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【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.1~3.0 μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在5.1~25.0 μm范围的占总数87.36%，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的1.58倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为4.66，比未修饰纳米粒的靶向效率高3.7倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 67.6与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）：72-78.Zhang ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）：650-655.Zhang L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）：751-752.Han Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）：549-555.Wang JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.
HeLa细胞是一种常用于构建小鼠宫颈癌模型的细胞，被广泛用于细胞培养、生物实验以及肿瘤研究中。HeLa细胞的出现为宫颈癌的治疗指明了道路，在探讨宫颈癌治疗药物和方法时，常会研究化合物对宫颈癌HeLa细胞侵袭和迁移能力以及对宫颈癌肿瘤抑制模型小鼠的存活的影响。 在人类生物学中广泛应用的细胞系——HeLa细胞，来自于1951年，源自一名美国妇女的子宫颈癌细胞，现在已经成为医学研究中非常重要的工具。人类细胞由于分裂次数有限，难以实现长期留存，而肿瘤HeLa细胞具有顽强的生命力和繁殖力，因而成为科学家获得的第一个人类细胞系。HeLa细胞株是由正常子宫颈细胞被一种人类乳突状瘤病毒转型成癌细胞的，而且和正常子宫颈癌细胞有许多不同，此细胞显角蛋白免疫沉淀染色阳性，包含HPV-18序列，有正常水平的pRB表达和p53的低水平表达。人乳头瘤病毒（HPV）在宫颈癌发病过程中起着重要的作用，HPV16和HPV18是HPV的两个重要亚型。 从1952年至今，HeLa细胞促成了超过6万篇论文，其中涉及脊髓灰质炎疫苗的研发，和导致两项诺贝尔奖的研究。，利用HeLa细胞构建小鼠宫颈癌模型的研究也是数不胜数。如有研究者发现，用绿色荧光蛋自标记的人宫颈癌细胞Hela建立的小鼠宫颈癌模型可以为人宫颈癌研究提供理想的实验材料，应用小动物活体成像系统能够客观定量评价活的肿瘤细胞在动物体内的生长情况，而不是肿瘤体积的变化。在抗肿瘤药物药效学初步筛选或初步有效性的评价中常采用小鼠肿瘤移植模型来进行体内试验。美迪西可以根据客户的需求提供各种有效的同种肿瘤移植模型，用来检测药物的有效性。常规的肿瘤疾病有：乳腺癌、肺癌、结肠癌、肾癌、DLBCL淋巴瘤等，通过大小鼠、仓鼠等进行动物实验。 利用Hela细胞构建的小鼠宫颈癌模型还可以探讨化合物对结肠癌的作用机制。如有研究者探讨了黑蒜提取液对宫颈癌HeLa细胞移植瘤辐射增敏及保护机制，通过构建宫颈癌HeLa细胞小鼠皮下移植瘤模型,并将其随机分成4组,空白对照组、γ照射组、黑蒜组、黑蒜+γ照射组。将其分别用生理盐水、γ射线照射、黑蒜提取液、黑蒜提取液联合γ射线照射来进行处理,然后对各组移植瘤生长的速度进行观察[1]。通过实验发现黑蒜提取液对HeLa细胞移植瘤具有辐射增敏作用,通过增强免疫功能,提高外周血白细胞计数和机体抗氧化能力,以提高对机体的辐射保护作用。 也有研究者探讨了莪术对人宫颈癌细胞的增殖及免疫功能的影响[2]。研究者将50只裸鼠移植瘤模型简单随机分成5组，分别给予不同的处理，观察小鼠的免疫功能及癌组织的病理结果变化；用 M TT 方法检测莪术水煎液对宫颈癌 Hela 细胞的抑制作用。研究结果发现莪术具有抑制宫颈癌细胞的生长，促进癌细胞凋亡等作用。 子宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，利用Hela细胞通过裸鼠成瘤实验建立小鼠宫颈癌模型，通过观察化合物对裸鼠移植瘤的影响，可以为抗肿瘤药物的研发奠定基础。总之Hela细胞系无论是在过去还是未来，都是医学研究的一项重要工具。 [1]黑蒜提取液对宫颈癌HeLa细胞移植瘤辐射增敏及保护机制研究[J]. [2]莪术对人宫颈癌Hela细胞增殖及免疫功能的影响[J].
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有什么影响意义的话，可以把研究对象属的胃肠蠕动的话，可以用在人的身上
1925年费希尔完成的《研究人员用统计方法》，......这搜索些都是早、中期运用统计学进行生命科学研究的典范。到了20世纪50年代，遗传物质DNA螺旋结构的发现，整个试验过程处处使用了现代统
ESWL治疗与药物治疗对缓解输尿管结石致绞痛急性发作的临床分析【摘要】 目的 比较输尿管结石致绞痛发作时两种不同治疗方法的临床效果。方法 对120例输尿管结石致肾绞痛急性发作的病人分两组，实验组采用ESWL治疗镇痛，对照组采用度冷丁药物镇痛，对两组不同的镇痛方法进行评价。结果 ESWL治疗输尿管结石致肾绞痛急性发作的镇痛效果明显优于度冷丁对照组镇痛效果。结论 ESWL治疗对输尿管结石致肾绞痛的急性发作，止痛迅速，效果显著，同时达到治疗目的。【关键词】 ESWL治疗 药物治疗 绞痛急性发作 临床分析为了有效缓解和治疗输尿管结石病人的急性肾绞痛发作的痛苦，我科采用HK-ESWL-VI-865型水囊式碎石机，在绞痛急性发作时行体外震波碎石术，大大地缓解了病人的痛苦，比临床上常规药物镇痛疗效显著，疼痛时间缩短，治疗效果明显。现报告如下。1 对象与方法1.1 一般资料 2004年1月～2006年10月，我们对120例输尿管结石致肾绞痛急性发作者，随机分为ESWL实验组与度冷丁药物对照组，他们均符合典型的输尿管结石致肾绞痛急性发作的诊断，结石均为单发。结石位置：输尿管上段72例，中下段9例，下段39例（含输尿管末段），年龄23～68岁，男82例，女38例。ESWL实验组男39例，女21例，药物治疗对照组男43例，女17例。两组性别、年龄、结石位置均无明显差异。1.2 方法1.2.1 ESWL实验组 我科采用HK-ESWL-VI-865型水囊式碎石机，根据病人病情采用X线、B超两种定位方式（输尿管末段结石完全用B超定位），输尿管上段结石患者取仰卧位，中、下段取俯卧位，术中冲击电压14～17kV，冲击次数1500～3000次，冲击频率60～70次/min，术中有2例患者恶心、呕吐，肌肉注射爱茂尔4ml后，治疗完成。1.2.2 药物对照组 我科应用度冷丁75～100mg肌肉注射，注射后镇痛效果不明显者追加注射一次，并配伍输尿管扩张剂。度冷丁主要成分为盐酸哌替啶，是目前最常用的人工合成强效镇痛剂。本品为中枢神经系统的μ及k受体激动剂而产生镇痛、镇静作用。肌肉注射10min后出现镇痛作用，持续2～4h，是临床上常用的镇痛药。两组均给予一定数量的消炎药，控制和预防泌尿系统感染。1.3 评价方法 两组患者各自采取方法治疗输尿管结石致绞痛后开始计时,分别在不同时间：30min、2h、24h反馈患者疼痛缓解情况,以无痛为计数。1.4 统计学方法 数据分析采用χ2检验。2 结果见表1，本研究发现ESWL实验组对缓解输尿管结石致绞痛急性发作明显优于药物对照组治疗效果，差异有非常显著性。 表1 两组输尿管结石致绞痛发作镇效果比较痛3 讨论很明显，ESWL治疗输尿管结石致绞痛急性发作快速镇痛效果明显优于度冷丁镇痛效果。ESWL随着一次次放电产生的冲击波，将结石逐步粉碎成可以自然排出的颗粒［1］，解除了结石对输尿管平滑肌的刺激，达到止痛目的。更为重要的是,ESWL不仅能缓解输尿管结石所致的肾绞痛急性发作，使之快速止痛，而且还能在很短的时间内排出结石，大大地减少了结石在输尿管内的嵌顿时间及炎症的发生，不仅镇痛更能达到治疗的目的。度冷丁是中枢神经系统兴奋剂，它能提高输尿管平滑肌的张力，但不能减少结石对输尿管平滑肌的刺激，缓解绞痛速度较慢，持续时间较短，且不能达到治疗结石的目的。因此，我们认为一旦输尿管结石致肾绞痛急性发作时，ESWL治疗是首选。【参考文献】1 李炎唐．泌尿外科高科技．北京：军事医学科学出版社，1998,274.
临床医学毕业论文范文
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论文题目：小儿肺炎并发心力衰竭临床分析
摘要： 目的 探讨小儿肺炎并发心力衰竭的临床特点。方法 对近3年我院收治的56例小儿肺炎并发心力衰患儿进行回顾性分析。结果 小儿肺炎并发心力衰竭占同期小儿肺炎的30.1%(56/186)，婴儿占76.8%。主要临床表现为呼吸困难(100%)，鼻翼扇动(67.9%)，三凹征(100%)，紫绀(85.7%)，烦躁(75.0%)，发热(82.1%)，呼吸和心率增快，两肺均可闻及中细湿啰音(100%)和肝脏肿大 (100%)等。在使用抗生素和综合治疗的基础上，应用西地兰和多巴胺、酚妥拉明等药物，56例心力衰竭都迅速控制并完全纠正，心力衰竭纠正平均时间 1.6 d，最长3 d，肺炎治愈率为87.5%，好转率为12.5%，无死亡患儿，平均住院天数6.5 d。结论 小儿肺炎并发心力衰竭属于重症肺炎范畴，病情变化快，早期发现、早期诊断、联合治疗是关键。
关键词： 小儿肺炎;心力衰竭;临床分析
小儿肺炎是引起儿童死亡的主要疾病之一。据统计，我国每年约有30万婴幼儿死于肺炎，为5岁以下儿童死亡的第一原因，肺炎并发心力衰竭(简称心力衰竭)属重症肺炎范畴，预后的危险性较普通肺炎有所增加，是儿科危重症[1]。现将我科近3年来收治的56例小儿肺炎并发心力衰竭进行分析，探讨其临床特点及治疗方法。现将结果报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 根据临床症状、体征及X线表现，符合小儿肺炎并发心力衰竭诊断标准[2]诊断的56例患儿，其中男27例，女29例，年龄1个月~3岁，1~3个月17 例，6个月11例，9个月9例，12个月6例，3岁13例，≤12个月43例占76.8%。合并先天性心脏病10例，Ⅱ度营养不良4例，腹泻轻度脱水4 例，低钙血症3例，中毒性脑病7例，败血症1例，脓气胸1例，呼吸衰竭2例。入院时伴有心力衰竭37例，入院后不久出现心力衰竭19例。
1.2 临床表现 呼吸困难56例(100%)，鼻翼扇动38例(67.9%)，三凹征56例(100%)，紫绀48例(85.7%)，烦躁42例(75.0%)，精神差 23例(41.7%)，发热46例(82.1%)，其中36℃~37℃ 10例、~38.5℃ 28例、~40℃ 8例。脉博110者4例(7.1%)。血白细胞20×109/L者5例(8.9%)。中性分类0.50者44例(78.6%)。心肌酶学检查： CK升高25例(44.6%)、CK-MB升高25例(44.6%)、LDH升高25例(44.6%)，α-HBDH升高40例(71.4%)，AST升高35例(62.5%)。心电图示窦性心动过速，无ST-T改变。胸部X线检查：56例(100%)均示小片絮状阴影(右肺23例、 左肺2例、两肺31例)，心影增大5例(8.9%)。
1.4 治疗 ①采用综合疗法，除纠正水电解质紊乱、吸氧或高频喷射通气、镇静、退热、支持疗法外，抗感染用三联抗生素，中毒性脑病给予降颅压治疗。纠正心力衰竭用西地兰(用量2岁0.03 mg/kg，首剂用1/2量，必需时隔6~8 h再用1/4量，第2天后不用维持量)、氨茶碱(3~5 mg/kg)静脉滴注、速尿(lmg/(kg?次)，1次/4~6 h)、德沙美松(0.5~1 mg/kg)及5%碳酸氢钠(3~5 ml/kg)静滴的基础上，加用小剂量的多巴胺5 μg/(kg?min)联合小剂量酚妥拉明5 μg/(kg?min)溶于10%葡萄糖溶液中用微量输液器控制时间匀速输入;②疗效标准：按给药后计时,喘憋缓解,紫绀消失,心力衰竭纠正均按症状缓解及心力衰竭纠正后24 h内无复现者为准。治愈：临床症状、体征消失,胸透、血常规均正常;好转：临床主要症状消失或减轻,心力衰竭纠正,胸透肺部阴影仍未吸收,血常规正常或异常。
2 结果
56例的心力衰竭都迅速控制并完全纠正，心力衰竭纠正平均时间1.6 d，最长3 d，其中33例用西地兰1次，20例用2次，2例用3次，无一例用维持量，无洋地黄毒副反应发生。多巴胺及多巴酚丁胺用药时间为3~5 d，用药期间无不良反应。肺炎治愈49例(87.5%)，好转(自动出院)7例，无死亡病例，平均住院天数6.5 d。
3 讨论
小儿肺炎并发心力衰竭属于重症肺炎范畴，我科近3年来收治56例，占同期小儿肺炎的30.1%(56/186),56例中婴儿18例占76.8%，与文献报告相似。目前认为重症肺炎除微生物的直接侵害外，更重要的是微生物及其蛋白质或脂质产物启动了自身免疫系统参与调控的一系列生物连锁反应，涉及补体系统、凝血系统和炎症的释放等，临床表现为微循环障碍和微血栓形成[3]。此外婴儿的气管和支气管管腔相对狭窄、软骨柔软、缺乏弹力、黏膜血管丰富、纤毛运动差、肺组织发育差、肺泡小、数量少、血管、血质丰富，易发生肺部感染，从而妨碍通气与气体交换，易导致低氧血症和高碳酸血症[4-5]。低氧血症和高碳酸血症的发生是由于感染使支气管、细支气管、肺泡发生炎症，黏膜水肿，泡壁充血，泡腔充满炎性渗出物，阻碍通气和气体交换，导致低氧血症和CO2潴留。低氧血症引起的酸中毒，可干扰血管平滑肌细胞膜对钾、钠离子的交换，引起肺小动脉痉挛，致肺动脉高压。使回流右心血液受阻，体循环淤血，影响心输出量，加重心力衰竭。
婴幼儿重度肺炎并发心力衰竭病情变化快，极易导致患儿死亡，早发现、早诊断、早治疗是诊治的关键[6]。小儿肺炎并发心力衰竭与严重肺炎本身症状有很多相似之处，二者均有心动过速，呼吸困难及烦躁不安，但前者是由于血动力学变化，心室容量负荷增加造成肺静脉压增高，肺淤血肺水肿引起，后者则由于肺泡炎性变引起肺泡浆液渗出所致。目前国内已广泛开展无创性心功能测定，如心脏收缩时间间期和舒张时间间期测定、心搏出量测定、心脏及大血管径线测定、心瓣膜流速测定、核素心室造影和核听诊器检查、血液内分泌变化测定来诊断肺炎并发心力衰竭，但在基层医院受条件所限，仍只能以临床症状和体征指标来诊断肺炎并发心力衰竭。本组资料显示，小儿肺炎并发心力衰竭除有较明显的紫绀、鼻翼扇动、呼吸困难、三凹征、烦躁、肺湿啰音外，主要表现为心率增加≥160次 /min，呼吸增快≥60次/min，肝肿大右肋下≥3 cm，与文献所述相似[5]。心脏扩大和奔马律无疑是心力衰竭一项重要的诊断指标，但肺炎并发心力衰竭患儿大多数都不明显，加上肺气肿和肺实质病变因素的影响，往往是很难从体征上得到证实，本组仅有17.8%的患儿出现奔马律。
也因肺部啰音的影响，心音低或听不清，因此心音低钝一项仅供参考。肺炎并发心力衰竭主要为右心力衰竭，但本组患儿发生下肢水肿仅8.9%，这可能与肺炎并发心力衰竭发生快，病程短有关。因此提示肺炎并发心力衰竭的诊断应以原发病症状加重、心率呼吸增快和肝肿大三者同时存在为主要指标，对患肺炎的婴幼儿应严密观察，一旦出现上述表现即应考虑合并心力衰竭，及时治疗，以迅速控制心力衰竭，防止病情恶化。对于并发心力衰竭的'治疗，多数学者主张在抗感染、吸氧、镇静的基础上抗心力衰竭治疗。本组资料表明肺炎并发心力衰竭大多为肺部炎症、发热、血白细胞及中性分类升高明显，用三联抗生素治疗，治愈17例，好转7例，无死亡病例，说明迅速控制感染，积极治疗基础疾病十分重要。由于小儿的心肌细胞浆网量少，钙诱导离子释放的功能尚未成熟。心肌收缩蛋白对钙的敏感性随发育而增高，小儿心肌收缩力的储备有限，心肌的顺应性也较差。
因此，在应用洋地黄制剂时要严格掌握适应证，剂量要偏小，选用地高辛或西地兰，尽量不用毒性大的毒毛旋花子甙K。本组入院时伴有心力衰竭37例，入院后不久出现心力衰竭19 例，提示肺炎并发心力衰竭大多急而重，进展快，宜采用速效强心药。本组采用西地兰54例，仅用1~2次西地兰即使心力衰竭迅速控制，说明西地兰仍是目前小儿肺炎并发心力衰竭安全而有效的药物，与氨茶碱配合，具有迅速控制心力衰竭，不必用维持量，从而减少西地兰用量进而减少洋地黄毒副反应发生的优点。
多巴胺是β1-肾上腺素能受体激动剂，通过心肌β1-受体与腺苷酸环化酶(AC)系统耦联，激活AC，使环磷酸腺苷(cAMP)浓度升高，加强心肌收缩力 [7]。小剂量多巴胺主要兴奋多巴胺受体，使外周血管阻力减小，心输出量增加。酚妥拉明[8]是a受体阻滞剂，能直接扩张小动脉有效降低肺动脉压，起效快，达峰时间短，适宜剂量既能有效降低肺动脉压又能避免不良反应，静脉给药最佳剂量为5 μg/(kg?min)，每次给药总量为015~110 mg/kg。因而两药联用剂量均选择5 μg/(kg?min)，在使用了其治疗作用的同时又避免了副作用的产生,特别强调的是输入过程必须用微量输入器控制速度以确保剂量匀速进入。确保安全性和剂量使用的正确性，本组患儿无明显不良反应。本组病例观察二者联合应用有较好的临床疗效，配合洋地黄类药物发生强心作用快且强，无任何副作用，适合于基层儿科推广使用。
参考文献
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因为这是一部“人道主义”作品，一个小城市突然爆发了一场鼠疫，天灾人祸，而男主角却放弃了出城的机会，而是率领一群非医护人员组成一个团体抗击鼠疫。
法国作家加缪的长篇小说《鼠疫》是一部寓意性极强的作品。20世纪40年代阿尔及利亚的奥兰市突然发生了鼠疫，许多人死去。小说的中心人物里厄医生却不顾个人安危，全身心投入对鼠疫的斗争，抢救人们的生命。他眼看着亲人、朋友以及周围的所有人的生命被吞噬。清醒地认识到，灾难并没有永远消失，鼠疫杆菌仍留在这座城市里。小说中的“鼠疫”是恶的象征，它对人的威胁是永远存在的，但是在厄运面前，人们不应该消极、悲观，而做出一个英雄的“自由选择”，去实现人的尊严与价值，这就是作家要告诉读者的。
分类: 文化/艺术 >> 文学 解析: 长篇小说《鼠疫》的作者阿尔贝·加缪是法国现代著名存在主义文学家，1957年诺贝尔文学奖金的获得者。他在1913年出生于阿尔及利亚的蒙多维。他的父亲生于阿尔萨斯，从小失去父母，曾多次逃离寄养的孤儿院，长大后在阿尔及利亚当农业工人，第一次世界大战开始后不久，在对德作战中受伤身亡，当时加缪还不满一岁。加缪继《鼠疫》之后，曾计划在另一部长篇小说《第一人》中描写他的父亲的一生。他的母亲是祖代移居阿尔及利亚的西班牙人后裔；在她的扶养下，加缪在贫困的 *** 居民中间长大，对他们的处境始终怀有深切的同情。加缪在阿尔及尔大学哲学系攻读时，因患肺病而中途辍学。后来他和一些青年组织了一个“劳动剧团”，后因准备上演一出以西班牙矿工 *** 遭到镇压为主题的戏剧，被殖民当局禁演，剧团也因而解散。那时加缪开始为当地报纸写文章，后来在阿尔及利亚的奥兰正式从事新闻工作。1934年他参加了阿尔及利亚的法国 *** 支部，翌年脱党。第二次世界大战期间，他虽然有一段时间肺病复发，但仍参加了法国抵抗运动，继续为反对法西斯撰写文章。1944年巴黎解放以后，加缪担任戴高乐派的《战斗报》主编，1947年《鼠疫》出版前一星期，加缪正式宣告脱离这份报纸。后来他除了从事生平向往的戏剧活动和写作外，长期为巴黎大出版商米歇尔·伽里玛挑选文艺作品。战后初期，他与当时在西方思想界和文学界影响极大的存在主义作家让·保罗·萨特曾一度过从甚密，但加缪始终否认自己属于这一派，认为他对一切问题有自己独立的见解，不属于任何派别体系。1946年他发表了论著《反抗者》以后，受到萨特的批评，两人之间展开了一场论战，曾轰动一时。1960年春，加缪乘坐伽里玛驾驶的汽车出游时，翻车身亡，时年四十七岁。 《鼠疫》这部以象征手法写出的哲理小说，与作者的第一部中篇小说《局外人》（1942年发表）问是加缪最重要的代表作，均被列为现代世界文学名著。《鼠疫》创作思想开始酝酿的时期，是在1940年巴黎被德国法西斯占领以后。加缪当时已打算用寓言的形式，刻划出法西斯像鼠疫病菌那样吞噬着千万人生命的“恐怖时代”，像十九世纪美国作家麦尔维尔的小说《白鲸》那样，通过一条大鲸鱼的凶恶，写出时代的灾难。1942年加缪因肺病复发，从炎热的奥兰转移到法国南部山区帕纳里埃（后来作者在《鼠疫》中以帕纳卢作为一位天主教神甫的姓名）疗养，不久英美盟军在阿尔及利亚登陆，德军进占法国南方，加缪一时与家人音讯断绝，焦虑不安，孤单寂寞，这种切身的体会使他在《鼠疫》中描写新闻记者朗贝尔的处境时，特别逼真动人。在加缪看来，当时处于法西斯专制强权统治下的法国人民--除了一部分从事抵抗运动者外--就像欧洲中世纪鼠疫流行期间一样，长期过着与外界隔绝的囚禁生活；他们在“鼠疫”城中，不但随时面临死神的威胁，而且日夜忍受着生离死别痛苦不堪的折磨。加缪在1942年11月11日的日记中，曾把当时横行无忌的德军比为“像老鼠一样”；在另一篇日记中，他这样记下当时的情况：“全国人民在忍受着一种处于绝望之中的沉默的生活，可是仍然在期待……”值得注意的是，加缪在小说中用细致的笔触写出了他的同代人在面临一场大屠杀时的恐惧、焦虑、痛苦、挣扎和斗争之际，特别是刻划了法国资产阶级在经历第二次世界大战这场浩劫的过程中，在思想上和感情上发生的巨大而深切的震撼。尽管加缪按照习惯，避免直接描写法国社会，假借北非地中海滨海城市奥兰作为发生鼠疫的地点，但我们从这座商业昌盛，物质文明发达，但市民精神空虚，以寻欢作乐来消磨人生的城市，不难看出这是法国社会的一个缩影。 从《局外人》到《鼠疫》，加缪表现了一些存在主义哲学的基本观点：世界是荒谬的，现实本身是不可认识的，人的存在缺乏理性，人生孤独战国时儒分为八，孟、荀两派较重要。汉武帝独尊儒术，遂，活着没有意义。因此，加缪虽然再三否认自已是存在主义者，西方文学史家仍然把他列为这一流派的作家。加缪自己曾这样说：“《局外人》写的是人在荒谬的世界中孤立无援，身不由已；《鼠疫》写的是面临同样的荒唐的生存时，尽管每个人的观点不同，但从深处看来，却有等同的地方。”在《鼠疫》这部后期代表作中，表现了作者的思想有一定的改变。《局外人》的主人公莫尔索和《鼠疫》中的主人公里厄医生面对着同样荒谬的世界时，态度就完全不同：莫尔索冷淡漠然，麻木不仁，连对母亲的逝世以至自身的死亡都抱着局外人的态度；里厄医生在力搏那不知从何而来的瘟疫时，虽然有时感到孤单绝望，但他清晰地认识到自己的责任就是跟那吞噬千万无辜者的毒菌作斗争，而且在艰苦的搏斗中，他看到爱情、友谊和母爱给人生带来幸福。里厄医生不是孤军作战，他最后认识到只有通过一些道德高尚、富于自我牺牲精神的人共同努力，才能反抗肆无忌惮的瘟神，人类社会才有一线希望。 加缪坚持个人主义的立场，认为个人应置于一切的首位；但在发现强调“个人绝对自由”的存在主义并不能解决资产阶级社会生存的矛盾时，加缪终于回到传统的资产阶级人道主义中去寻求解答他一直在苦思冥想的“人类的出路在何处”的问题。 《鼠疫》的作者虽然具有明显的局限性，但能形象地反映他那个时代的人一些深刻的矛盾。这部小说在艺术风格上也有独到之处，而且全篇结构严谨，生活气息浓郁，人物性格鲜明，对不同处境中人物心理和感情的变化刻划得深入细致；小说中贯穿着人与瘟神搏斗的史诗般的篇章、生离死别的动人哀歌、友谊与爱情的美丽诗篇、地中海海滨色彩奇幻的画面，使这部作品具有强烈的艺术魅力。
非核心，只是普通国家级刊物期刊名称 中国药物评价 期刊CN号 10-1056/R 主管单位 国家药品监督管理局 主办单位 国家药品监督管理局信息中心 文种 汉文 发行范围 公开
记叙文的阅读，要明确有关的知识点，把握其文体特征。一、记叙文的概念：记叙文是以记叙、描写为主要表达方式，以记人、叙事、写景、状物为主要内容的文章。中学阶段，为了教学的方便，常常把消息、通讯、人物传记、回忆录、寓言、童话、小说等，都划归到记叙文教学中。二、记叙文的分类：从写作内容与方式看，可分为两类：简单的记叙文和复杂的记叙文。从写作对象的不同，可分为四类：1．写人的记叙文；2．叙事的记叙文；3．写景的记叙文(即散文)；4．状物的记叙文。三、记叙的要素：记叙文有六要素——时间、地点、人物、事件的起因、经过、结果。四、记叙的顺序：常用的有三种——顺叙、倒叙、插叙。五、记叙的线索：一般有以下几种——人线、物线、情线、事线、时线、地线。六、记叙的人称：一般采用第一人称或第三人称，个别时候使用第二人称。七、记叙的中心与详略：整体感知，准确把握文章中心。分析材料与中心的关系，理解材料的详略安排。八、记叙文所用的表达方式：常见的是五种——记叙、描写、说明、议论和抒情。比较复杂的记叙文，往往几种表达方式综合运用。
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