柳叶刀发表冠状病毒论文

2020年五月柳叶刀发布了陈薇团队新冠疫苗试验结果柳叶刀是这一研究成果来自中国科学家。根据查询相关公开信息，中国工程院院士，军事科学院军事医学研究院研究员陈薇领衔的团队研发了前述Ad5新冠疫苗，并率先开展了I期和II期临床试验。接种后第14天，快速、特异的T细胞应答达到峰值，接种后第28天，产生中和抗体的体液免疫反应达到峰值。22日中午，柳叶刀方面向澎湃新闻证实，该期刊已确认接受了陈薇院士领衔团队关于新冠疫苗I期临床试验结果的研究论文，走的是快速评审通道，正在进一步处理中，处理完就在线online发表。22日21时许，国际学术期刊柳叶刀TheLancet在线发表前述研究论文。该论文的通讯作者是陈薇院士，华中科技大学同济医学院附属同济医院院长，教授王伟，江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才。有效的疫苗被视为控制新冠病毒大流行的长效解决方案。目前，全球有超过100种新冠候选疫苗正在研发中。3月16日至3月27日，陈薇领衔团队的研究人员从195人中筛选出108名志愿者，进行I期临床试验。这是该类型的新冠疫苗首次在人体中进行测试。受试者51%为男性，49%为女性，平均年龄36.3岁。低剂量组，中剂量组，高剂量组各36人。其中，低剂量组注射0.5毫升疫苗，其中含5X10X10个经过改造的病毒颗粒，中剂量组注射1毫升疫苗。高剂量组注射1.5毫升疫苗。Ad5新冠疫苗是使用弱化的普通感冒病毒—复制缺陷型的Ad5腺病毒作为载体，生产出的一种经过改造的病毒颗粒。作为疫苗，它们仍然是一个个腺病毒颗粒，但因为基因被删改而造成的缺陷，它们无法复制，无法肆虐。它们仍然很容易感染人体细胞，但无法引起疾病。它们的基因中还夹带了新冠病毒的一段基因—刺突基因spik。因此，该病毒颗粒成了运载火箭，刺突基因成了搭载其中、要发射的卫星。志愿者手臂被注射一针前述新冠疫苗时，经过改造的腺病毒颗粒进入人体，感染细胞，并将刺突基因传递给细胞。然后，该细胞产生刺突蛋白，后者到达淋巴结。淋巴结因此会产生抗体—识别刺突蛋白并与新冠病毒抗争的抗体。论文称，接种前述疫苗后的7天内，低剂量组的30人83%中剂量组的30人83%高剂量组的27人75%出现了至少一种不良反应。这些不良反应包括：超过一半54％，58/108的疫苗接种者在注射部位出现轻度疼痛、发烧（46％，50/108疲劳44％，47/108，头痛39％，42/108和肌肉疼痛17％，18/108。试验结果显示，该疫苗在所有剂量下均具有良好耐受性，在接种后28天内未报告严重不良事件。大多数不良事件为轻度或中度。理想的疫苗能触发人体内两种免疫反应：产生中和抗体的体液免疫反应，以及T细胞应答。研究人员定期检测受试者血样中的成分，来测定疫苗引发免疫反应的强度水平。前述论文显示，接种疫苗后14天内，各剂量组的受试者体内都触发了一定水平的免疫反应，产生了结合抗体。其具体比例是：低剂量组16/36，44％。中等剂量为18/36，50％，高剂量为22/36，61％，一些受试者体内产生了可检测水平的中和抗体，该疫苗还在大多数志愿者体内触发了T细胞应答。接种疫苗28天后，大多数受试者体内出现T细胞应答，或可检测水平的中和抗体。其具体比例是，低剂量组28/36，78％，研究人员还发现，受试者体内如果预先存对腺病毒Ad5的免疫那么该疫苗的免疫效果可能会弱化，比如免疫反应的峰值水平降低、免疫反应的持续性缩短。据我们所知，这是Ad5腺病毒载体新冠疫苗的首次人体试验FIH的首个研究报告。该论文写道。在柳叶刀方面向澎湃新闻提供的资料中，陈薇表示，这些临床试验结果是一个重要的里程碑。这些结果表明，单剂量的Ad5-nCoV新冠疫苗可以在14天内让人体产生特异性抗体和T细胞。这让该疫苗有潜力被进一步研究，开发。陈薇同时表示，应谨慎解释这些试验结果。研发新冠疫苗所面临的挑战是前所未有的。即使该疫苗有能力触发前述免疫反应，也不一定意味着这种疫苗能帮助人们抵御新冠病毒。前述临床试验结果，展示了一个充满希望的前景，但距离疫苗上市，我们仍然有很长的路要走。研究人员也注意到，前述临床试验仅有108名志愿者参与，且试验时间较短，同时缺乏随机对照，因此，在发现不良反应事件，或发现疫苗的保护力方面，存在一定的局限性。目前，一项有500名志愿者参与的、随机、双盲、对照的II期临床试验正在武汉进行中，以观察前述I期临床试验结果是否能够复制，以及接种后6个月内是否会出现不良反应事件。60岁以上人群也首次作为受试者参与其中。据澎湃新闻此前报道，3月16日，陈薇院士团队研制的重组新冠疫苗通过临床研究注册审评，当日20时18分，获批正式进入临床试验。一期临床试验108名志愿者，二期临床试验508名志愿者。首批108名志愿者自3月16日起陆续接种疫苗。随后，他们被安排住进武汉特勤疗养中心集中隔离观察。3月31日起，首批志愿者陆续结束集中隔离观察，回到家中。这些志愿者在接种疫苗后的第28天，第3个月，第6个月进行血液样本采集。据北京日报客户端消息，前述疫苗的二期临床试验于4月12日启动，是当时全球唯一进入二期临床试验的新冠病毒疫苗。4月25日，陈薇院士在全国儿童预防接种日主题直播活动上介绍，自中国向WHO分享了科学家分离的基因病毒序列开始，她带领团队第一时间开始进行疫苗研究。3月16日，腺病毒载体重组新冠病毒疫苗一期临床获得正式批准，并于当日为第一名志愿者进行了注射。之后疫苗研发进展比较顺利，在7天和14天的安全性均得到统计学数据。在此基础上，前述疫苗进入二期临床试验。

（图：美联社）

2020年的春节，是令人难忘的。一场新型冠状病毒引起的肺炎疫情，让很多人都焦虑起来。这场突然爆发的新型冠状病毒肺炎是如何发生和传播的？死亡率和传播速度有多高？如何降低被感染的可能性？

Part1.感染

首先我们要知道，病毒是如何感染患者的。

病毒要进入细胞，细胞上就必须要有它对应的受体（Receptor）。比如艾滋病病毒HIV的常见受体是CD4蛋白，通常在血液里免疫细胞的表面，所以HIV可以通过血液传播，而不用担心空气传播。

而这次新型冠状病毒的受体和SARS一样，都是血管紧张素转化酶2受体（ACE2R）。这意味着病毒要感染人类，首先得接触到有这种受体的细胞，完成受体结合。这个受体主要分布在呼吸道和小肠，但口鼻腔的黏膜也有，只是分布相对较少。

黏膜的意义在于分泌黏液，保持湿润。我们的嘴唇、眼皮、鼻腔和口腔里都有大量的黏膜细胞。理论上来说，当病毒以某种方式接触到你的口腔黏膜，与受体结合，感染就开始了。

为了让你理解接下来发生了什么，我们做了一个简化后的大致流程：

1.首先冠状病毒的包膜会和细胞膜融合，释放病毒遗传物质一段RNA单链。这种RNA可以直接作为信使RNA，过细胞里的核糖体，合成RNA复制酶。

2.RNA复制酶会根据病毒RNA生成RNA负链，这条负链会继续和复制酶生成更多病毒的RNA片段和RNA正链，这些不同RNA片段又会和核糖体生成更多不同的病毒蛋白质结构。

3.最后，蛋白外壳和RNA会组合生成新的冠状病毒颗粒，通过高尔基体分泌至细胞外，感染新的细胞。每个被感染的细胞会产生成千上万个新病毒颗粒，蔓延到气管、支气管，最终到达肺泡，引发肺炎。

感染完成后，传播也不是难事。你三对唾液腺分泌的唾液会混合著来自咽喉等部位的呼吸道分泌物，让包裹着病毒的唾液随着你的喷嚏和咳嗽传播到空气中，接触其他人的呼吸道和黏膜。飞沫传播，黏膜感染，这就是冠状病毒为什么这么容易传播的原因。

2019年12月8日，一位来自华南海鲜市场病人因为持续7天的发热、咳嗽和呼吸困难入院。5天后，他没有去过海鲜市场妻子也因为不明原因肺炎入院。

2020年1月1日，华南海鲜市场关闭。1月2日，41名新型肺炎患者被确诊。此时喜迎春节的市民们还不知道，一场可能感染上万人的瘟疫已经开始了。

Part2.传播

在这篇1月24日发表于《柳叶刀》的论文中，我们可以了解最早被确诊的41名患者的具体情况。

截至1月22日，41人中有28人出院，6人死亡。发烧和咳嗽是最常见的症状，从起病到呼吸困难，平均8天。在肺炎初期，人传人的信号就已经很明显了，这41人中有14人都没有去过华南海鲜市场。

1月24日的另一篇论文研究了一个12月29前往在武汉旅行的深圳家庭。

最早出现症状的男士在到达武汉后的第4天开始发烧腹泻，之后3天，他的老婆岳父岳母和也都开始发烧咳嗽。1月5日，全家返回深圳，4天后，没有去过武汉的母亲开始全身乏力。最终，这个7口之家里，6人确诊新冠肺炎，包括他没有明显症状的儿子。

在密切接触的家庭成员里传播冠状病毒并不难：

1.首先是喷嚏，你会喷出10000个以上的飞沫，最远传到8米之外。

2.然后是咳嗽，1000～2000粒飞沫，最远6米。

3.最后，即使是平静的说话每分钟也会产生大概500粒飞沫。

这是你打出喷嚏后0.34秒的样子。绿色的是那些100微米以上的大飞沫运动轨迹，因为足够重，它们会在10秒内落在地上。而红色的则是小飞沫们形成的雾云。它们会在空气中迅速蒸发变小，成为干燥的飞沫核。上皮细胞蛋白质会包裹着冠状病毒，在空气中漂荡，接触其他人的黏膜。

1月30的这篇论文进一步分析了武汉前425例确诊患者的数据。

这张表中，横坐标是从感染至发病的时间，纵坐标是相对概率。可以看到大部分感染者7天内就会发病，病毒的平均潜伏期是5.2天。现在我们知道，在2020年1月11日之前确诊的295人里，只有45人去过华南海鲜市场，此外还有7名医护人员。但在十天之后，人们才意识到要戴口罩了。

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Part3.口罩

从2020年1月20日开始，口罩就成为了稀缺资源。

看起来戴口罩当然是个好办法，口罩的多层结构可以有效的阻隔大颗粒，而那些奈米级的微粒又会因为静电效应被吸附在内部纤维上。

所以，如果我们把颗粒的直径作为横坐标，过滤效率作为纵坐标，这些口罩的过滤效果实际上是一条U型曲线。可以看到，最难过滤的其实是直径0.3微米左右的颗粒。这也是为什么大多数口罩把0.3微米的氯化钠过滤能力作为测试指标，能在测试中过滤95%以上的就是N95。

N95的过滤效果当然最好，但即便是效果最烂的纱布口罩，对于10微米以上也就是我们头发直径十分之一左右的颗粒，也能做到接近80%的防护率。

那飞沫核的尺寸到底有多大呢？根据这份07年的论文，咳嗽产生的飞沫核尺寸82%都集中在0.74～2.12微米。

这么看，绝大多数飞沫核用普通的医用口罩就已经够了，而在美国2800多名流感医护人员参与的一项随机试验中，佩戴N95口罩和医用口罩的流感感染率甚至并没有显著差别。所以，也别在意那些繁杂的口罩类型，品牌和各国标准了。

相比是不是戴着N95，更重要的是：你洗手了吗？洗手是因为你的手上很可能有活着的冠状病毒。以SARS病毒为例，在这份军事医学科学院的研究中，它们在玻璃、塑料、金属上都可以存活至少2天，它们随着飞沫留在各种地方，而你的的手很可能就会摸到。然后你揉眼睛抠鼻屎的时候，病毒就会接触到黏膜细胞，完成感染。所以，洗手洗久一点。

Part4.勇气

最后一个问题是，还会死多少人？

这是从1月11日到1月31日全中国累计确诊和死亡人数的增长曲线。如果我们用总死亡数除以总确诊数，可以得到一个2%左右的患病死亡率。但这样的计算方式并不准确。

根据前425名确诊患者的数据，我们可以知道病毒的平均潜伏期是5.2天，从发病到就诊平均是4.6天，就诊到入院平均4.5天，而入院到ICU是3.5天，假设从ICU到死亡是3天，整个过程就是21天左右。而如果就诊3天后就能确诊，那从确诊到死亡大概是8天。所以，1月31号的死亡患者大概在1月23号确诊。

如果我们用湖北省1月29～1月31日这三天死亡的124人除以1月21～1月23日确诊的279人的话，病死率高达44.4%。但因为湖北省的医疗资源紧张确诊困难，很多老年病患发展到了重症才能确诊，病死率肯定偏高。相比之下，除湖北省外全国其他地区的数据更能反映真实情况。

1月29～1月31日，中国其他省份死亡患者共3人，除以1月21～1月23日确诊的260人，病死率在1.1%左右，确实不高。如果按照这个病死率倒推1月21～23日的湖北感染者，那应该不是279人，而是10700人。

当然，这也只是一个非常粗糙的计算过程，样本量小，也不一定那么准确。但随着未来数据的完善，病死率的结果会越来越清晰。疫情爆发后，多家机构也陆续发布了对于新型冠状病毒的R0值的预估，大多数都在2～3之间。

R0（Basicreproductionnumber）基本传染数，意味着在不做干预的情况下单个感染者传播疾病的平均人数。新型冠状病毒的R0在2～3意味着每个感染者会将病毒传染给2～3个人。这也是肺炎在初期开始爆发的原因。

但随着外部环境的强干预，这个平均传染数会开始降低，比如03年SARS最初的平均传染数是2.9，然后在2.0～3.5之间波动，最后降至0.4，直到完全消失。对于新冠肺炎，这条曲线也是一样。

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这场瘟疫让我们所有人精神紧张，但实际上，倒霉的事情每天都在发生。过去几年，中国平均每年有8.8万人死于流感引发的呼吸系统疾病，6.3万人死于交通事故，3.8万人死于安全事故。只要我们迈出家门，去工地，去办公室，去流水线，风险就已经存在了。我们当然应该把倒霉的概率尽可能降低，但我们之所以赞颂勇气，是因为我们人类总是在明知风险的时候，仍然选择做我们该做的事情。

最后我们来看一眼这场肺炎的主角——这个直径在0.1微米左右的畸形圆球。可怕吗？我们已经知道了它的RNA序列、知道了它的感染机制、传播机制、临床表现和致死概率。