近日,浙江大学医学院、良渚实验室(系统医学与精准诊治浙江省实验室) 许正平 / 盛静浩 课题组在国际胃肠病领域顶尖学术期刊 GUT 杂志在线发表了题为:Angiogenin Maintains Gut Microbe Homeostasis by Balancing α-Proteobacteria and Lachnospiraceae 的研究论文。
该研究利用临床样本、血管生成素(angiogenin,ANG)基因缺失小鼠和多种肠炎模型证明 肠道分泌的ANG通过差异调控α变形菌纲 ( α-Proteobacteria ) 和毛螺菌科 ( Lachnospiraceae ) 的生长而维持肠道微生态平衡; Ang1 缺失导致肠道菌群紊乱,促进小鼠肠炎进展。
生活中每个人都有过肚子疼、拉肚子、没有食欲等类似经历,让人真切体会到肠道不适的感受,并希望拥有一个 健康 肠道。不幸的是,一种 叫炎症性肠病 (inflammatory bowel disease,IBD)的消化道疾病发病率在我国正逐年提高,它的特征是消化道慢性炎症,临床表现为反复发作的腹泻、腹痛、便血等,而且随着病情的逐步进展,IBD 患者会出现消化道的结构和功能障碍,严重损害患者及其家属的生活质量,被称为“绿色癌症”。
目前认为,遗传易感基因和多种环境因子共同导致了IBD的发生,但具体发病机制仍不明了。为深入了解IBD的发病机制,寻找IBD的预防、诊断和有效治疗途径,各国研究人员正从多个角度进行 探索 ,已有许多研究证明肠道菌群在IBD发生发展中起到重要作用。
肠道菌群 是指定植于人体消化道内的所有细菌。虽然我们常常忽略肠道菌群的存在,但实际上它们对机体 健康 起到了非常重要的作用。肠道菌群是一个多元化和充满活力的细菌群落,研究显示一个 健康 成年肠道菌群有1000种以上,总数量多达约4×10E13个,与人体细胞数量相当。
种类繁多的肠道菌群组成一个庞大而复杂的微生态系统,具有帮助消化、促进肠道细胞分化、保护宿主免受病原体侵染、刺激和调节免疫系统等诸多功能,被认为是一个“隐藏的器官”。但是,在内外因素的影响下,肠道菌群可能出现结构和/或功能失调,紊乱的肠道菌群会诱发多种疾病。
肠道会分泌一类具有抗菌活性的小分子蛋白,即 抗菌肽 (antimicrobial peptides,AMPs),它们主要是由肠道潘氏细胞和肠上皮细胞分泌,种类繁多,具有广谱的抗细菌、真菌和病毒活性。目前发现的肠道抗菌肽包括防御素家族、组织蛋白酶抑制素、再生胰岛衍生蛋白家族、核糖核酸酶家族、溶菌酶家族等。
临床检测和实验室研究表明, 抗菌肽表达异常与IBD的发生发展密切相关 。然而,目前对抗菌肽“个性化”的体内抗菌作用缺乏研究,也尚未建立抗菌肽调节的特定菌群与IBD的关联。因此,深入而精细地 探索 抗菌肽-细菌-IBD的相互作用并阐明其调控机制,可能为IBD的诊治提供新的路径。
许正平/盛静浩课题组利用临床样本、血管生成素(angiogenin,ANG)基因缺失小鼠和多种肠炎模型证明肠道分泌的ANG通过差异调控α变形菌纲(α-Proteobacteria)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)的生长而维持肠道微生态平衡;Ang1缺失导致肠道菌群紊乱,促进小鼠肠炎进展。
该研究团队发现, 健康 肠道可向肠腔中分泌适量的ANG蛋白,而IBD患者ANG的含量只有约正常人的一半 。为了回答ANG分泌不足是否与IBD发生发展相关,他们对 Ang1 基因缺失小鼠和野生型小鼠进行肠炎诱导,发现 Ang1 缺失小鼠肠炎症状显著加重。
进一步,他们把 Ang1 基因缺失小鼠的粪便转移到野生型小鼠肠道中,发现后者的肠炎症状也明显加重,以上证据提示 ANG可以通过调节肠道菌群而影响IBD进程 。
然后,利用高通量测序技术,他们发现 Ang1 缺失小鼠肠道菌群变化显著,主要特征为α变形菌纲增多和毛螺菌科减少。更有意义的是,他们通过细菌培养与鉴定技术,筛选到了受ANG调控的菌种,分别为属于α变形菌纲的缺陷短波单胞菌(B. diminuta)和少动鞘氨醇单胞菌(S. paucimobilis),属于毛螺菌科的 Anaerostipes sp. 和 Blautia sp. ,并且在小鼠模型上证实前者具有促进肠炎的作用,而后者恰恰相反,可以抑制肠炎发生。
以上结果提示 这些差异菌种可作为临床诊断IBD的指标,且两个毛螺菌科菌株具有预防或治疗IBD的潜能,将来可能开发为应用于临床的益生菌制剂 。
接着,该团队 揭示了ANG调控肠道菌群的机制 。通过体外抗菌实验和扫描电镜等手段,他们发现ANG能选择性地结合并有效杀伤α变形菌纲;进一步体外细菌培养实验显示,α变形菌纲菌种与毛螺菌科菌种存在着相互抑制作用,解释了为什么ANG在能抑制α变形菌纲的同时可以促进毛螺菌科的生长。
最后,研究团都 探索 了ANG调节肠道菌群及减轻IBD的可行性。通过给 Ang1 缺失小鼠消化道补充重组ANG1蛋白,小鼠肠道菌群紊乱得到有效回复,肠炎症状也明显减轻。 这为ANG的临床转化应用提供了实验证据的支持 。
据悉,浙江大学医学院、良渚实验室(系统医学与精准诊治浙江省实验室) 许正平 教授和 盛静浩 讲师为该论文的共同通讯作者。浙江大学医学院博士研究生 孙德森 、博士后 白荣盘 和浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科主任医师 周伟 为该论文的共同一作。该研究成果得到国家自然科学基金和浙江省自然科学基金经费资助。
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