泮托拉唑钠的合成论文答辩

增加2010版中国药典修订增订内容泮托拉唑钠PantuolazuonaPantoprazole Sodium书页号：2005年版二部－367残留溶剂 照气相色谱法（附录Ⅴ E）测定。色谱条件与系统适用性 采用AT-1毛细管柱（××;m）；柱温：初始温度40℃，保持4分钟，然后以每分钟20℃的速率升温至150℃，保持3分钟；进样温度为200℃；检测器（FID）温度为250℃；载气：氮气，流速；顶空进样参数：平衡温度为60℃，传输管温度为80℃，平衡时间为30分钟。进样对照溶液，按丙酮、乙醚、二氯甲烷、丁酮（内标）、三氯甲烷、甲苯顺序出峰，各色谱峰的分离度均应符合规定。内标溶液的制备 取丁酮适量，精密称定，用水稀释成每1ml含150µg的溶液。测定法取该品约，精密称定，置20ml顶空进样瓶中，精密加入内标溶液2ml使溶解，密封，作为供试品溶液。分别精密称取乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯（甲苯不溶于水。可先用适量二甲基甲酰胺溶解后再分散于溶液中）各适量，用内标溶液制成每1ml中分别乙醚500µg、丙酮500µg、二氯甲烷60µg、三氯甲烷6µg、甲苯90µg的对照品混合溶液，精密量取2ml，置20ml顶空进样瓶中，密封，作为对照品溶液。分别取对照品溶液和供试品溶液顶空进样，记录色谱图，按内标法以峰面积计算供试品中丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯的含量，含二氯甲烷不得过，三氯甲烷不得过，甲苯不得过，乙醚、丙酮均不得过。

药理作用泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品与H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。毒理研究遗传毒性：泮托拉唑的人淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞/HGPRT正向突变试验及二次小鼠微核试验中的一次结果均为阳性，而大鼠肝脏DNA共价结合试验结果难以判断。Ames试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验(UDS)、AS52/GPT哺乳动物细胞正向基因突变试验、小鼠淋巴瘤L5178Y细胞胸腺嘧啶激酶突变试验及体内大鼠骨髓细胞染色体畸变试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠经口给予泮托拉唑500mg/kg/d(按体表面积折算为临床推荐口服剂量的98倍），雌性大鼠经口给予泮托拉唑450mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的88倍）时，生育力及生殖行为未见明显异常。大鼠静脉给予泮托拉唑20mg/kg/d(按体表面积折算为临床推荐口服剂量的4倍），家兔静脉给予泮托拉唑15mg/kg/d(按体表面积折算为临床推荐口服剂量的6倍），对生育力和胎仔均未见明显损害。泮托拉唑及其代谢产物可以从家兔乳汁中分泌。致癌性：SD大鼠连续 24 个月经口给予泮托拉唑，胃底出现剂量依赖性的肠嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经内分泌细胞瘤。当剂量为50和200mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的10和40倍）时，前胃出现良性鳞状细胞乳头状瘤和恶性鳞状细胞癌。泮托拉唑还导致极少数大鼠出现胃肠道肿瘤，包括50mg/kg/d剂量时偶尔出现十二指肠腺癌，以及200mg/kg/d剂量时胃底出现良性息肉和腺癌。泮托拉唑给药剂量 -200mg/kg/d时，大鼠剂量依赖性地出现肝细胞腺瘤和肝癌，200mg/kg/d剂量还可使大鼠甲状腺囊泡细胞瘤和囊泡细胞癌的发生率增加。SD大鼠6个月和12个月的毒性研究中也偶见肝细胞腺瘤和肝癌。Fischer344大鼠连续24个月经口给予泮托拉唑5-50mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的1-10倍），胃底剂量依赖性出现肠嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经内分泌细胞瘤。但该试验的剂量选择不足以支持对泮托拉唑潜在致癌性的充分评价。B6C3F1小鼠连续24个月经口给予泮托拉唑5-150mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的倍），同样出现胃底肠嗜铬样细胞增生；雌鼠在150mg/kg/d剂量时，肝细胞腺瘤和肝癌的发生率升高。上述啮齿类动物的致癌性研究结果提示本品具有一定的致癌性，但此结果与临床的相关性尚不清楚。