胎仔发育毒性的研究论文

药理作用：替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。 在一项6周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以20 μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后，在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图4所示，替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时，达到了替格瑞洛最大IPA作用，并持续了至少8小时。图4. 单次口服安慰剂、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE) 用药6周后，评价替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次给药后， IPA消退情况，同样是对20 μM ADP的反应。 如图5所示，替格瑞洛末次给药后的平均最大IPA为88%，氯吡格雷的为62%。图5中的插图显示，24小时后，替格瑞洛组的IPA(58%)与氯吡格雷组IPA (52%)相似，这表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持与氯吡格雷治疗患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛组的IPA与安慰剂组的IPA相似。对于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血风险或血栓形成风险是否与IPA有关。 图5. 接受安慰剂、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 75 mgqd 6周后的平均血小板聚集抑制(IPA) 由氯吡格雷换成替格瑞洛，会使IPA绝对增加，而由替格瑞洛换成氯吡格雷时，会使IPA绝对下降。患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛，抗血小板作用不会中断（见【用法用量】）。毒理研究：遗传毒性：替格瑞洛Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。替格瑞洛活性O-脱甲基代谢产物Ames试验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达180与200 mg/kg/天（按AUC计算，相当于60 kg人最大推荐人用剂量90 mg，每日2次（MRHD）时暴露量的]15倍），未见对生育力的明显影响。雌性大鼠在剂量为≥10 mg/kg/天（按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的倍）时可见动情周期异常发生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，经口给予替格瑞洛20～300 mg/kg/天（按mg/m2计算，20 mg/kg/天相当于MRHD）。300 mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于MRHD的倍）剂量组可见子代异常，包括肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨关节错位以及胸骨畸形。妊娠家兔给予替格瑞洛21～ 63 mg/kg/天，高剂量（按mg/m2计算，相当于MRHD的倍）下可见胆囊发育延迟以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全。 围产期毒性试验中，妊娠大鼠给予替格瑞洛10 ～ 180 mg/kg/天，高剂量（按mg/m2计算，相当于MRHD的10倍）下可见幼仔死亡和对幼仔生长的影响。10与60 mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于MRHD的和倍）可见相对轻微的影响，包括耳廓张开、眼睁开时间延迟。 致癌性：小鼠与雄性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达250 mg/kg/天和120 mg/kg/天（按AUC计算，分别相当于MRHD时暴露量的19倍和15倍），未见给药相关的肿瘤发生率增加。雌性大鼠在剂量为180 mg/kg/天（按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的29倍）时可见子宫癌、子宫腺癌和肝细胞腺瘤发生率增加，剂量为60 mg/kg/天（MRHD时AUC的8倍）时未见肿瘤发生率增加。

发育毒性：是有害因子对子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。主要表现为：发育生物体死亡：是孕体着床前后死亡。早期被子宫吸收、中期被排出（流产）、晚期成为死胎。其是化学物质引起胚胎毒性的最严重表现。生长改变：一般指发育迟缓。是胎儿的生长发育较正常的胎儿缓慢，表现体重、身长增长和骨骼钙化等缓慢。判断标准为胎儿的平均体重低于正常对照组的2个标准差。结构异常：胎儿解剖学形态结构异常——畸形。功能缺陷：发育期生理、生化、免疫、行为、智力等异常。出生缺陷：出生前即已形成的畸形和功能缺陷。不良妊娠结局：妊娠后不能生产外观和功能正常的子代。发育毒性：某些化合物具有干扰核酸翻译和表达功能因而影响个体生长发育过程，称为发育毒性。具体表现可分为：1．生长迟缓。即胚胎与胎仔的发育过程在外来化合物影响下，较正常的发育过程缓慢。2．致畸作用。由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。3．功能不全或异常。即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。功能不全或异常往往在出生后一定时间才被发现，因为正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完全。4．胚胎或胎仔致死作用。某些外来化合物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。具体表现为天然流产或死产、死胎率增加。在一般情况下，引起胚胎或胎仔死亡的剂量较致畸作用的剂量为高，而造成发育迟缓的剂量往往低于胚胎毒性作用剂量，但高于致畸作用的剂量。

老鼠有超强的繁殖控制能力，一旦环境恶化，幼鼠难以成活的情况下，雌鼠就会将腹中胎儿吸收，以减少数量