免疫细胞新药研究进展论文

动物细胞和植物细胞工程制药探讨论文

在日复一日的学习、工作生活中，大家都跟论文打过交道吧，借助论文可以有效训练我们运用理论和技能解决实际问题的的能力。那么你知道一篇好的论文该怎么写吗？下面是我为大家整理的动物细胞和植物细胞工程制药探讨论文，欢迎阅读与收藏。

摘要：

细胞工程是生物制药工业中的关键技术，其在医药领域的应用使得生物制药行业得到了极大的发展，细胞工程制药前景广阔。通过对相关文献和数据的整理和分析，概述了细胞工程制药领域相关技术及其在生物制药工业中应用的意义与展望。

关键词:

细胞工程;生物制药;动物细胞工程;植物细胞工程;转基因;反应器;

1、生物制药及细胞工程概述

生物制药是生物技术的综合利用，从生物体、生物组织、细胞和体液中分离出有效成分，制备用于预防、治疗和诊断的产品[1]。天然的生物材料赋予了生物制药安全性高、副作用小、营养价值较高的特点，这些显着的优势使生物药物越来越受人们的青睐，这也是生物药物市场不断扩大的重要原因之一。

细胞工程是以细胞为研究对象，按照需求利用细胞和分子生物学的理论设计和操作，使细胞在遗传学上的特性发生变化，达到改良或创造新品种的目的，在大规模地培养和繁殖后，最终提取出对人类有利的产品。在工业上，主要包括上游工程(包括细胞培养、遗传操作和保存)和下游工程(包括转化细胞在生物制品生产中的应用)[2]。如今，细胞工程在生物制药工业发挥着不可替代的作用。

2、动物细胞工程制药

、动物细胞工程制药的概述及早期发展

动物细胞工程制药最早能够追溯到20世纪50年代，用动物细胞生产病毒，也就是在生物反应器中培养动物细胞，进行大规模培养后，再接种减毒或灭活的病毒来生产疫苗[3]。常见的动物细胞培养技术流程，一般是先将动物组织分散成单个细胞、细胞群(团)后，接种于培养基中进行原代培养，再经过10～50代的传代培养，就初步得到了需要的细胞系。然而，由于自然界的细胞普遍表达水平低，通过这种方法生产的产品不仅产量低，而且成本高，因此，早期动物细胞培养并没有得到充分的重视。

、杂交瘤技术

杂交瘤技术在20世纪70年代的创建，是动物细胞技术发展新的里程碑。随着杂交瘤技术在工业领域的应用，各种新产物相继出现，在生产用于疾病诊断和治疗的生物制品中具有重要意义[3]。1984年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了创立抗原选择抗体学说以及发明单克隆抗体技术的3位科学家。他们提出将能够分泌特异性抗体的B淋巴细胞与能够无限增殖的骨髓瘤细胞融合筛选，形成能产生特定抗体的杂交瘤细胞。这种方法得到的融合细胞可以稳定生产特异性强、效价高的单克隆抗体。

、动物细胞大规模生产技术

动物细胞大规模生产指在人工条件下，在细胞生物反应器内大量培养有用的动物细胞，是生产药品的技术，也是制药业的关键技术。由于动物细胞对外界环境变化高度敏感，细胞培养放大工艺需要从实验室规模逐级放大到生产规模，各个反应器中工艺的差别成为目前放大过程的一大技术挑战[4]。通过动物细胞生产生物制品已成为全球生物产业的主要支柱，目前通过动物细胞培养获得较多的生物制剂是蛋白和抗体。

、动物生物反应器

动物生物反应器可以从转基因动物体内源源不断地获得人类需要的某种蛋白，并进行工业化生产蛋白质。依据产生蛋白部位的不同，可分为多种类型的生物反应器，如血液生物反应器、唾液腺生物反应器等。科学家发现，由于雌性动物的乳腺能够高效表达重组蛋白并进行一定的修饰，乳腺生物反应器成为最被看好的生物反应器发展方向。随着技术的发展，乳腺生物反应器的产物已经扩大到了抗凝血酶、凝血因子、人蛋白，还有各种溶菌酶、超氧化物歧化酶、干扰素等许多具有极高医用价值的酶或细胞因子。作为一种全新的生物生产模式，由于其在生产天然产物时的高产量、低成本的优势[5]，乳腺生物反应器在生物医药行业将得到更广泛的应用。

、动物细胞核移植

动物细胞核移植在细胞工程中同样具有良好的前景。将动物的供体细胞核取出，注入另一个去核并且处于减数分裂中期的卵母细胞，改变细胞的遗传特性，以产生新产品，再将其进行体外培养、繁殖、纯化、提取，最终用于疾病治疗。我国对鱼类的核移植研究最早，“中国克隆之父”童第周在20世纪60年代就完成了世界上第一例鱼类细胞核移植。后来，我国学者又尝试在其他多种品系鱼类之间进行核质融合实验，并利用模式动物斑马鱼，揭示鱼类核移植后再程序化的分子机制，取得了巨大的研究成果，推动了鱼类核移植技术及其他相关领域的快速发展[6]。如今，动物细胞工程在生物制药领域意义重大。由于动物细胞结构的复杂性和分工的明确[7]，动物细胞工程具有巨大的优势。

3、植物细胞工程制药

、植物细胞工程制药的概述及早期发展

将植物直接入药或者从植物体中提取有效成分是一种生产药物的传统方法。随着技术的成熟，处理和提取过程越来越简便，目前多种中药都是这样生产的。但是，这样的方法只适合容易栽培、繁殖速度快的植物，对于那些生长周期长、提取难度大的植物并不适合，所以受到了诸多限制。比如拥有抗癌成分的红豆杉曾因为人们的大规模砍伐，遭受了毁灭性的破坏[8]。

植物细胞工程制药，是将植物细胞作为基本研究单位，对植物细胞进行一系列操作，改变植物细胞生物特性，最终达到改良或培育新品种的目的[9]。应用植物细胞及组织培养，具有杂质少、提取简单、有效成分含量高和培养周期短的优势。植物细胞工程制药目前主要体现在组织及细胞培养、遗传特性改造以及转基因植物等方面。

、植物细胞工程大规模培养

最早提出应用植物大规模提取天然药物的是20世纪50年代美国的科学家，他们从多升发酵罐中得到了大量药用成分呋喃色酮。我国作为植物药用历史最悠久的国家之一，应用细胞培养技术能够帮助我国传统中药材发挥更大的价值。

丹参是具有活血化瘀、通经止痛功效的一味中药，其中的'主要成分——酚酸类和二萜类，药理作用主要表现在对心血管系统疾病的治疗。目前，由于丹参有效成分含量低、生长缓慢，野生丹参资源遭到大规模破坏，加上各地培育出的品种质量良莠不齐等原因，其在数量以及质量上都难以满足市场的供给需求[10]。经过实验研究发现，用一种10L规模的特殊植物组织反应器培养丹参发根，仅用50天，鲜重增殖倍数高达240倍，各种有效成分含量也得到大幅度提升。这是一种非常适合丹参发根生长及产物积累的方法，而且避免了农药等物质的污染。

、植物转基因技术

转基因植物与转基因动物相比有独特的优势，一方面植物细胞具有全能性，细胞培养条件简单且易于成活；另一方面进入植物体的外源基因，可以在与其他植物杂交的过程中积累有益基因优化表达。利用转基因植物也能生产疫苗，以植物作为生物反应器，将携带抗原基因的载体导入受体细胞，在植物体内表达和修饰这类特定抗原，成为具有免疫活性的蛋白质。香蕉、胡萝卜、土豆等都可以作为受体植物。一些转化编码基因的植物疫苗，如HBsAg、LTB、诺沃克病毒等，已被用于预防和治疗乙型肝炎及细菌性腹泻。在生物和临床试验中，均展示了良好的免疫应答，相较于传统疫苗，具有生产成本低、成功率高、易形成规模化生产等优势。尽管植物转基因疫苗的研究还处于起步阶段，但我国报道的转基因植物生物试验已经取得了一些成果[11]，成为我国制药业的重要进步。

、植物生物反应器

植物生物反应器，又名“植物基因药厂”。这种技术拓宽了药用蛋白及疫苗的来源，在降低成本的同时，扩大了生物制药产业规模，并产生了巨大的商业价值。植物生物反应器的研发，对于在全球范围内抢占生物经济制高点有着重要的意义，许多发达国家都已把植物生物反应器的研发列入了国家重点生物技术研究的战略性计划[12]。我国开发植物作为反应器始于20世纪90年代，目前对于植物生物反应器的研发和投入与发达国家还存在一定的差距。在我国“九五”计划对这一项目进行政策扶持后，目前已经取得了大幅度进展[13]。

4、细胞工程制药的意义与展望

研究细胞工程制药的研究进展和前景，对于制药业的发展有重要意义。据统计，世界上50%的医药产品来自细胞工程制药，其中，植物细胞提取物和动物细胞提取物大约各占1/2。细胞工程在生物制药工业中占据重要地位，为新药开发提供了技术操作基础，在治疗免疫性疾病、提升治病疗效、创新医药品等方面都有广泛的应用[8]，细胞工程制药的研究在不断取得突破，其影响和前景也日渐得到展现。如今，生物制药与细胞工程已经紧密联系在一起，随着细胞工程技术在生物制药生产中的普遍应用，生物制药行业发展迅速，取得了巨大的经济效益[14]。

伴随着更多新兴技术的出现和更新，在未来细胞工程制药研发过程中，可以充分利用各种技术平台寻找最佳研究方案。与其他相关领域的结合，也将更好地推动我国生物制药领域的发展。近半个世纪以来，细胞工程制药发展迅猛，并且已在医药领域取得了众多的研究成果。所以，在“十四五”规划期间，应更加重视战略性新兴产业，进一步加快和壮大新一代生物技术的发展。

参考文献

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免疫学的发展是人们在实践中不断探索、不断总结和不断创新的结果。下面我给大家分享一些免疫学技术论文，大家快来跟我一起欣赏吧。

心理神经免疫学研究

摘要心理神经免疫学(Psychoneuroimmunology)是一门探索人类心身健康奥秘的新型边缘学科。它研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。免疫系统和神经系统之间是否真正存在联系一直有争论，我们实验室围绕高级神经活动对免疫系统的作用开展了研究。工作包括：条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激与免疫、心理行为干预与癌症等。这些工作不仅证实了心理调控，比如信号刺激、情绪和意念想象等，确实可以影响免疫系统的功能，而且对有关机制进行了探讨。

关键词心理神经免疫学，条件反射性免疫，情绪应激，心理行为干预。

分类号B845

有人统计，人类疾病有2/3与心理刺激、生活境遇有关，其中心身疾病占1/3。实际上，心理因素可以影响生理因素的观点是各国文化群体都普遍认可的。也就是说，精神和躯体之间是互相联系的。然而心理因素如何影响健康和疾病却一直是个谜。随着科学的发展，一门新兴交叉型边缘学科，心理神经免疫学(Psychoneuro- immunology)诞生了。它融合了心理学、生物化学、免疫学、行为学、解剖学、分子生物学和临床医学等多种学科，研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。这些研究对认识精神活动在健康和疾病中的作用打开了科学之窗。人们看到了免疫系统，这一保护机体免受传染病和肿瘤侵袭的防御系统，是精神和躯体之间的桥梁[1,2]。但是，尽管已经有很多研究表明神经系统可以影响免疫系统，依然有不少生理学家认为免疫系统是独立的自我调节系统。实际上这涉及一个由来已久的争议问题，即心身分离还是心身交互作用的问题。本文的目的就是依据我们自己的工作，阐明心理行为因素在调节免疫功能中的作用及其相应的机制。这些工作包括了条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激的免疫效应、心理行为干预与癌症等。

1心理神经免疫调节的研究

条件反射性免疫抑制和增强

条件反射性免疫是中枢神经系统调节免疫系统的重要证据。自从Ader和Cohen在1975年第一次发表关于条件反射性免疫抑制(conditioned immunosuppression, CIS)的工作以来，这一实验范式得到了广泛的关注。在这种实验范式中，一种对于实验动物来说在味觉上新异的溶液，比如糖精水，被用作条件刺激(conditioned stimulus, CS)，而免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A等具胃肠道毒副效应的药物作为非条件刺激(unconditioned stimulus, UCS)，二者配对呈现。随后再次给与条件刺激，则发现实验对象出现了条件性味觉厌恶的行为现象，而且免疫功能也受到了显著的抑制。针对这一现象的解释是有争议的。有的认为这是条件反射性的调节作用，是中枢神经系统调控免疫功能的重要证据之一。另一些则认为可能是应激的作用。动物对糖精水的厌恶行为也即味觉厌恶性条件反射的建立不能排除某种程度的应激的存在，而应激则会引起肾上腺皮质激素的升高，从而抑制免疫功能[3]。为弄清条件性免疫抑制的实质，我们分别采用一次性和两次性的CS-UCS结合训练方式，并在不同时程呈现条件刺激，观察由条件刺激引起的味觉厌恶性行为与条件反射性免疫抑制的关系，发现两者的表现方式和表现程度并不同步，条件反射性免疫抑制并非是厌恶行为反应或情绪应激的伴随产物 [3,4]。并进一步发现不具明显毒性作用的生物免疫抑制剂作为UCS时，也能建立条件性的免疫抑制效应[5]。条件刺激不仅可诱发动物的细胞免疫抑制反应而且可诱发体液免疫反应的抑制作用，并且随着强化水平的增加，条件反射性免疫抑制效应增强[6]。这些实验证明条件反射性免疫抑制是条件刺激的作用，而不是应激效应。对CIS的合理的解释是脑中CS―UCS的联想学习过程，中枢神经系统储存了对条件刺激(CS)的知觉信息，该条件刺激与UCS的免疫抑制反应相偶联，CS再次呈现时就产生一个直接信号激活免疫系统引起反应。

利用联想学习原理，条件反射性免疫调节应该是双向的。也就是说，条件刺激可以产生免疫抑制效应，也就可以产生免疫增强效应。建立起条件反射性免疫增强(conditioned immuno-enhancement, CIE)的模式将更有利于证明条件反射性免疫调节是中枢神经系统调控免疫系统的结果。而且由于CIE所用药物的免疫效应与CIS有所不同，CIE模式将为脑和免疫系统相互作用的研究提供新视角。为次，我们在国际上首次尝试以卵清白蛋白(ovalbumin, OVA)抗原作为非条件刺激，糖精水作为条件刺激，经过一次配对，在初次抗体反应曲线的上升阶段再次单独呈现条件刺激时，诱导出条件反射性抗OVA抗体生成的增加[7]。虽然该条件性抗体增强的幅度较低，但从统计学上看，条件反射组和非条件反射组之间有了临界值差异。但该模式最初没有得到完全成功的验证[8]。为重复检验条件性抗体增强效应，再次分别用糖精水和电针作为条件刺激，进一步观察和分析条件性抗体增强的动态反应，对条件反射性抗体增强的发生发展过程做一完整的描述。

在用糖精水作为条件刺激的重复实验中[9]，不同于先前工作的是，再次单独呈现条件刺激的时间是放在初次抗体反应的下降段，而不是放在初次抗体反应曲线的上升段。这是考虑到在基础抗体值比较低时，条件反射本身的效应可能得到充分体现。而实验结果也证实了这一点。统计学数据表明，抗体水平在条件反射组和其他控制组之间的差异均达到了p<甚至的水平。

我们还发现，条件刺激诱发的抗体生成曲线在动力学上与抗原再次进入体内引起的二次抗体反应曲线很相似。单独给予条件刺激后约15天左右出现明显的抗OVA抗体水平增高，20、25天左右达到峰值，以后明显下降并逐渐接近正常水平[10]。这一结果不仅仅证明了联想学习可以调节免疫功能，而且发现了条件反射性免疫过程与抗原引发免疫应答过程的基本规律是类似的。这些工作从免疫增强的方向论证了信号刺激的免疫调节作用，建立了稳定可靠的CIE模型。

从临床角度出发，条件反射性免疫增强的重要意义在于通过脑的调控提高免疫力，增强机体对疾病的抵抗力。考虑到CIE模式在人类临床应用的可能性，寻找合适的条件刺激很重要。因为甜味饮料是人类日常生活中经常会遇到的，从新异性的角度考虑，糖精水或甜味饮料都不太适用于人类。因此尝试将一种躯体感觉信号――外周电针刺激――作为条件刺激，考察它能否诱发特异性抗体增强反应。 电刺激信号是通过两支刺入肌肉5mm的细钢针发送的。为了减少实验误差，选择传统医学中的穴位足三里作为针刺的位置，因此这种条件刺激物也可以称为电针。在这个研究中我们选择的电压强度分别为2伏特和4伏特[11]。

在本研究中，先是将电针刺激和腹腔注射OVA进行一次配对。经过一段时间的间隔，再次对动物实施电针。然后分别在第二次电针后的第10，17，24和31天经尾静脉取血，检测抗体值。结果发现，不管是2伏特还是4伏特的电针，均能显著提高抗体浓度，在第10和第17天时最为明显。研究还发现，甚至在麻醉状态下，电针和卵清白蛋白也可以实现配对，也就是说，在条件反射训练时麻醉的动物也出现了反射性抗体生成增加。没有发现电针本身对抗体生成有任何影响。这些结果进一步证实，仅需经过条件刺激和非条件刺激的一次配对，再次呈现的条件刺激即可诱发出条件反射性免疫反应。验证了条件反射性抗体增强的客观存在性和普遍性。而且，电针被用作为一个有效的条件刺激物，将为把条件反射性免疫调节在临床上得到应用提供了一种可能性。

条件反射性免疫调节的神经机制

条件反射性免疫抑制效应和免疫增强效应都表明与免疫无关的信号刺激能转变为具有触发免疫反应的非条件刺激的性质，这种转换必然发生在脑内，因而可以说这是脑对免疫系统调控的直接证据，但脑内究竟发生了什么并不清楚，条件反射性免疫调节的相关神经回路和脑机制还远远没有弄清[2]。为了直接洞察脑的变化，探讨脑内中枢整合机理，找寻直接观察脑内活动的指标是必要的。

C-fos蛋白是神经元激活的一个标志物。它通常处于不活动或表达很低的状态，但在受刺激时能作出短暂而迅速的反应，可成为神经元兴奋水平的客观指标。利用免疫组化技术，我们发现，再次单独呈现条件刺激可以导致包括脑干，边缘系统和大脑皮质在内的区域大量c-fos蛋白的表达。其中有一些脑区尤为重要。不论是条件性抑制范式还是条件性增强范式，再次单独呈现条件刺激都可以引起岛叶皮质、杏仁中央核和下丘脑室旁核c-fos蛋白的大量表达。这些结果表明，条件性免疫反应是和大脑的活动相关联的[10,12,13]。

但是必须指出的是，在我们和其他作者报道的关于脑机制的研究中，所采用的条件刺激物都是糖精水。我们的实验已经证实，以电针作为条件刺激也可以很好地诱发出条件性免疫改变，而电针和糖精水所激活的脑区是大不相同的，因此在今后的研究中阐明以电针为条件刺激所激活的大脑区域将有助于进一步确定与条件反射性免疫调节有关的共同脑机制，排除刺激引起的非特异性相关。

目前关于条件反射性免疫的神经化学机制研究也很缺乏。由于中枢胆碱能系统被认为与学习记忆有很密切的关系，该系统的这些功能主要是由毒蕈样受体(muscarinic receptor, M受体)介导的。为再次验证条件反射性免疫与学习过程有关，实验采用对M受体具有阻断作用的药物东莨菪碱作为工具药，考察整个M受体系统在条件反射性免疫调节中的作用。结果发现在以电针为条件刺激的条件反射性抗体增强模式的学习阶段是中枢胆碱能M受体依赖的，但在条件反射的唤起阶段是非胆碱能受体依赖的。在条件反射训练前阻断M受体，条件反射性免疫不再发生。但在条件反射训练完成后再抑制乙酰胆碱的合成，则不会影响条件刺激诱发的免疫反应。这些结果表明中枢乙酰胆碱参与了学习阶段的记忆形成过程，但不影响已经形成的记忆的再提取。这从神经生化的角度论证了条件反射性抗体生成的增加与学习记忆有关[14]。

2情绪应激与免疫

除条件反射性免疫的研究外，应激与免疫的研究是进行精神行为因素对免疫功能作用研究的另一热点[2]。已经有很多证据表明，应激可以导致免疫功能改变。但是，相关的动物研究大多采用电击或束缚的方式来引起应激效应。尽管这些模型也含有心理应激的成分，但其主要成分是生理性的。为了考察情绪应激对行为、神经内分泌和免疫功能的影响，研究采用两种情绪应激的动物模型：一种是传统的，以电击装置为信号刺激诱发曾有过电击经历大鼠的情绪应激。另一种是本实验室新建的，用空瓶刺激诱发定时喂水大鼠的情绪应激。这两种类型情绪应激源激活的脑区有许多共同点[15]。

在传统的电击信号刺激模式中[16]，动物分成4组：电击组、情绪应激组、装置对照组A1和装置对照组A2。电击组动物用OVA免疫后2周内无规律给予10分钟/日，共6日的足电击，其余时间内无处置;情绪应激组动物除给予电击组动物电击的当天同样强度和频率的足电击外，在2周内的其余时间将其每天置于电击装置内10分钟而无电击(恐惧的情绪应激);对照组A1动物仅在给予电击组动物电击的当天被置于电击装置中10分钟而无电击;对照组A2的动物则每天被置于电击装置中10分钟而无电击。结果发现情绪应激组动物的呆滞行为和排泄行为显著增加;去甲肾上腺素、肾上腺素及皮质酮水平均显著提高。在抗OVA 抗体水平和脾脏指数上， 情绪应激组动物较装置对照组A2动物显著降低，而其余各组间无显著差异。并发现脾脏指数分别与肾上腺素含量和去甲肾上腺素含量呈显著负相关。

在空瓶刺激诱发的情绪应激模式中[17]，动物先进行一周2次/日的定时饮水训练，然后腹腔注射OVA抗原以激发特异性抗体反应。此后动物被分成3组：分别为情绪应激组、生理应激组、和对照组。情绪应激组的动物每天只有一次饮水的机会，而另一次则给予一只空的饮水瓶，持续14天，以产生情绪应激。生理应激组的动物也是只有一次饮水的机会，但并不另外再给一次空瓶的刺激。这种设置的目的是控制缺水本身可能造成的生理应激的影响。对照组保持每天两次饮水不变。结果发现情绪应激产生了很显著的行为改变，即攻击行为和探究行为显著增加;血浆皮质酮、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平显著提高;白细胞计数和抗OVA抗体浓度显著下降。抗体水平和脾脏的重量与儿茶酚胺水平之间均存在显著的负相关。但情绪应激的时间作用点和时程对应激的免疫效应有影响 。与此相对的是，缺水导致的生理应激只能诱发探究行为，升高皮质酮水平，降低白细胞计数。但它不诱发攻击行为，不影响抗体水平和脾脏指数，也不激活交感神经系统。这些结果进行了反复的验证 [18~20]。

上述两种模式的研究结果都证明，情绪应激对免疫功能产生了抑制效应，激活了下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和交感神经系统(sympathetic nervous system, SNS)。由于抗体水平和脾脏指数与儿茶酚胺水平存在显著的负相关，而与皮质酮水平无关，提示交感神经系统的激活可能及情绪应激对体液免疫功能调节的中介机制。而皮质酮水平可能只是应激的一种反应。

为了进一步澄清HPA轴与SNS在情绪应激免疫调节中的作用 ，我们分别采用糖皮质激素合成抑制剂美替拉酮阻断HPA轴，外周交感神经末梢的6-OHDA损毁SNS的活动。结果发现，对SNS的阻断能消除情绪应激对体液免疫功能的抑制。而HPA轴的阻断没有这种作用。这些实验证明是交感神经系统介导了情绪应激所致的体液免疫抑制。进一步的证据是，非选择性β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor, β-ADR)拮抗剂心得安可以逆转情绪应激诱发的体液免疫抑制作用，表明SNS是通过b-ADR介导情绪应激导致的体液免疫功能的抑制。在此基础上，进一步发现参与的受体亚型是选择性的b2-ADR而非b1-ADR[21,22]。

尽管以往大多数研究者认为，应激引起的免疫功能抑制主要是因为应激可以导致肾上腺皮质激素的释放，从而导致免疫功能下降。换句话说，免疫功能的抑制与应激激活的HPA轴有关。但采用我们的情绪应激模型，发现情绪应激引起的体液免疫功能抑制主要是由交感神经系统β-肾上腺素能受体介导的。这为阐明情绪应激的免疫抑制效应的机理提供了新资料。

3心理行为干预与癌症

正如上述研究发现的，心理因素比如情绪或者条件性学习可以引起动物的行为和免疫功能的改变。我们考虑是否可以通过心理行为干预手段来影响癌症病人的免疫功能。虽然有研究报道，癌症可以通过将心理、情绪等多种因素整合起来影响病人的整个机体，但研究结果并不一致[23]。为此，我们打算通过两个研究来考察行为干预对于癌症病人的作用。纳入第一个研究的是40个正在接受放疗的乳腺癌患者，根据年龄、教育程度、癌症分期和接受治疗的状况，她们被随机而匹配地分成两个组：一组接受为期一个月的心理行为干预，另一组作为对照。首先指导干预组病人学会渐进性肌肉放松，然后对她们进行想象训练。想象自己漫步在海滩上，初升的太阳照在脸上，海水轻柔地漫过脚面等等。然后想象免疫细胞如何杀死癌细胞，被杀死的癌细胞又是如何被海水冲刷掉。在干预的前后，分别采取病人的唾液和血液，测定NK细胞的活性。结果发现心理―行为干预可以显著提高NK细胞活性。而且需通过服药来克服放疗引起的白细胞计数降低的副作用的患者比例显著下降[24]。该研究表明，心理行为干预对免疫功能的改善和恢复具有非常显著的作用。

第二个研究纳入120名正在接受放化疗的癌症患者。同样的，依据匹配原则他们被分为一个干预组和一个控制组。除了干预的时间延长到3个月以外，其他的实验条件与上述研究基本相同。所测定的指标包括白细胞计数、NK细胞活性和免疫球蛋白(IgG，IgM，IgA)等。结果发现，干预组在所有免疫功能参数上都得到了不同程度的提高，其中NK细胞活性显著提高[25]，生活质量也都得到明显的改善，治疗引起的副作用在很大程度上也得到了缓解。不论是乳腺癌还是肺癌患者，不论是放疗患者还是化疗患者，干预组的生活质量评分，包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能上都显著高于控制组。同时干预组的症状评分，包括疲劳、呕吐、疼痛和食欲不振等都有显著下降[26~28]。而且，通过行为干预，患者学会运用更为积极的认知方式来应对癌症，摒弃原先的逃避心理，从而使得情绪状态、身体机能和生活质量都得到很好的改善[29,30]。成长策略和社会支持有助于提高癌症生存者的生活质量，增加正性情感[31]。这些结果反复证明了，NK细胞的活性对认知行为干预的作用相当敏感，心理行为干预确实改善了癌症患者及其生存者的生活质量。免疫功能的提高， 特别是NK细胞活性的增强可能在心理行为干预中起着重要的中介作用。

4结语

中枢神经系统和免疫系统之间存在着相互作用。上述三个方面的工作证明某些心理过程，比如联想性学习、情绪、行为想象、和认知策略等确实可以对免疫功能产生影响。也即高级神经精神活动能调节免疫功能。但免疫系统的变化也能影响高级神经精神活动的功能。免疫系统的紊乱不仅导致疾病，也与衰老、性格和行为变化有关。如抑郁症或“病态行为”就与细胞因子如白细胞介素-1有关[32,33]。但这方面的研究尚需深入展开。随着中枢神经系统和免疫系统之间相互作用研究的深入，在人类健康的维护和疾病的防治上将会有新的前景。

致谢：作者感谢曾对本文的研究工作做出重要贡献的博士后、博士生、硕士生和研究助手，他们是王建平、李杰、邵枫、黄景新、陈极寰、王玮雯、刘艳、郑丽、李波、吕倩、卫星、郭友军。

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科学家首次确定了感染可能引发自身抗体autoantibody的确切条件，这是首次找到免疫系统存在的漏洞。机体对特定感染性微生物（抗原）产生免疫应答后，可能会出现风湿热和Guillain-Barre综合症（机体产生抗体分别攻击心脏和外周神经）等自身免疫疾病。但我们还一直无法解释自身免疫发生的原因，也不了解机体为何无法避免这样的情况。我们的免疫细胞（例如产生抗体的效应B细胞），在一开始形成的时候都能正确识别自身以避免攻击自身。一般来说这一形成过程都是可靠的，是平稳且受控的。不过，当机体抵御疾病或感染时B细胞还会经历更为复杂的发育阶段。为了能够应对引入体内的不计其数的微生物，B细胞演化了出了特殊能力，使其抗体基因能够产生随机突变，直到其中一个抗体能有效结合入侵者。这时，“成功”的B细胞继续增殖，用这些新抗体充斥整个免疫系统。在淋巴系统的特殊环境中，这种“高亲和力抗体”产生得非常快。大多数时候，生发中心正常工作，帮助我们抵御疾病并建立应对未来感染的武器库。不过有时也会产生问题，本用来抵御入侵者（或抗原）的抗体，也能与自身匹配，结果造成自身免疫性攻击。研究人员为研究自身免疫发生的机制，开发了复杂的小鼠模型。研究发现，当抗原充斥整个免疫系统时，能够产生自身抗体的B细胞就会被消除从而避免自身免疫反应。相反，当目标抗原只存在于远离生发中心的局部组织或器官时，能产生自身抗体的B细胞就能够存活下来产生高亲和力的自身抗体。