研究人员进一步研究了LC亚群在银屑病皮损中的变化，发现LC和T细胞之间通过RANKL-RANK和PD-L1/PD-1/CD80轴调节皮肤的炎症应答。 该研究首次揭示了具有不同表型的人LC亚群，并系统研究了不同LC亚群的发育分化途径，以及不同LC亚群的免疫应答差异和在银屑病皮损中的表型和功能改变。

新冠持续无症状感染者和潜伏期无症状感染者有效人群筛选

本研究通过对SARS-CoV-2沉默感染阶段（silent SARS-CoV-2 infection stage, SSIS）的队列研究，通过整合质谱流式细胞技术（CyTOF）、转录组测序（RNA-seq）和血浆微量蛋白的Olink检测技术，分别从从单细胞蛋白质组、转录组和血浆蛋白质组三个维度阐释区分持续无症状感染者和潜伏期无症状感染者的主要免疫学差异。研究发现潜伏期无症状感染者中具有特有的免疫学特征，主要表现为单核细胞的过度激活和分化阻滞，淋巴细胞的耗竭和免疫抑制。随后通过临床特征结合转化，研究发现STC1和MMP-1两种因子水平可以较好的将两种无症状感染者区分开，帮助临床中早期识别出潜伏期无症状感染者。 该研究通过对新冠疾病发展机制的理解，为临床工作中早期识别出潜伏期无症状感染者，及在更早阶段对其进行及时干预以阻断其进展为确诊患者提供理论依据。

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ILC2诱导肝癌微环境免疫抑制的机制研究

本研究基于质谱流式细胞技术（CyTOF）鉴定了肝癌微环境诱导的非常规ILC2细胞亚群，并研究了其与预后的关系。进一步研究发现KLRG1-ILC2亚群显示趋化因子的产生升高，包括CXCL2和CXCL8，它们反过来招募嗜中性粒细胞形成免疫抑制微环境，从而导致肿瘤进展和复发。 该研究将有助于开发以ILC2为靶点的肝癌免疫治疗新疗法。

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GDF15可通过CD48诱导肝细胞癌调节性T细胞免疫抑制

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基于软骨肉瘤患者的疾病分型分级进行有效人群筛选

2021年12月， 浙江大学附属第二医院骨科叶招明、李冰皓教授团队 在肿瘤学权威期刊《 Clinical Cancer Research 》发表了题为“Fresh tissue multi-omics profiling reveals immune classification and suggests immunotherapy candidates for conventional chondrosarcoma”的研究论文。

基于质谱流式细胞技术（CyTOF），该研究在世界上首次从单细胞水平对普通型软骨肉瘤进行了免疫分型，发现普通型软骨肉瘤中存在“免疫衰竭”亚型，且临床治疗中使用PD-1抗体免疫治疗获益的患者均符合该亚型，其机制包括肿瘤IDH1/2突变导致肿瘤局部趋化因子浓度升高促进免疫细胞的归巢和识别。 该 研究基于临床问题和临床需求，在观察到临床现象之后，利用充足的临床资源分析罕见肿瘤的免疫学特征，发现部分普通型软骨肉瘤可能对免疫治疗敏感，进而研究可能机制，为该难治性肿瘤的系统治疗带来全新的思路。

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间充质干细胞治疗急性肺损伤后单核细胞的免疫调节

2021年1月， 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士、曹红翠教授 团队在生物医学杂志《 Theranostics 》上发表论文”Mesenchymal stem cell-mediated immunomodulation of recruited mononuclear phagocytes during acute lung injury: a high-dimensional analysis study“。

该研究采用质谱流式细胞技术（CyTOF）及单细胞转录组测序技术（scRNA-seq）首次系统绘制了小鼠肺部免疫细胞，特别是招募的MNPs在ALI发生发展及MSC移植治疗后动态变化图谱。MSC治疗不仅调节MNPs细胞因子和趋化因子的分泌，还调节其分化以及抗原递呈功能。 该研究为基于ALI肺组织招募MNPs的MSC治疗提供了一个全面深入的理解，为MSC治疗ALI的临床转化，提供了强有力的数据支持。

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不同肺部疾病患者的外周免疫状态剖析

艾滋病合并结核患者外周血免疫细胞图谱研究

该研究就结核病、艾滋病、艾滋病合并结核病进行了免疫学方面的研究。研究团队首次使用质谱流式细胞术（CyTOF）对来自于艾滋病、结核病及艾滋病合并结核病多个队列的患者外周血进行了免疫学的表征及分析，首次揭示了艾滋病合并结核病患者中CD3+CD19+淋巴细胞新亚群及功能，并基于质谱流式（CyTOF）的多参数同步检测研究，更深入地分析了各个功能指标包括趋化因子受体、免疫检查点受体、活化分子等在该细胞亚群中的表达差异。 该研究有助于提高对该群细胞在感染性疾病中的免疫致病机理的认识，尤其是在HIV-MTB 合并感染中，该探索有助于科研开发HIV、MTB及HIV-MTB合并感染的靶向治疗药物或新策略。

2021年，基于质谱流式细胞技术平台（CyTOF），普罗亭助力多项研究项目登上国际顶级期刊，展示了普罗亭优质的技术服务和强大的生信分析实力。2022年普罗亭将不断完善质谱流式完整解决方案体系，助力更多科研工作者在科研道路上稳步前进，助推质谱流式检测服务行业的高质量发展。

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