卵巢癌brca基因论文

你知道吗?看看生医观点，你会更了解！ DNA带有家族遗传性乳癌/卵巢癌的BRCA基因变异，将使乳癌和卵巢癌的罹患风险高达87%和50%。

2013年，美国好莱坞知名影星安洁莉纳裘莉(Angelina Jolie)于媒体公开投书表示，她的母亲56岁罹患卵巢癌死亡，本身是癌症高风险群，为了厘清自己的罹癌风险，而接受了BRCA基因检测。结果显示，她的DNA带有家族遗传性乳癌/卵巢癌的BRCA基因变异，为了预防罹癌，已进行预防性 *** 切除手术与后续疗程，将罹患乳癌的风险降低至5%以下。

在台湾，根据国民健康署的资料，2000年乳癌的新个案为4642例，2005年为6594例，2010年为9655例，2012年为12501例。另一方面，2000年卵巢癌的新个案为791例，2005年为935例，2010年为1113例，2012年为1261例。可以看出台湾的乳癌与卵巢癌发生率持续的上升当中。

在所有妇科恶性肿瘤中，卵巢癌的致死率是最高的。卵巢癌和乳癌的形成与某些特殊基因变异有关，其中以BRCA1 与BRCA2 基因之关联性最强。根据研究统计，女性如带有BRCA1基因变异，有80%在70岁前会罹患乳癌，63%在70岁前会罹患卵巢癌；如带有BRCA2基因变异，有80%在70岁前会罹患乳癌，男性有5%在70岁前会罹患乳癌。一般临床上，BRCA基因变异约占5~10%的乳癌案例，占15%的卵巢癌案例。

而这些家族性乳癌患者当中，约半数在40岁前就发现罹患乳癌，相较一般女性在四十岁前罹患乳癌之机率只有5%，这些家族性乳癌患者罹患乳癌之平均年龄比一般妇女提早约十年。根据统计，在一般族群里，两百人中约有一人带有BRCA1 或BRCA2 基因之变异，而在具有家族性或早发性乳癌之族群中，BRCA1或BRCA2 基因变异之发生率，更高达30%~50%不等。有鉴于此，BRCA1/BRCA2 之基因检测确有其必要性。

BRCA1 或BRCA2 基因是自体显性遗传，也就是在所谓家族性乳癌/卵巢癌症候群中，一旦此基因产生突变，其家族子代中所有成员皆有50%之机会带有此突变基因。在这些家族中，乳癌会不断侵袭这些家族的家属，像母亲、姐妹、女儿、祖母或姨妈等(男性也会发生)。

同时，这些家族罹患卵巢癌、子宫内膜癌的比例也相对地提高。因此，针对那些具有家族性乳癌病史之成员，找出其BRCA1/BRCA2 变异之存在，或是找出已知有BRCA1 或BRCA2 变异之乳癌或卵巢癌高危险发生率家族成员是否为带因者，对于乳癌或卵巢癌防治是相当有意义的作法。基因检测可以帮助我们找出这些高危险家族中之真正高危险个体。

另外，对于已罹患乳癌之患者，若检验出具有BRCA1 与BRCA2 之基因变异，更应严密的追踪以防另一侧 *** 乳癌病灶之发生，及罹患其他癌症如卵巢癌之可能。

临床评估标准，下列情况属于高危险群，强烈建议接受BRCA1/BRCA2 基因检测：

1.女性本身罹患乳癌(小于50岁)，其家族中有一位以上也罹患卵巢癌。 2.女性本身罹患乳癌(不限年龄)，其家族中有两位以上也罹患卵巢癌。 3.女性本身罹患卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌。 4.女性本身罹患胰脏癌，其家族中有两位以上罹患卵巢癌、乳癌或胰脏癌 5.家族中有男性罹患乳癌。 6.早发性乳癌(小于40 岁)之患者本人与家属。

当然，在情况许可下，基于预防医学之观点，一般健康妇女亦可接受此项基因检测。若有上述状况之高危险群，建议寻求专业医疗人员的咨询协助。目前就乳癌与卵巢癌而言，已经有不少病患接受BRCA基因检测，提供病患与家属重要的生物资讯信息，也提供给医师作为后续诊疗的方针。

【本文摘选自 生医观点 3月号】

我们遇见过许多癌症患者和家属，他们面临癌症时的结果大相径庭。那些获得长生存的癌症患者们，他们有的达到“临床治愈”的效果，有的长时间与癌症和平共处。他们是怎么拿到病魔的“存活通行证”的? 当癌症来临，除了无助，我们还能作何选择？今天我们来看看众多抗癌明星身上的共性，希望大家能从他们身上得到启发，学习方法，像他们一样战胜癌症！01 接受癌症，但不惧死亡大部分的患者确诊癌症时，情绪都会以时间为顺序，经历以下4个阶段：惊讶→否认→愤怒→绝望。而抗癌明星们则会很快进入第5阶段：接受（我要打败癌症，我要继续生活）。他们没有一直怨天尤人，而是很快接受了患癌的事实，积极的寻求方法去度过生命的难关，情况也真的如他们所盼慢慢好起来。心理状态和思维的不同方式成了癌症治疗和康复不同结果的重要原因。抗癌30年、患癌3次的艺术家陶玉玲女士在自己的日记中写道：“要拼搏求生，不能坐以待毙。战略上藐视敌人，战术上重视敌人。”而陶玉玲老师也正是这么做的。在查出癌症后，她积极配合治疗，将看病当作一件非常快乐的事情去做，很乐于与不同的患者一起交流谈心。科学试验也证明，情绪确实与肿瘤治疗息息相关。刊登在《细胞》杂志上的一个实验发现，把一群患肿瘤的小鼠放在一个有各种小鼠喜爱的玩具的“丰富生存环境”下，让它们尽情地玩耍，生活在这种状态下的小鼠被称为“快乐小鼠”，另一组小鼠正常生存。结果发现，“快乐小鼠”体内的肿瘤变小或消失了，实验证明，积极乐观的情绪对肿瘤有一定的抑制作用。克服疾病的恐惧，调节好心态，对疾病有一定的帮助。02 适合自己的治疗才是最好的治疗很多人得病，认为只要使用国内外最新先进的治疗药物、国内外最有名的医生就是最好的治疗。其实不然，最好的治疗是最适合自己病情的治疗方案。许多患者总担心自己的主治医生不靠谱，不惜重金寻找最有名的医院和医生。或者只要听到新药、新治疗就千方百计地去尝试。这样不顾一切的行动，我们也能预见其后果。反观抗癌明星，他们所做的治疗、所住的医院，不一定是很有名的，可他们都有共同的特点，就是积极和医生沟通，积极了解自己的治疗和检查情况；看许多癌症的科普书籍和指南；不盲目排斥某种治疗手段，不主张过度治疗。与肝癌斗争20年的觅友李先生，在肝癌第一次复发后，就对这个疾病变得重视和谨慎起来，开始不断学习肝癌知识。他表示，对抗癌症首要一步就是找对医院和医生。适合自己的治疗方案才是最好的，适合的疗法，适合的量度，只有自己才最清楚。唯有根据自身情况，运用合理的疗法，适度治疗，才能像抗癌明星一样获得长生存！03 正确认识中医中药抗癌明星们认为：我们既不能听信西医对中医的评价，否定西医的作用，也不能过分迷信中医。首先要坚持规范的西医治疗，再结合中医做辅助，两者结合治疗。西医就像“咖啡”，而中医就像“咖啡伴侣”，相互调和才能品尝美味。觅友李先生说自己会在每年春天和秋天喝上三个月的中药，不是用以抗肿瘤，而是作为调理身体、改变身体内在环境调节，以此保养正气。抗癌四年半的觅友超越大哥在肿瘤切除术后，通过专业的中医调理，一个月后他的体能、气血各方面逐渐恢复了正常。值得我们注意的是，许多打着“抗癌、治好癌症”旗号的所谓的“中医名家”，往往是坑害癌症患者、欺患者的，这些人要么是纯，要么就是伪中医。觅友们千万不可轻信虚假宣传，而延误最佳的治疗时机，导致病情无法挽回。04 改变生活习惯，现在就开始抗癌明星们还有一个共同特点，他们在生病之后积极反思自己的生活习惯，找出过往的缺点、错误并加以改正。例如一位卵巢癌患者，从前是追求完美的性格，或者总是生气，因此造成不良疾病。那么现在就应该做出心态、情绪和行为上改变，接受世界上的不完美，有气就尽快用合适的办法消解，不要把所有情绪都憋在自己心里。我们常说：泰山易改，禀性难移。可是患癌后我们就会知道这样一个道理——泰山难移也得移，不改的话就要没命了。05 合理补充营养才能战斗很多肿瘤患者误认为营养物质的补充，都“喂”肿瘤了，所以避免一切荤菜的摄入；还有些患者会过于忌口，一味地避免“发物”，基本不吃鲫鱼、鸡肉和羊肉等。其实这样反而不利于身体恢复。癌症患者经过手术、化疗、放疗的打击，组织粘膜的损伤，需要大量的蛋白质促进身体恢复。缺少优质蛋白的摄入，会导致修复伤口的“原料”不足，免疫力也会持续下降，从而增加感染的风险。抗癌明星们的整体饮食原则是：多进食水果和蔬菜，并结合适量的肉类。他们基本上在饮食上采取了以下措施：1.保证能量和蛋白质的正常摄入。如每餐中均有一定量的优质蛋白，可选用鸡、鱼、牛奶、豆制品等。为了保证消化吸收良好，食物做得软、烂，多采用清淡、易消化的食物。2.确保食材新鲜。多吃当季新鲜的时令水果和蔬菜，以确保维生素、膳食纤维。“与癌共舞”18年的觅友胡晓峰还会坚持在每天上午十一点吃一个苹果，三四点再来一份新鲜水果。3.不吃可能对病情不利的食物，如烟和酒，腌熏、烧烤油炸、霉变、肥腻的食物。由于多数卵巢癌患者的身体可能比较虚弱，所以可以采取少食多餐的方法为减轻胃肠道消化负担，增加营养素吸收，每天进餐4-5次，每次只吃8成饱。06 坚持做运动癌细胞在氧气较少的环境里生长得更快且更容易发生转移、扩散，而进行有氧运动能让患者吸收更多的氧气，来延缓癌细胞的生长、扩散和转移。有研究表明，癌症患者坚持每天走路30分钟，死亡率将下降34%，生存率提高33%[1]。我们的抗癌明星也都充分意识到了运动的重要性：他们有的会固定每天清晨六点前出门，在家里附近的公园慢跑混合快走，维持一到两公里；还有的会每天坚持跑步和气功导引交替。觅友超越大哥表示：站桩、八段锦、郭林新气功这些可能更适合癌症病人，动作都比较柔和。郭林新气功是内外修炼的新兴疗法，能够达到气血畅通，气血畅通能够帮助提高身体机能，提高免疫力。运动也能让人心态愉悦，做自己喜欢的运动，坚持下来就好了。运动不只是为了提振自己的新陈代谢、锻炼体力，更是为了每天都能让自己神清气爽，带着好心情出门，也带给身旁的人一股勃发的气息。病态，也就这样消失了。养成运动习惯之后，才能体会到运动的真正好处，不管怎么说都没法和旁人分享，只有自己最清楚。总结总结来看，其实抗癌明星们的康复道路是综合的，而不是单一的；他们所进行的是身心合一的康复，而不单纯是身体的。维持健康的原理其实就是这么简单，困难只在能否落实。我们也可以学习他们，赢在心的改变，赢在头脑的智慧，赢在看待生命的态度和勇气，赢在点点滴滴的行动中！喜欢的患友可以点个“转发”和“在看”！

在所有妇科恶性肿瘤中，卵巢癌的致死率是最高的。全世界每年约有20万例卵巢癌新病患，其中万人面临死亡的风险。根据美国统计，约每80位女性在终其一生中，就会有一位女性会得到卵巢癌。而在台湾，则每年约有1100位卵巢癌新病患，其中约650例会面临死亡风险。

根据国民健康署的资料，1990年全台湾的新个案为334例，1995年为514例，2000年为791例，2005年为935例，2010年则为1113例。可以看出台湾的卵巢癌发生率持续在上升中。卵巢癌目前被认为与女性的排卵具有相关性。排卵次数愈多，则卵巢癌风险愈高。生育愈多胎的妇女，由于卵巢有较多时间休息，则患有卵巢癌的机会愈低。

而根据国外统计，平均每位女性终身罹患卵巢癌的机率为％。但是如果其有一位一等亲罹患卵巢癌，则该女性罹患卵巢癌的机率增为5％；如果其有二位一等亲罹患卵巢癌，则该女性罹患卵巢癌的机率则增为7％。（注一）

随着基因检测技术的进步，近年发现到其实约25％的卵巢癌与遗传性基因功能异常有相关性，高于传统认为的10％（注二）遗传性卵巢癌常见有三大种类：第一是遗传性乳癌暨卵巢癌症候群（Hereditary breast and ovarian cancer syndrome），而第二是林奇氏症候群（Lynch syndrome , 遗传性非息肉症大肠直肠癌），第三则是属于少数基因病变。

遗传性乳癌暨卵巢癌症候群（Hereditary breast and ovarian cancer syndrome）

此疾病主要归因肿瘤抑制基因 BRCA1/BRCA2 的功能异常。正常人口中约有 ∼％ 带有 BRCA1/BRCA2 异常，但是卵巢癌患者中有高达15％左右呈现 BRCA1/BRCA2 基因异常。研究显示也显示若 BRCA1 异常，则终生罹患卵巢癌机率为40％ ; 而若 BRCA2 异常，则终生罹患卵巢癌机率为20％。注三）

因为 BRCA1/BRCA2 异常所发生的卵巢癌与一般散在性卵巢癌（也就是与遗传没有相关）的特征不一样。与BRCA1/BRCA2 异常相关的卵巢癌较易发生于年轻女性（比散在性卵巢癌约年轻5∼10岁），病理型态偏向上皮性卵巢癌 （epithelial ovarian cancer），尤其是浆液性病理形态（serous subtype）。此外这类癌细胞一般分化程度也必较差，p53染色一般是正常的。（注四）

但是令人惊讶的是 BRCA1/BRCA2 异常所发生的卵巢癌，存活率要比散在性卵巢癌较好：就5年存活率而言，BRCA1 异常的存活率52％，BRCA2 异常的存活率44％，相对的在散在性卵巢癌却只有36％。如果有人被检测出 BRCA1/BRCA2 阳性，那她下一步如何做选择？美国国家网路癌症协会（NCCN）为这类民众做以下建议：当介于35∼40岁之间，而且生育计划已经完成（已经生下想要生的小孩数目），则接受预防性双侧输卵管卵巢切除（risk-reducing bilateral salpingo-oophoectomy，简称RRSO）。RRSO 显示可以减少卵巢癌90％发生的风险，也可以减少乳癌50％的发生风险。（见附注二，三）。

如果不想接受手术：则自30岁开始，每6个月接受 CA125 以及 *** 超音波检查。由于 BRCA1/BRCA2 基因检测阳性的女性，约有5∼10％的机会已经在卵巢或是输卵管存在有显微肿瘤（occult tumor），因此建议接受手术会是比较安全的选择。至于哪些人适合接受 BRCA1/BRCA2 基因检测？这是很重要的问题，美国国家网路癌症协会（NCCN）也建议：有以下情况，应接受 BRCA1/BRCA2 基因检测：女性本身罹患乳癌（年龄小于50岁），而且其一等亲、二等亲，或三等亲有一位以上也罹患卵巢癌。则该女性应该接受基因检测。

．女性本身罹患乳癌（不限年龄），而且其一等亲、二等亲，或三等亲有两位以上也罹患卵巢癌。则该女性应该接受基因检测。

．女性本身罹患卵巢癌、输卵管癌，或腹膜癌时。则病患本身应该接受基因检测。

．女性本身罹患胰脏癌，而且其一等亲、二等亲，或三等亲有两位以上也罹患卵巢癌/乳癌/胰脏癌。

．健康女性，但是其一等亲或是二等亲有符合上述1∼4项时。则该女性应该接受基因检测。

结论

遗传性卵巢癌传统上被认为仅与 BRCA1/BRCA2 有相关性，但是随着基因逐步解码，林奇氏症候群的负责DNA配对错误修复的基因（MMR gene）功能异常，或是 RAD51C/D 基因异常，也都发现与遗传性卵巢癌有相关性。

总之，卵巢癌约有25％与遗传相关，目前建议卵巢癌病患本身，或是病患的一等亲或是二等亲，应该考虑接受基因检测。另外女性本身若本身罹患乳癌（且年龄小于50岁），而且其一等亲、二等亲，或三等亲有一位以上也罹患卵巢癌时，则该女性也应该考虑接受基因检测。

台湾目前在 BRCA 基因检测，已经建构非常完整的检测平台。病患或是家属仅须接受抽血（约10cc），经过3∼4周后，报告即可发出。目前就卵巢癌而言，已经有不少病患接受过 BRCA 基因检测，提供给病患重要的生物资讯信息。此项检测也适用于乳癌病患。

2005年4月14日，英国的两个研究团队在同一期《自然》上分别发表了重要的研究成果 [1,2] ，首次证实了PARP抑制剂与BRCA1或BRCA2突变之间存在“合成致死”的相互作用。

原来，在BRCA功能正常的细胞中，当PARP被抑制之后，细胞中的单链断裂持续增加，而一旦单链断裂遇上了复制叉，DNA损伤就会变成双链断裂。此时，BRCA参与的同源重组就会担负起修复双链断裂的重任，确保DNA的完整性。

然而，在BRCA突变的癌细胞中，同源重组这条路走不通了，再加上PARP的功能受到了抑制，面对大量的双链断裂，癌细胞“病急乱投医”只能选择一种快速却非常容易出错的DNA双链修复方式，而一旦出错，癌细胞也就“一命呜呼”了。

BRCA1/2基因是评估卵巢癌、乳腺癌和其他相关肿瘤发病风险和影响患者个体化治疗方案选择的重要生物标志物。说到BRCA，必提女星安吉丽娜·朱莉，因为检测到BRCA1基因突变，预防性切除了乳腺和卵巢，推动了（BRCA）基因检测的广泛开展，普及了患癌风险评估的知识。

BRCA1/2基因突变约占高级别浆液性卵巢癌的25%左右 [3] ，分为胚系突变（gBRCAm）和体系突变（sBRCAm）两种。gBRCA1/2突变起源于生殖细胞，与肿瘤的遗传易感性相关。携带有gBRCAm的女性，卵巢癌发生风险提高10-30倍。sBRCA1/2突变仅存在于肿瘤细胞中。NOVA、Study19和ARIEL3等相关临床研究表明，携带gBRCAm和sBRCAm的铂敏感复发卵巢癌患者均能从PARP抑制剂中明确获益。BRCA基因检测有助于对患者及其家族进行遗传咨询、预测治疗价值和判断预后。

Human Mutation最新文章对统计过BRCA基因突变频率的研究进行了汇总分析，汇总后的数据显示中国乳腺整体人群中BRCA基因突变率为 [4] ，乳腺癌中BRCA基因变异阳性率在高危（早发、有乳腺卵巢癌家族史、男性乳腺癌、双侧乳腺癌）中有更高的突变频率，而在乳腺癌散发人群及健康人群中突变率较低。

然而，BRCA1/2突变并不能涵盖所有能从PARP抑制剂中获益的人群，根据“合成致死”的原理，PARP抑制剂可以在所有的同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤细胞中发挥作用。同源重组修复通路（HR）是一种涉及许多基因产物的复杂过程，BRCA1/2基因只是关键基因之一。另外还涉及许多其他基因，包括RAD51、ATM、MRE11、RPA和NBS1等基因，这些基因发生突变失活、启动子甲基化，以及缺氧或代谢因素和其他一些未知的原因，同样会导致同源重组修复缺陷（HRD）。

HRD在不同肿瘤中具有普遍性。据研究，HRD存在于13%的肿瘤中，最常见的突变谱系包括卵巢（％），膀胱（％），乳腺（％），子宫内膜（％），前列腺（％）和胰腺（％） [5] 。在临床试验中观察到，相比没有HRD的肿瘤，有HRD的肿瘤对铂类以及PARP抑制剂有较好的响应。其中， 编码同源重组蛋白的BRAC1 和 BRCA2 的体细胞突变因为涉及遗传性乳腺癌和卵巢癌，成为 HRD中的热门研究对象。

与BRCA1/2基因检测相比 HRD检测能够筛选出更高比例PARP抑制剂获益人群。同源重组修复缺陷（HRD）阳性约占高级别浆液性卵巢癌的50%左右。

在一项名为QUADRA的开放标签，单臂2期临床试验中 [6] ，研究人员发现，尼拉帕利不但在携带BRCA基因突变的患者中产生疗效（总缓解率为29%）；在具备同源重组缺陷的患者（包括携带或不携带BRCA基因突变）中也产生了疗效（总缓解率为15%，获益总人数增加）。

NOVA是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验 [6] ，纳入了含铂化疗后完全缓解或部分缓解的复发性上皮性卵巢，输卵管或原发性腹膜癌患者。根据BRCA突变状态分为gBRCA突变(n=350)、non-gBRCA突变(n=203)两个队列，第一步检测gBRCA患者的疗效，第二步将non-gBRCA突变组进一步细分为HRD阳性 (n=162)、HRD阴性(n=134)、HRD不确定(n=54)三组，第三步分析BRCA野生型在内的所有non-gBRCA突变患者。

通过NOVA研究的结果能够看出，不同生物标记物的患者均能从尼拉帕利治疗中获益，gBRCA突变患者疗效最为显著，尼拉帕利组患者中位无进展生存期（mPFS） 月对比安慰剂组mPFS 月（HR：）. BRCA野生型/HRD阳性患者，尼拉利组中位无进展生存期月对比安慰剂组mPFS 月（HR：）. 而在HRD阴性组，尼拉帕利同样有获益，中位无进展生存期月对比安慰剂组mPFS 月，疾病进展或死亡风险降低42%（HR=）。