中国白血病早期诊断研究论文

慢性白血病:是一种造血系统的恶性肿瘤,系骨髓中各系列细胞呈慢 性弥漫性恶性增生并浸润全身各组织,增生的细胞常无明显的成熟障 碍。 • 根据细胞类型分为: 慢性粒细胞白血病 慢性粒单细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 幼淋巴细胞白血病 毛细胞白血病等 主要内容 • 慢性粒细胞白血病 • • • • • 1.疾病概述 2.病因及发病机制 3.临床表现分期 4.诊断标准及实验室检查 5.治疗 1 CML疾病概述 CML疾病概述 1 慢性粒细胞白血病 (简称慢粒)亦称 为慢性髓细胞白血 病(CML),是一 种起源于多能干细 胞的髓系增生性肿 瘤,粒细胞生成显 著增多,而清除率 相对缓慢,造成粒 细胞在体内积聚。 2 特点:外周血白细胞 总数增加,骨髓和外 周血中粒细胞显著增 多,脾脏明显肿大, 多因急性变而死亡 3 CML在不同国家、不同地 区和不同种族发病不尽相 同,在欧美西方国家,发 病率约为万。 在 我国则约为 万,占白血病病人的15%, 中位发病率年龄为45-50 岁,男性多于女性 2 CML病因及发病机制 病因及发病机制 1 较公认的因素 是电离辐射 (放射性药物、 放射治疗、X线 诊断和治疗及γ 射线的接触), 暴露于辐射的 人群有较高的 CML发病率 2 化学因素:常 年接触苯类化 合物以及某些 药品,如保泰 松、氯霉素及 烷化剂等,可 诱发CML 3 病毒因 素:RNA 肿瘤病毒 4 遗传:尚待进 一步研究,当 母体患慢粒时, 妊娠的下一代 子女可不受影 响,孪生兄弟 一人患CML, 另一人未发现 相同的遗传学 异常,也不会 患此病。 3 CML临床表现 临床表现 • 起病缓慢,其自然病程包括无症状 期、慢性期、加速器及急变期4个阶 段,多数患者是在症状出现之后方 去就诊并得以诊断。 只有极少数人 在体检和因为其他原因检查血液时 才发现血液异常,此时脾脏可能已 有轻度肿大或不大。 查看更多

患有白血病早期表现的症状有面色苍白、精神不振、食欲减退、牙龈出血、乏力、流鼻血、发热、贫血、肝脾及淋巴结肿大、骨关节疼痛。如白血病细胞侵犯到脑实质或脑膜，会引起中枢神经系统白血病，出现头痛、呕吐、嗜睡等症状。只要做骨髓检查就可确诊。

19世纪前期发现一种特殊的疾病，“白血”，之后Virchow 总结了一系列的研究：区分了非白血性（白细胞不增多）和白细胞增多症，区分肝脾肿大的及淋巴结肿大的两型。随后提出白血病起源的细胞学说。

19世纪末的化学染色法，使得人们可以看到粒细胞分化，并能鉴别白血病的细胞类型，就知道白血病细胞都是骨髓起源的前体。逐步白血病的原始粒细胞、原始单核细胞和有核红细胞都能被区分开。

进入20世纪，白血病才被区分为慢性淋巴细胞性、慢性髓细胞性、急性淋巴细胞性、急性髓细胞性、急性单核细胞性及红白血病。这些研究对白血病进行分型，同时也为研究自然的正常造血提供契机。

新技术的发展，电子显微镜、血小板过氧化物酶染色、单克隆抗体对血小板糖蛋白的反应。CD41等的出现，也能确定急性巨核细胞白血病的定义和诊断。

至20世纪60年代，一些血液病学家关注用化疗来治疗儿童白血病，发现急性淋巴细胞白血病和髓细胞白血病对泼尼松和甲氨蝶呤的反应不一样，促使研究者去发现更新的技术来区分不同类型白血病。

20世纪60年代在成人慢性髓系白血病中发现ph染色体及后来的染色体显带技术，使许多非随机的染色体畸变被发现与一类的急性白血病相关

DNA探针技术和扩增技术的应用导致白血病在分子水平可以进行基因分析，同时也能诊断和检测白血病残留细胞克隆。这一技术使得胎儿起源的儿童白血病能从新生儿血斑中获得诊断。

1973年证实一些淋巴细胞白血病其胸腺起源的，随后研究显示了T细胞白血病在临床上和生物学上都是独特的。由于单克隆抗体对白细胞表面抗原相互作用的发展，使得对白血病细胞进行免疫表型的分型成为可能。

19世纪末~20世纪初，白血病被分为急性和慢性、淋巴细胞性和髓细胞性。 形态学分型：急性淋巴细胞性分：L1、L2、L3 髓系分：M0-M7共8个亚类 骨髓增生异常综合征如单体7综合征、粒单核细胞白血病也逐渐被认识。 免疫分型又可分为：早期晚期B-前体、B细胞和T细胞。还能帮助鉴别淋巴细胞和髓细胞以及比较少见的类型。

通过染色体分析进行细胞遗传学分型、荧光原位杂交、DNA探针和聚合酶链反应技术对白血病在分子水平进行基因定义。 白血病目前被认为是分子水平的基因紊乱 。

儿童白血病最常见的病理类型是B-前体细胞性，通常有染色体过度表达，或异常的杂合子基因表达，例如：ETV6-CBF2（TEL-AML1）、E2A-PBX1、BCR-ABL（190kb），在小婴儿，经常表现为MLL（HRX）基因的重排。

1865年报道了一例接收亚砷酸治疗后病情缓解，使之成为标准的二线治疗方案。

1903年使用射线治疗，随之射线作为一种缓解治疗方式尤其对慢粒较多取代了亚砷酸

1943年分析世界大战中芥子气中毒的受害者，进行病理学研究发现有骨髓抑制。氮芥被试用与白血病或淋巴瘤，可获得暂时部分缓解，但毒副作用大。

20世纪40年代认识了叶酸，在进行治疗的过程中发现叶酸能加速白血病的发展，随后合成了4-氨基-甲氨蝶呤，能抑制也断代谢，应用于白血病患者即部分获得了临床和血液学缓解，并能持续数月，开始了一种新的治疗白血病的方法

20世纪40-50年代，发现ACTH能使淋巴细胞白血病缓解。可的松和人工合成类似物泼尼松也有与ACTH相似的作用。

20世纪40-50年代，另有科学家研究嘌呤抑制物6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤的嘌呤代谢过程，发现6-MP能使急性白血病病人缓解。后来的研究运用联合花了方案：联合应用糖皮质激素（尤其是泼尼松）4-氨基-N10-甲基-叶酸类似物甲氨蝶呤和6-MP。

20世纪50-60年代，环磷酰胺-氮芥类似物被发现，其对血小板有较小的细胞毒性，对淋巴细胞白血病的治疗很有价值 长春新碱——一种从长春花植物中提取出来的生物碱，发现对淋巴细胞白血病的完全缓解很有价值。

然而缓解只是暂时的，复发和耐药仍是治疗白血病的一个难点。

20世纪30年代，第一例治愈的白血病患者，使用的是亚砷酸、新钍、放疗和同胞之间的血细胞移植（预示着现代骨髓及外周血造血干细胞移植）

20世纪60年代发现接受泼尼松、MTX、6-MP序贯化疗有一定的5年临床治愈率.其他两药联合及四药联合对ALL治愈率相似，都很低。

20世纪60年代定义了影响儿童白血病治愈的因素：1）耐药；2）复发，尤其是血液学缓解而颅内复发；3）药物毒性；4）患者及家人的悲观态度。

20世纪60年代提出了一个 创造性的治疗方案，包括四个阶段：1）诱导缓解阶段；2）强化或巩固治疗阶段；3）预防脑膜复发阶段；4）维持治疗阶段。 治疗2~3年后可选择性的终止化疗，对儿童白血病的目标更重于治愈而不仅仅是缓解。

在众多研究中，有一项研究发现单独鞘内注射MTX不能预防白血病颅内复发。 有研究者发现在诱导缓解及维持治疗期间重复使用三种药物：MTX、Ara-C和地塞米松进行鞘内注射，与头颅放疗能达到同样的预防白血病颅内复发的目的。

1、Ara-C，一种嘧啶类代谢物 2、DNR，一种DNA嵌入的蒽环类抗生素 3、左旋-门冬酰胺酶，一种细菌合成的酶，能水解一种重要的必需氨基酸——门冬酰胺酸，阻止蛋白质的合成 4、鬼臼乙叉苷、依托泊苷，一种从盾叶鬼臼根茎中提取出来的拓扑异构酶抑制剂 5、一些陈旧药物应用剂量和程序的变更：如大剂量MTX静脉输注以后用四氢叶酸进行补救等治疗方案。

从白血病化疗开始，就意识到白血病形态学不同，对化疗的反应也不同。尽管少数AML病人经过6-MP、硫鸟嘌呤治疗后能获得缓解，但知道硫鸟嘌呤与阿糖胞苷联合用药时儿童AML的缓解率才达到50%，疗效的进一步提高是应用柔红霉素联合阿糖胞苷与依托泊苷。

造血干细胞移植对难治性白血病具有更好治疗效果。

20世纪80年代发现α-干扰素在慢性髓细胞白血病的缓解中具有较好的作用。

20世纪80年代研究发现白血病的发生是基因紊乱造成的，并观察到药物的有效性是通过修饰DNA来实现的。

1988年王振义院士发现全反式维A酸能诱导急性早幼粒细胞白血病细胞的分化。急性早幼粒细胞白血病的遗传缺陷是与它细胞核内维A酸受体异常相关的。

1995年陈竺等研究发现三氧化二砷在较高剂量时诱导APL细胞凋亡，而在较低剂量但较长时程作用下则诱导APL细胞分化。

进入21世纪，陈竺等研究联合ATRA和三氧化二砷，发现能获得90%以上的完全缓解。使得APL目前成为唯一能被基本治愈的急性髓系白血病。

靶向诊断及治疗：如t（12；21）染色体易位引起的TEL-AML1白血病在大部分情况下只能用分子技术确认 BCR-ABL白血病，均可通过阻断融合蛋白的酪氨酸激酶的活化来得到有效治疗。

姑息治疗：减轻痛苦（麻药、人工催眠法、放疗、成分输血等） 支持治疗： 代谢紊乱 ：首次应用化疗药物，白血病细胞的迅速破坏经常可引起严重的，有时是致命的代谢紊乱，尤其是在白细胞计数很高或者累及多个器官的红白血病。 别嘌醇，一种人工合成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，与液体电解质疗法联合应用，对解决上述问题起了很大的作用。 最近重组尿酸氧化酶（拉布立酶）已成为了一种比别嘌醇更有效的预防高尿酸血症的药物。

感染 ： 水痘 ：成为一个重要问题，应用泼尼松的患儿可引起严重的广发性水痘，当意识到水痘-带状疱疹为同一种病毒所引起之后，可以使用带状疱疹恢复期的成人血浆用来预防和治疗近期感染的患儿。随后研制了水痘-带状疱疹免疫球蛋白。1980年发明的阿昔洛韦，治疗疱疹病毒感染则更为重要。

卡是肺囊虫 ：化疗患儿中的一种特殊肺炎，后来研究发现甲氧苄啶和磺胺甲基异恶唑不仅可以治疗，而且更重要的是还可以预防卡是肺囊虫病。

革兰氏阴性菌 ：其中以铜绿假单胞菌为最，成为主要障碍。粒缺是感染的主要原因，黏膜炎则是重要的促进因素。高热合并粒缺患者有必要使用抗生素。 革兰氏阳性菌 ：万古霉素 产β-内酰胺酶革兰氏阴性菌：4代头孢和碳青霉烯类抗生素

真菌 ：免疫缺陷和黏膜炎可诱发严重的有时是致命的真菌感染。早期代表药：两性霉素B和氟康唑。然而曲霉菌和毛霉菌却对治疗不敏感。新型抗真菌药物：伏立康唑、米卡芬净、卡泊芬净等有力的控制了致死性的深部真菌感染，大大降低了死亡率。

小儿白血病主要论文(上海同济大学附属同济医院小儿血液专科撰写和文献期刊发表)主要临床治疗论文:血液系统肿瘤患儿医院感染原因分析与防治.现代医学,2004年,第2期大剂量阿糖胞苷在小儿白血病巩固治疗中的副反应及其防治.临床儿科杂志,2003年,第1期婴儿白细胞的远期疗效和预后分析研究.中华儿科杂志,2002年,第3期同济95方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病和晚期淋巴瘤远期疗效研究.中国实用儿科杂志.2002年,第12期强烈化疗对儿童急性白血病和非霍奇金淋巴瘤肾功能的保护研究.实用儿科临床杂志,2002年,第2期大剂量阿糖胞苷早期强化治疗儿童急性白血病和晚期淋巴瘤.中国小儿血液,2001年,第6期亚胺培喃治疗儿童血液肿瘤并发感染疗效分析.同济大学学报(医学版),2001年,第3期单采血小板输注在儿童白细胞和淋巴瘤治疗中的应用.临床儿科杂志,2000年,第6期左旋门冬酰胺酶两种用药方式治疗儿童淋巴系统恶性肿瘤的药代动力学研究.中华血液学杂志,1999年,第11期多中心协作方案序贯治疗高危型儿童急性淋巴细胞白血病和晚期淋巴瘤.中华儿科杂志,1999年,第3期以肝功能异常为主要表现的儿童急性白血病肝脏浸润11例报道.临床儿科杂志.1999年,第5期同种异基因骨髓移植治疗儿童难治型白血病.中华儿科杂志,1998年,第9期儿童急性白血病肝功能损害及其临床意义.中国小儿血液,1998年,第6期以吡柔比星为主的联合化疗方案治疗小儿恶性肿瘤的临床观察.中国肿瘤临床,1998年,第9期PVDL诱导治疗儿童急淋白血病和晚期淋巴瘤疗效分析.上海铁道大学学报(医学版),第1期(增刊)小儿恶性肿瘤强烈化疗后并发症的综合防治.中华儿科杂志,1997年,第3期吡柔比星治疗小儿急性白血病和晚期淋巴瘤.中国肿瘤临床,1997年,第3期大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性淋巴细胞白血病和晚期淋巴瘤.中国肿瘤临床,1997年,第6期大剂量静注丙种球蛋白在儿科强烈化疗后感染中的防护作用.临床儿科杂志,1997年,第2期MCP-841,842方案系统长期治疗儿童淋巴源性恶性肿瘤临床疗效.中华血液学杂志,1996年,第11期左旋门冬酰胺酶脱敏疗法.中华血液学杂志,1995年,第2期粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子在儿童恶性血液肿瘤治疗中的应用.中国新药与临床杂志,1994年,第6期小儿急性淋巴细胞白血病的免疫分型和临床.临床儿科杂志,1994年,第4期(增刊)主要基础研究论文:大剂量阿糖胞苷治疗时血浆和脑脊液中药物浓度测定研究.上海医学,2005,第3期血管内皮生长因子及其受体在儿童急性白血病骨髓和血浆中的表达.中国当代儿科杂志,2005年,第1期阿糖胞苷体外对人HL-60细胞增殖抑制和诱导淍亡的相关性研究.中国小儿血液,2004年,第3期血管内皮生长因子在急性白血病细胞株的表达.中国小儿血液,2004年,第4期阿糖胞苷对HL-60细胞淍亡及其Bcl-2蛋白表达的影响.同济大学学报(医学版),2004年,第4期汉族人巯基嘌呤甲基转移酶基因候选单核苷酸多态性筛选.上海医学杂志,2003年,第1期(增刊)VEGF在恶性血液病中的信号传导机制研究.同济大学学报(医学版),2003年,第4期难治性白细胞的细胞遗传学研究进展.同济大学学报(医学版),2003年,第6期还有很多内容