赵立平发表论文

在国内最早系统开展微生物分子生态学研究，在复杂微生物群落结构分析技术和统计计算方法等方面做了很多创新性工作。对广泛使用的PCR-DGGE技术做了重要改进，成为国际上使用该技术研究微生物生态学的先进实验室之一；创新建立了基于随机扩增指纹图技术和分子杂交技术，分析对比群落结构，发现重要功能细菌基因组片段作为分子标记的技术方法。对人和动物的肠道、处理工业废水的生化池、土壤、油藏等环境中的微生物群落结构与功能的关系做了大 量的研究工作，取得了有意义的结果。在PNAS (Proceedings of National Academy of Sciences), NRDD(Nature Review Drug Discovery), AEM (Applied and Environmental Microbiology)、ISME Journal, BMC Bioinformatics, Journal of Proteome Research, Journal of Clinical Microbiology, Microbial Ecology、FEMS Microbiology Ecology、Journal of Microbiological Methods、FEMS Microbiology Letters、《微生物学报》、《生态学报》等刊物发表相关论文二十余篇，研究工作得到国际同行的关注。应邀在第八届细菌遗传学与生态学国际研讨会（法国里昂）上做keynote报告，在第十届国际微生物生态大会环境生物技术分会（墨西哥坎昆）做报告。在第十一届国际微生物生态大会人体微生态分会（奥地利维也纳）做报告，并联合主持“污泥元基因组学”圆桌讨论会。在2006年8月被选为国际微生物生态学会12名常务理事之一。近年来，积极推动系统生物学理念在微生物生态学领域特别是人体肠道菌群研究中的应用，注重发展用代谢组学和元基因组学相结合的方法研究肠道菌群在肥胖、糖尿病等复杂疾病中的作用，并积极探讨用肠道菌群的整体结构变化来监测人体健康变化、评价中医药疗效的问题，开始形成一个新的以元基因组学研究为核心的人体系统生物学新方向。

不仅建立了DNA指纹图、克隆文库组成分析、FISH、实时定量PCR和生物信息学等国际上常用的微生物分子生态学技术体系，而且还进行了多项创新。最先将ERIC－PCR技术引入环境微生物群落结构的分析，创建了通过ERIC-PCR与DNA杂交相结合来比较群落结构相似性，并分离克隆某类群落特有的微生物的基因组片段的方法；创立了一套有效的去除单链DNA污染的方法，使PCR－DGGE条带序列测定的可靠性大大提高；2004年与华东师范大学合作共同举办了首届微生物分子生态学学习班，在上海交通大学进行了分子生态学实验技术的培训，来自全国各地的约30位学员参加了培训，对推动分子生态学技术的应用产生了积极的作用。基于代谢物和肠道菌全谱分子分析的人体系统生物学研究：对一个四世同堂的中国家庭7位成员的肠道微生物组成和人体代谢特征进行了详细分析，鉴定出肠道内参与了人体代谢过程的一些重要的细菌。利用基于核磁共振的代谢组技术分析志愿者尿液中代谢物的组成，用以反映人体的整体代谢状况。通过比 较志愿者肠道菌群组成变化与他们的代谢特性变化的关系，初步发现了肠道内某些特定细菌与人体尿液中的某些代谢物呈显著的相关关系，提示这些肠道细菌对人体 健康特别重要。例如，我们发现人体肠道内共有的一种“友好”细菌——属于厚壁菌门（Firmicutes）梭菌科（Clostridiaceae）的 Faecalibacterium prausnitzii与8种人体的代谢物质有统计相关性；提示这种细菌在参与宿主多种代谢过程中有着很重要的作用。这种将微生物基因组技术与代谢组技术相结合，通过分析人体的代谢谱来解析肠道菌群组成和功能的新的研究体系，能够更准确地刻画出细菌与宿主代谢之间互作关系的蓝图，使人们有可能利用这些代谢信息确定一个人肠道微生物的组成和功能；这项新的研究成果，为将来充分认识不同的肠道细菌如何影响机体代谢过程，譬如如何将食物转化成能量、如何维持细胞存活等等问题迈进了一大步。反之，也可以利用肠道菌群结构的分子标记，诊断人类代谢是否正常或偏差的程度，进而以这些特定的肠道细菌为靶点，通过改变它们与宿主之间的相互作用来开发治疗疾病的新方法。该研究成果发表在国际权威学术杂志《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。 2008年3月5日《Nature CHINA》在研究亮点中对该文给予了报道。轮状病毒感染是婴幼儿秋冬季腹泻的主要原因。我们比较了轮状病毒感染儿童与健康儿童两组个体肠道菌群组成，发现患病组和健康组儿童肠道菌群在多样性和菌种组成上有显著差异。轮状病毒感染个体肠道内拟杆菌与健康个体相比平均下降了2个数量级。在轮状病毒感染个体肠道内，Bacteroides vulgatus 、Bacteroides stercoris两类菌的数量有减少的趋势，而Bacteroides fragilis则有上升的趋势，这3种OTU代表的序列有望发展成为一种区分个体肠道菌群健康状态的分子标记物。溃疡性结肠炎 (Ulcerative Colitis,UC)是一种病因未知的急性或者慢性的炎症性大肠炎，近年来该病的发病率在我国呈现上升趋势。肠道微生物被认为与该病的发生和恶化有密切的关系，我们分析了溃疡性结肠炎患者肠道内粘膜黏附菌的结构组成。结果表明溃疡部位和健康部位的优势菌虽然总体组成差别不大，但柔嫩梭菌和乳酸菌的组成存在着很大的差异，显示柔嫩梭菌和乳酸菌的组成变化情况与溃疡性结肠炎有很密切的关系。不同的患病部位肠道菌的分析结果显示，无论是结肠型溃疡还是直肠型溃疡，乳酸菌在溃疡部位和健康部位的组成都有很大差异，而柔嫩梭菌仅在直肠型溃疡中有差异。我们对大熊猫的肠道菌群分析显示3例大熊猫个体肠道微生物共有一种优势菌，即大肠杆菌（E.coli）。在1例大熊猫的肠道菌群16S rDNA文库中有一类占有绝对优势的细菌（76%）为梭状芽孢杆菌（Clostridium）。与其它动物的肠道结构相比较，大熊猫肠道菌群既不同于食肉动物也不同于食草动物的菌群结构，这一点可能解释了大熊猫对高纤维含量的竹子利用率低的原因。以人为对象直接研究肠道菌群与宿主的相互作用存在很多不便，如难以标准化待测试人群的遗传和环境背景、采样困难以及若进行毒性及致癌性等方面的研究，还存在潜在的伦理问题等。目前常用人源菌群（Human Flora-associated，HFA）小鼠/大鼠模型来研究人的肠道生态、营养和代谢。但由于啮齿类动物与人在肠道生理方面的显著差异，由HFA小鼠/大鼠模型得到的研究结果与人的相关性越来越多地受到置疑。我们建立了构建HFA仔猪的方法，并对其肠道菌群的组成进行了分子分析。对HFA仔猪肠道菌群的分析，我们采用了ERIC-PCR指纹图谱结合群落DNA杂交技术以及对肠道中最重要的两大类细菌-双岐杆菌和拟杆菌进行TGGE组成分析等一套分子微生物生态学方法，证实该仔猪胃肠道中成功定植了供体人的双岐杆菌和拟杆菌，DNA指纹图谱的比较也显示HFA仔猪肠道菌群的指纹图谱与供体人同源性高，而与普通仔猪差异显著。可以预见，该模型在研究人的肠道生态、营养以及代谢等方面有显著意义，在功能性食品和新药的评价以及肠道微生态相关机理的研究方面也是一个合理而有效的模型体系。