头孢菌素类抗生素研究进展论文

第四代头孢菌素是近年来开始应用于国外临床的新一代头孢菌素，与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。目前尚未开始在国内应用，但估计很快就要应用于国内临床。本文概述第四代头孢菌素的概念、分类和特点，展望该类药物在呼吸科等临床各科的应用前景。一、第四代头孢菌素的概念和分类第四代头孢菌素是从第三代头孢菌素发展而来，但与第三代头孢菌素又有明显区别的新一代头孢菌素。从结构上来说，它在第三代头孢菌素分子结构的基础上，在7-氨基头孢稀酸（7-ACA）母核C-3位引入C-3′季铵取代基；从作用机制来说，上述结构的改变使它可以更快地透过革兰阴性杆菌的外膜，对青霉素结合蛋白有更高的亲合力，对细菌的β-内酰胺酶更稳定；从抗菌谱来说，它对革兰阳性球菌有更强的抗菌活性〔1〕。根据分子结构C-7位上侧链不同又可分为两个亚类：2-氨基-5噻唑亚类和5-氨基-2-噻唑亚类。第四代头孢菌素分类和品种详见表1〔2〕。表1 第四代头孢菌素分类2-氨基-5噻唑亚类 5-氨基-2-噻唑亚类cefpirome(头孢匹罗) cefclindincefepime(头孢吡肟) cefozoprancefoselis cefluprenamcefquinone FK-518CP6679 YM-40220CS-461 L-640876DN9550 L-642946DW-751 L-652831MT520TOC-39其中头孢匹罗和头孢吡肟已在国外上市并应用于临床。二、第四代头孢菌素的特点1.抗菌谱更广：头孢匹罗和头孢吡肟对肠杆菌科细菌的抗菌活性要强于头孢他啶和头孢氨噻肟，对铜绿假单孢菌的抗菌活性要优于头孢氨噻肟但略低于头孢他啶。但值得注意的是，第四代头孢菌素对革兰阳性球菌如葡萄球菌属、链球菌属特别是其中的耐青霉素肺炎链球菌的杀菌活性较第三代头孢菌素明显增强。从目前已有的资料来看，在第四代头孢菌素中以头孢匹罗对革兰阳性球菌的抑菌作用最强。应该指出的是，第四代头孢菌素对厌氧菌和甲氧西林耐药的金葡菌（MRSA）作用仍不理想〔3～5〕。2.对β-内酰胺酶有更好的稳定性：与第三代头孢菌素相比，第四代头孢菌素对Richmond-Sykes分类I型由染色体介导的β-内酰胺酶有很好的的稳定性〔6～8〕。值得注意的是，它们对其中由AmpC基因介导的β-内酰胺酶也有很好的稳定性〔9〕。AmpC基因是存在于几乎所有革兰阴性杆菌的编码β-内酰胺酶的结构基因，在一些细菌如大肠埃希菌，AmpC基因表达很低，不足以引起细菌耐药，但另一些细菌如阴沟肠杆菌，弗劳地枸橼酸菌，沙雷菌，铜绿假单孢菌的AmpC基因表达可被诱导，多种β-内酰胺类抗菌药物对它都有诱导作用，可以引起酶水平成百上千倍升高并引起对多种β-内酰胺类抗菌药物的交叉耐药，特别是可以引起对第三代头孢菌素耐药，因此由它引起的细菌耐药在临床治疗中颇为棘手〔10〕。由于第四代头孢菌素对AmpC基因介导的β-内酰胺酶具有稳定性，所以在革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素耐药时可以试用第四代头孢菌素。应该指出的是，第四代头孢菌素对TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等超广谱酶仍不稳定，所以它并非对所有耐第三代头孢菌素的革兰阴性菌都有效〔4，11〕。3.在药代动力学上的特点：如表2所示，第四代头孢菌素的药代动力学特点大致相同。第四代头孢菌素虽然半衰期较短，但血清药物峰浓度高。一次静脉注射2克头孢吡肟在4小时后对铜绿假单孢菌，8小时后对金葡菌，肠杆菌科细菌，链球菌仍有杀菌作用。有报道头孢匹罗等可以有效地透过血脑屏障，在气管粘膜、肺组织的药物浓度分别为其血药浓度的56%、36%〔12，13〕。表2 健康志愿者单次静脉注射第四代头孢菌素药代动力学参数药物名称 静注剂量(g) 血清药物峰浓度(g/L) 半衰期(h) 肾排泄率(%) 蛋白结合率(%)头孢匹罗 2 0.175 1.9 70～90 ＜10头孢吡肟 2 0.133 1.8 80 19三、临床应用前景 已上市的头孢匹罗和头孢吡肟已经成功地应用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染。但第四代头孢菌素似更适用于严重的医院和社会获得性感染。Carau等〔1〕推荐的第四代头孢菌素适应证及非适应证见表3。表3 第四代头孢菌素适应证和非适应证适应证 非适应证肺炎 厌氧菌感染医院获得性严重社会获得性 甲氧西林耐药金葡/表葡菌(MRSA/MRSE)感染粒细胞缺少合并感染 超广谱酶产生菌株(ESBLs)感染医院感染性败血症细菌性脑膜炎第四代头孢菌素适用于医院感染性肺炎的治疗是由于病原菌特点和第四代头孢菌素的抗菌谱和抗菌活性决定的。以气管插管患者为例，早期病原菌以金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌为主，而后期则多为肠杆菌科细菌和铜绿假单孢菌，而第四代头孢菌素能有效杀灭这些细菌，所以在明确病原菌之前，选用第四代头孢菌素作为经验性治疗药物是可取的〔14，15〕。严重的社会获得性肺炎主要病原菌为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌，这些菌对第四代头孢菌素均很敏感，故有人推荐其作为经验性治疗此类感染的第一线药物〔1〕。有研究表明在治疗严重的社会获得性肺炎中,头孢吡肟和头孢他啶的临床有效率分别为87%、66%〔16〕。在各种原因如化疗、白血病引起的粒细胞缺少合并感染时，头孢他啶曾被成功地应用于经验性抗感染治疗中。但是近年来革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性的葡萄球菌、溶血性链球菌感染有上升的趋势，头孢他啶对AmpC基因相关β-内酰胺酶又不稳定，而第四代头孢菌素正好克服了以上两方面的不足，所以有可能取代头孢他啶而成为经验性治疗的首选药物〔1〕。在一个多中心随机治疗粒细胞缺少合并感染的临床试验中，病原菌以表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌为主，头孢匹罗和头孢他啶都取得了74%的临床有效率，但在细菌清除率上，头孢匹罗（89%）优于头孢他啶（74%），医院感染性败血症的情况与此类似〔17〕。75%的细菌性脑膜炎由脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌引起，入院后还可能继发革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌感染。由于第四代头孢菌素对上述细菌有很好的杀菌活性并能透过血脑屏障，所以预计它能在治疗脑膜炎感染中取得较好的疗效〔18〕。综上所述，第四代头孢菌素有区别第一、二、三代头孢菌素的某些特点，如抗菌谱更广、对β-内酰胺酶更稳定、血药浓度高、可透过血脑屏障等。初步的临床应用结果也证明了此类药物的某些优越性。预计该类药物很快就将进入国内，究竟其在呼吸科及其他临床各科的应用价值如何，有待于广大临床医生的客观评价。3.1四代头孢结构特征是3.1.1 在主核的7位连有2-氨基噻唑-a-甲氧亚胺基乙酰基侧链。3.1.2 3位存在的季胺基团与分子中的羧基形成内盐。3.2其性能特征是3.2.1对青霉素结合蛋白（PBPS）有高度亲和力；3.2.2可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度；3.2.3具有较低的β-内酰胺酶亲和性与诱导性，对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酰胺酶稳定。第四代头孢菌素对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与以往的第三代品种相比，增强了抗革兰阳性菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性，头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用，头孢噻利还有较强的抗甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）活性。这些品种对弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌有较强活性，抗铜绿假单胞菌作用均可与头孢他啶匹敌。

海洋生物来源药物先导化合物的研究进展【摘要】海洋生物中活性物质丰富，本篇文章对国内外近3年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了归纳，并对其研究趋势进行了展望。这些新发现的萜类化合物广泛分布于海藻、珊瑚、海绵以及一些海洋真菌等海洋生物中，主要以单萜、倍半萜、二萜、三萜结构型式存在；而糖苷类化合物在海藻、海绵、海参、海星等海洋生物中发现大部分以糖苷脂、甾体糖苷、萜类糖苷型式存在。【关键词】海洋生物萜类化合物糖苷类生物活性【Abstract】Marineorganismshowsomeimportantbiologicalactivities.Thispaperreviewsterpenoidsandglycosidesfrommarineorganismathomeandabroadsince2005,andprovidesscientificevidenceforreasonableexploitationandapplication.Terpenoidsaremainlyoccurredonmarinealgae,coral,spongeandsomefungibymonoterpene,sesquiterpene,diterpeneandtriterpene.Andglycosideswithstructuresoflipid,steroidandterpenoidaredistributedtomarinealgae,sponge,seacucumberandstarfish.【Keywords】Marineorganism;terpenoid;glycoside;bioactivity海洋是生命之源，由于海洋环境的特殊性，具有高压、低营养、低温（特别是深海）、无光照以及局部高温、高盐等生命极限环境，海洋生物适应了海洋独特的生活环境，必然造就了海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，必定也会有新的、在许多陆地生物中未曾发现过的新结构类型和特殊生物活性的化合物。萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均称萜类化合物(terpenoids)或异戊二烯类化合物（isopenoids）。但有些情况下，在分子合成过程中由于正碳离子引起的甲基迁移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片断会不完全遵照异戊二烯规律产生出一些变形碳架，它们仍属于萜类化合物。海洋生物中萜类化合物主要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜种类和数量都较少，且大部分以糖苷形式存在。萜类化合物是海洋生物活性物质的重要组成部分，广泛分布于海藻、珊瑚、海绵、软体动物等海洋生物中，具有细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌止痛等活性作用。糖苷的分类有多种方法，按照在生物体内是原生的还是次生的可将其分为原生糖苷和次生糖苷（从原生糖苷中脱掉一个以上的苷称为次生苷或次级苷）；按照糖苷中含有的单糖基的个数可将糖苷分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等；按照糖苷的某些特殊化学性质或生理活性可将糖苷分为皂苷、强心苷等；按照苷元化学结构类型可分为黄酮糖苷、蒽醌糖苷、生物碱糖苷、三萜糖苷等，海洋类的糖苷大部分是按照此特点分类的，主要包括鞘脂类糖苷、甾体糖苷、萜类糖苷和大环内酯糖苷等，在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海参、海绵等中均发现有糖苷类化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷类成分大都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增强免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosylcytosine)1、抗病毒药物的Ara-A2以及Ara-C的N4-C16-19饱和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷类药物成功开发的典范〔1〕。本篇文章对国内外自2005年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了总结。1萜类化合物1.1单萜2005年M.G.Knott等人〔2〕对从红藻Plo

头孢菌素抗生素是从头孢菌素的母核下氨基头孢烷酸接上不同侧链而制成的半合成高效抗生素，其特点有：①抗菌谱广；②引起的过敏反应比青霉素低，约为青霉素的1/4，特别是引起过敏性休克的病例比青霉素少，使用较为安全；③对酸及各种细菌产生的β 内酰胺酶有较稳定的特点；④其机理类似青霉素，也能与细胞膜上的不同青霉素综合蛋白结合，且细菌对头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉耐药现象；⑤药物不良及应、毒副作用低。 头孢菌素类抗生素，根据其抗菌作用特点和临床应用不同，可分为三代头孢菌素。第一代头孢菌素主要用于耐药金葡菌所致的感染，对革兰阳性菌的抗菌作用最强。第二代头孢菌素多用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的各种感染。二者都是尿路感染的常用药。第三代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌的作用最强，且对肾脏基本无毒性，多用于治疗尿路感染重症以及危及生命的败血症。头孢菌素类抗生素用药比较安全，偶可见过敏性休克、哮喘及速发型皮疹等，青霉素过敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反应。静脉给药可发生静脉炎。第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾毒性，这与近曲小管细胞损害有关。第三代头孢菌素偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象，使用时要随时加以调整。头孢孟多、头孢哌酮高剂量使用时可出现低凝血酶原血症，需要加以注意。 赞