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大家好，本周给大家分享的是2022年最近发表在PNAS上关于 通过GWAS分析重症肌无力遗传风险位点的识别 相关的一篇文章。

文章题目： Identification of genetic risk loci and prioritization of genes and pathways for myasthenia gravis:a genome-wide association study (重症肌无力遗传风险位点的识别及基因和途径的优先排序：全基因组关联分析)

期刊： Proceedings of the National Academy of Sciences （PNAS）

影响因子： 2020_IF = 11.205; 中科大类: 综合性期刊 1区; 中科小类: 综合性期刊 1区; JCR分区: Q1

发文单位： 马里兰州贝塞斯达国家老龄研究所神经遗传学实验室神经肌肉疾病研究室和意大利都灵大学等14家单位。

摘要： 重症肌无力是一种慢性自身免疫性疾病，以自身抗体介导的神经肌肉接头信号传导干扰为特征。作者进行了一项全基因组关联分析（GWAS），涉及1873名被诊断为乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者和36370名健康人，以确定疾病相关的遗传风险位点。在英国生物银行的一个独立队列中尝试重复发现的基因座。作者还利用骨骼肌、全血和胫神经的表达数据进行了全转录组关联分析（TWAS），以测试疾病相关多态性对基因表达的影响。作者在编码乙酰胆碱受体亚单位的基因中发现了两种信号，乙酰胆碱受体亚单位是自身抗体最常见的抗原靶点：正常骨骼肌中胆碱能受体烟碱α1亚单位（ CHRNA1 ）基因内的GWAS信号和与胆碱能受体烟碱β1亚单位（ CHRNB1 ）基因的TWAS关联。在10p14和11q21上发现了另外两个基因座，并确认了先前在 PTPN22 、 HLA-DQA1/HLA-B 和 TNFRSF11A 上的关联信号。亚组分析表明，早发和晚发病例具有不同的遗传风险因素。遗传相关分析证实了重症肌无力与其他自身免疫性疾病之间的遗传联系，如甲状腺功能减退、类风湿关节炎、多发性硬化和1型糖尿病。最后，作者应用优先指数分析来确定潜在的可药物基因/蛋白质和途径。这项研究深入了解了重症肌无力的遗传结构，并证明编码乙酰胆碱受体亚单位的基因座内的遗传因素会导致其发病。

本研究中作者进行了一项全基因组关联研究（GWAS）和一项全转录组关联研究（TWAS），以确定与疾病病因学有关的遗传风险和候选基因（图1）。这项工作将样本量进行扩大，增加了检测与重症肌无力相关的遗传风险因素的能力。然后，作者利用遗传数据来识别与重症肌无力相关的疾病，并对可能成为疾病修饰治疗目标的基因和途径进行优先排序。

图1. 分析流程。流程图概述了本研究中进行的分析。

作者对1873例重症肌无力患者和36370名健康人进行GWAS分析。作者重点关注了乙酰胆碱受体抗体阳性病例，因为这些抗体在～90%的全身性重症肌无力患者中发现。除了先前报道的PTPN22、HLA-DQA1/HLA-B和TNFRSF11A中的信号外，作者还观察到染色体2q31.1、10p14和11q21上的关联信号（图2A）。由于已知重症肌无力存在年龄依赖性遗传异质性，作者分别对早发病例和晚发病例进行GWAS分析。和之前对重症肌无力进行的GWAS研究一样，作者发现这些人群的遗传结构存在明显差异（图2 B和C）。

图2. 重症肌无力的GWAS。顶部（A）、中部（B）和底部（C）面板分别显示了整个队列（n=1873例重症肌无力病例和36370名健康个体）、早发病例队列（n=595例病例和2718名对照者）和晚发病例队列（n=1278例病例和33652名对照者）的GWAS结果。

接着作者对重症肌无力进行TWAS分析以确定与疾病发病机制相关的其他基因。这种分析方法将基因型和表达量与表型性状相关联，以确定与该性状相关的基因表达的顺式遗传成分。该方法确定了六个基因，它们的差异表达与组织间重症肌无力风险显著相关（图3）。

图3. 重症肌无力的TWAS。

最后作者使用优先级指数方法进行了靶点优先级分析，以深入了解重症肌无力的相关途径，并确定潜在的药物靶点。该分析将来自GWAS的遗传信息与功能基因组数据和免疫相关注释数据相结合，以指定最相关的基因（图4A）。对优先级指数得分最高的前1%基因的富集分析确定了一组与适应性免疫反应、免疫系统中的细胞因子信号和受体酪氨酸激酶信号有关的富集途径（图4B）。

图4. 基于优先级指数和药物可用量的重症肌无力免疫靶点的优先级。（A）基于使用优先指数生成的基因预测矩阵的常染色体基因的评分。（B）富集分析显示了免疫和信号转导模块中的优先目标路径。

总之该研究涉及1873名患者和36370名健康个体，是一项广泛的重症肌无力全基因组关联研究。通过GWAS和TWAS确定了编码乙酰胆碱受体亚单位的两个信号，即 CHRNA1 和 CHRNB1 ，识别这些基因证实了利用遗传学来识别作为自身抗体抗原靶标的蛋白质的潜在效用。该研究为重症肌无力病理生理学的遗传结构提供了更广泛的见解。

文中所有图片均来自 Identification of genetic risk loci and prioritization of genes and pathways for myasthenia gravis: a genome-wide association study

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参考文献：

Chia R, Saez-Atienzar S, Murphy N, et al. Identification of genetic risk loci and prioritization of genes and pathways for myasthenia gravis: a genome-wide association study[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022, 119(5).

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