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在《Irrigation Science》、《水利学报》等国内外刊物与会议发表论文102篇，其中以第一或通讯作者发表的论文被SCI收录30篇、EI收录40篇。[1]Haosu Sun, Yunkai Li*, Ji Feng, Haisheng Liu, Yaoze Liu. Effects of flow path boundary optimizations on particles transporting in drip irrigation emitters. Irrigation and Drainage (Accepted, SCI)[2]Haisheng Liu, Haosu Sun, Yunkai Li*, Ji Feng, Peng Song, Mindi Zhang. Visualizing particle movement in flat drip irrigation emitters with Digital Particle Image Velocimetry. Irrigation and Drainage (Accepted, SCI)[3]Ji Feng, Yunkai Li*, Haosu Sun, Peng Song, Haisheng Liu. Visualizing particle movement in cylindrical drip irrigation emitters with Digital Particle Image Velocimetry. Irrigation and Drainage (Accepted, SCI)[4]Tianzhi Wang, Yunkai Li *, Tingwu Xu, Naiyang Wu, Mingchao Liang, Hynds Paul. Biofilm microbial community structure in an urban lake utilizing reclaimed water. 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申请发明专利26项，以第一发明人获授权20项。[1]李云开；周博；王天志；吴乃阳. 国家发明专利：滴灌灌水器附生生物膜模拟培养装置及其应用.2014.专利号:201410105514.3[2]李云开；刘秀娟；王克远；周云鹏；徐飞鹏. 国家发明专利：微纳米气泡加氧滴灌系统及方法.2014.专利号:201410089776.5[3]李云开；王天志；冯吉；裴旖婷.国家发明专利：滴灌系统管壁附生生物膜培养装置及其使用方法.专利号：201410076970.x[4]李云开；冯吉；宋鹏；裴旖婷；张志静.国家发明专利：防止滴灌灌水器堵塞的加酸氯控制方法及系统.2014.201410022695.3[5]李云开；刘秀娟；徐飞鹏；王昕然；张庆龙；贾瑞卿.国家发明专利：一种水肥气一体化滴灌系统及滴灌方法.2014.专利号：201310098954.6[6] 李云开，施泽，张庆龙，徐飞鹏. 国家发明专利：一种温室作物理想调控灌溉系统及灌溉方法. 2014. 专利号：ZL201210535166[7] 李云开，刘中伟，宁兹功，郎琪. 国家发明专利：一种再生水河道减渗的方法. 2014. 专利号：ZL201210477187[8] 李云开，冯吉. 国家发明专利：一种含沙水源滴灌用沉沙池及其优化方法. 2014. 专利号：ZL201210455280[9] 李云开，郎琪，樊晓璇，施泽，唐洋博. 国家发明专利：一种多孔介质生物堵塞模拟测试装置及模拟测试评估方法. 2014. 专利号：201210324287.4[10] 李云开，孙昊苏，冯吉，徐飞鹏. 国家发明专利：一种自清洗抗生物膜堵塞的地表滴灌专用灌水器. 2014. 专利号：ZL201210166732[11] 李云开，孙昊苏，杨培岭，徐飞鹏．国家发明专利：一种可降解型抗堵塞地下滴灌管及制造方法．2013．专利号：ZL201210014996.2[12] 李云开，冯吉．国家发明专利：一种自动反冲洗组合过滤器．2013．专利号：ZL201210001658.5[13] 李云开，吴丹，杨培岭，孙昊苏. 国家发明专利：一种引黄滴灌用片式灌水器．2013．专利号：ZL 201110273140.2[14] 李云开，杨培岭，刘澄澄，李鹏翔，梁名超，毛晓敏．国家发明专利：河湖包气带渗滤性能的模拟调控系统及其方法．2013．专利号：ZL201110216894.4[15] 李云开，张庆龙，徐飞鹏，贾瑞卿．国家发明专利：一种滴灌加氧方法及装置．2013．专利号：ZL201110411130.0[16] 李云开，孙昊苏，杨培岭，刘耀则，吴丹，徐飞鹏，杜少卿，郭文哲．国家发明专利：一种滴灌灌水器抗堵塞性能综合测试装置．2013．专利号：ZL201110121453.6[17] 李云开，刘海生，杨培岭，徐宏兵，刘洪禄，徐飞鹏．国家发明专利：一种滴灌灌水器迷宫流道内流动的全场测试方法．2012．专利号：ZL201010163676.4[18] 李云开；郎琪；杨培岭；任树梅；梁名超；路璐；张庆龙．国家发明专利：一种湿地水生态系统健康状况的模拟监测装置．2012．专利号：201210001634.x[19] 李云开；裴旖婷；吴丹；周博；施泽；杜少卿．国家发明专利：一种滴灌系统灌水器堵塞特性的综合评价方法及测试系统．2011．专利号：201110414418.3[20] 李云开；孙昊苏．国家发明专利：一种叠片式自适应滴灌灌水器及其使用方法．2011．专利号：201110327831.6 [1]“农业化学节水调控关键技术与系列新产品产业化开发及应用”获2010年度国家科技进步奖二等奖（第3名）[2]“京郊主要果蔬农业化控节水集成技术的试验研究与示范推广”获2007年度北京市科学技术奖一等奖（第6名）[3]“智能决策精量灌溉施肥系统研发与应用”获2008年度北京市科学技术奖二等奖（第3名）[4]“生态灌区建设的支撑技术体系与综合模式研究及应用”获2012年度北京市科学技术三等奖（第4名）[5]“《现代工程项目管理学》课程体系及教学模式的建设与实践”获2008年北京市教育教学成果奖二等奖（第4名）[6]“专业大类招生环境下学院创新型人才培养模式的研究与实践”获2011年度中国农业大学教学成果奖一等奖（第4名）[7]“现代工程项目管理学课程体系及教学模式的建设与实践”获2008年度学校教学成果一等奖（第5名）[8]“滴灌灌水器迷宫流道内流动特征的DPIV测试及CFD模拟”获第十届北京青年优秀科技论文一等奖（第1名）[9] 李云开，杨培岭，任树梅，杨玲，吴显斌．“重力滴灌灌水器水力性能及其流道内流体流动机理”一文获中国农业机械学会优秀学术论文二等奖．2006[10] 杨培岭，李云开，任树梅．“全紊流滴灌灌水器设计开发的思路与方法”一文被评为“中国水利学会2006学术年会优秀论文”．2006[11] 杨培岭，李云开．“北京市农村水管理发展战略研究”获“2006年度北京科协系统优秀调研成果奖三等奖”．2007[12] 李云开，杨培岭，任树梅．建设项目水资源论证中的生态环境需水理论与计算方法．第八届北京青年优秀科技论文一等奖．2005[13] 博士学位论文“滴头分形流道设计及其流动特性的试验研究与数值模拟”获“2005年度中国农业大学十篇优秀博士学位论文” [1] 2012年获“第五届全国优秀科技工作者”称号[2] 2012年获“第十四届茅以升北京青年科技奖”[3] 2012年获“中国农业工程学会第六届青年科技奖”[4] 2010年入选教育部新世纪优秀人才支持计划[5] 2009年入选北京市优秀人才资助计划[6] 2008年入选北京市科技新星计划[7] 2011年获“2010年北京市科学技术协会科技套餐工程突出贡献专家”称号[8] 2012年获“973计划‘海河流域水循环演变机理与水资源高效利用’项目优秀青年人才”称号
二甲双胍是糖尿病治疗的经典药物，但很少有人知道，这一药物的来源是山羊豆。 山羊豆如今遍布世界各地，最初被当做牧草被美国政府引进，但人们发现它会使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，原因是它富含胍类化合物，一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。 在上个世纪20年代，这种牧草引起德国科学家唐累特的注意。因为，山羊吃了这种牧草后产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。受此启发，唐累特从山羊豆中提取出山羊豆碱，经过研究发现它具有明显的治疗糖尿病的作用。山羊豆碱的精确结构是异戊烯胍，这就是二甲双胍最早的雏形。 1927年，法国发表的一些研究发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱，能使他们出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。但是，这并未让山羊豆碱成为一款药物，毕竟山羊豆碱容易引起低血糖，而低血糖的风险太高，且本身，这一天然物质不但能降糖，还具有严重的毒性，因此，科学家们只能着手改造这一化合物，另辟蹊径。 胰岛素风靡，让“双胍”生不逢时 在山羊豆碱不适宜作为药物使用的情况下，科学家们以异戊烯胍为基础，源源不断地合成出一系列胍类衍生物。尤其是双胍类化合物，其降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。 但是，当双胍类化合物还未推向市场之前，问题就来了，双胍类化合物的微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。 在胰岛素发现的最初十几年，人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，以二甲双胍为代表的双胍类化合物只得继续隐姓埋名。 回首往事，糖尿病现代奠基人E.P.乔斯林在20世纪20年代的一句话能够解释二甲双胍是多么得不走运：“随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗得到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难。” “三个胍兄弟”的斗争 随着对胰岛素的不断研究，问题也不断显现：严重低血糖发生率高、导致体重增加、使用不便等。 第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。 来自法国的糖尿病学家让·斯特恩被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。 1957年，斯特恩发表了关于二甲双胍的研究论文，但是，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文同时发表。 在施贵宝的支持下，二甲双胍以“格华止”的商品名在法国上市，但是，在最初的竞争中，由于二甲双胍的降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国，苯乙双胍在60年代大出风头。 但是，美国科学家逐渐发现苯乙双胍导致乳酸酸中毒的风险高，而这种并发症死亡率较高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被建议退市，就这样再次陷入被冷落和误解的境地。 对此，斯特恩没有打退堂鼓，仍然坚持进一步探索，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，只是当时这一顾虑被主观夸大而已。 施贵宝营销得法，格华止加入重磅俱乐部 因为受苯乙双胍乳酸酸中毒的影响，施贵宝打算让格华止在美国上市的想法几乎不可能。 面对质疑，施贵宝并没有放弃，而是坚持进行高风险的临床研究，这就是糖尿病历史上著名的“UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究），正如乔斯林所说，“每个成功药物的背后，都有一个伟大的试验”，最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。 这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访10年，总共历时30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。 FDA看到了施贵宝的努力和决心后，在UKPDS研究的一些数据初步发布后，格华止的安全性得到了肯定。最终，格华止的控释剂型于1994年12月29日获得美国FDA的上市批准。 格华止的意思就是“噬糖者”，上市后，为了尽快在专利过期之前取得足够的回报，施贵宝的广告足够大胆：“对所有类型的糖尿病有效”、“长期使用无副作用”、“安全无毒”、“无血管损伤的危险”。这些字眼放在今天足以使人们对生产厂家的江湖位置产生强烈的怀疑，但在当时，这些促销宣传确实经受住了时间的考验，人们渐渐认识到格华止“确实与磺脲类完全不同”，“开辟了糖尿病治疗的一个新方向”。二甲双胍的前景似乎不错。 随着UKPDS研究成果的发布，格华止的销售额迅速上升。2001年，其销售额达到创纪录的27亿美元，增幅达到了42%，处方量超过口服降糖药总处方量的三分之一，成为当时口服降糖药中的首选药物。 如今，二甲双胍已经成为糖尿病治疗的基石，而且也成为糖尿病新药研发的参照基准，对新的口服降糖药物的评价是确认其疗效“不亚于二甲双胍”，虽然要做到这一点就犹如当年二甲双胍从胰岛素和磺脲类的阴影中脱颖而出那么困难。 （生物探索/艾美仕 2015/07/15 ）
摘要：乙酰苯胺是磺胺类药物的原料，可用作止痛剂、退热剂和防腐剂。用来制造染料中间体对硝基乙酰苯胺、对硝基苯胺和对苯二胺。在第二次世界大战的时候大量用于制造对乙酰氨基苯磺酰氯。乙酰苯胺也用于制硫代乙酰胺。在工业上可作橡胶硫化促进剂、纤维脂涂料的稳定剂、过氧化氢的稳定剂，以及用于合成樟脑等。健康危害：吸入对上呼吸道有刺激性。高剂量摄入可引起高铁血红蛋白血症和骨髓增生。反复接触可发生紫绀。对皮肤有刺激性，可致皮炎。能抑制中枢神经系统和心血管系统，大量接触会引起头昏和面色苍白等症。以苯胺、乙酸酐、乙酸为原料合成乙酰苯胺,考察了乙酸酐用量、乙酸用量、反应时间对乙酰苯胺收率的影响。确定了最佳工艺条件:n(苯胺):n(乙酸):n(乙酸酐)=1:2.0:0.2,反应时间为4.5 h。此条件下,乙酰苯胺收率达98.2％～98.4％,纯度达99.58％～99.82％。关键词：乙酰苯胺 苯胺 乙酸酐乙酸 合成 前言：分子式 CH3COC6H4NH2 分子量 135.1652CAS号 103-84-4性质 白色有光泽片状结晶或白色结晶粉末。可燃。无臭。在空气中稳定，呈中性。相对密度1.2190(15/4℃)。熔点114.3℃。沸点304℃。闪点173.9℃。自燃点546℃。微溶于冷水，溶于热水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、甘油和苯等。 用途 用于染料, 医药中间体 毒性 由呼吸和消化系统进入体内，能抑制中枢神经系统和心血管系统，大量接触会引起头昏和面色苍白等症。大鼠经口LD50为800mg/kg。生产设备应密闭。操作人员应穿戴好防护用具，避免直接接触。下班后用温水沐浴。 包装储运 采用内层塑料袋、外层麻袋或帆布袋包装，每袋净重50kg。贮存在阴凉、干燥、通风处，防火、防潮。用汽车或火车运输均可。按有毒化学品规定贮运。 一、实验目的 1、掌握制备乙酰苯胺的原理和方法2、进一步学习重结晶和纯化固体的操作方法【关键词】乙酰苯胺重结晶 冰醋酸 热过滤有机化学实 验 难 点:乙酰苯胺合成的原理和方法 二、实验原理 乙酰苯胺可以通过苯胺与酰基化试剂如乙酰氯、乙酸酐或冰醋酸作用来制备。乙酰氯、乙酸酐与苯胺反应过于剧烈，不宜在实验室内使用，而冰醋酸与苯胺反应比较平稳，容易控制，且价格也最为便宜，故本实验采用冰醋酸做酰基化试剂。反应式为： 该反应是可逆反应，产率较低，为减少逆反应的发生，得到较高的收率，可曾加乙酸的用量，另外还采用分馏法，控制柱顶温度在105°-110°，不断出去生成的水，有效的使平衡向正反应方向移动。由于苯胺易氧化，加入少量锌粉，防止苯胺在反应过程中氧化纯乙酰苯胺为白色片状结晶，熔点为114°，稍溶于热水、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮等溶剂，而难溶于冷水，故可用热水进行重结晶。 三、实验用品 ⒈仪器：50mL圆底烧瓶、50mL锥形瓶、烧杯、分馏柱、热浴漏斗、150℃温度计、 抽滤装置一套。⒉药品：苯胺、冰醋酸、锌粉、活性炭3.实验装置图4.物理常数：苯胺：密度1.022g/ml、沸点184OC乙酸：密度1.05g/ml、沸点118OC 四、实验步骤 1、乙酰苯胺的合成 在50ml圆底烧瓶中加入5ml新蒸馏的苯胺、7.5ml冰醋酸和0.1g锌粉。在圆底烧瓶中安装分馏柱，柱顶装配150℃温度计，安装分馏装置。将圆底烧瓶用电热套加热，保持温度在100-110℃之间约60min，当反应生成的水及部分醋酸被蒸出时，温度计读数会下降，表明反应已经完成，即可停止加热。在搅拌下趁热将反应物倒入100ml冷水中，待反应冷却析出结晶后，抽气过滤，用冷水洗涤，即得粗乙酰苯胺。 2、粗乙酰苯胺的精致 将所得粗乙酰苯胺用50ml的水加热煮沸，待油状物完全溶解后（如不能完全溶解，可补加适量水并记录加水体积），停止加热，稍冷后加活性炭0.1g，搅拌，再继续煮沸5-10min进行脱色，趁热过滤，滤液冷却后有大量的晶体析出，再次抽滤，结晶用少量水洗涤2次，抽干，烘干，得精制的乙酰苯胺。称重，计算产率。 五、注意事项 1、反应所用玻璃仪器必须干燥。2、锌粉的作用是防止苯胺氧化，只要少量即可。加得过多，会出现不溶于水的氢氧化锌。3、反应时分馏温度不能太高，以免大量乙酸蒸出而降低产率。4、重结晶过程中，晶体可能不析出，可用玻璃棒摩擦烧杯壁或加入晶种使晶体析出。5、冰醋酸具有强烈刺激性，要在通风橱内取用。6、切不可在沸腾的溶液中加入活性炭，以免引起暴沸。 六、注释1、久置的苯胺因为氧化而颜色较深，使用前要重新蒸馏。因为苯胺的沸点较高，蒸馏时选用空气冷凝管冷凝，或采用减压蒸馏。2、若让反应液冷摘要：乙酰苯胺是磺胺类药物的原料，可用作止痛剂、退热剂和防腐剂。用来制造染料中间体对硝基乙酰苯胺、对硝基苯胺和对苯二胺。在第二次世界大战的时候大量用于制造对乙酰氨基苯磺酰氯。乙酰苯胺也用于制硫代乙酰胺。在工业上可作橡胶硫化促进剂、纤维脂涂料的稳定剂、过氧化氢的稳定剂，以及用于合成樟脑等。健康危害：吸入对上呼吸道有刺激性。高剂量摄入可引起高铁血红蛋白血症和骨髓增生。反复接触可发生紫绀。对皮肤有刺激性，可致皮炎。能抑制中枢神经系统和心血管系统，大量接触会引起头昏和面色苍白等症。以苯胺、乙酸酐、乙酸为原料合成乙酰苯胺,考察了乙酸酐用量、乙酸用量、反应时间对乙酰苯胺收率的影响。确定了最佳工艺条件:n(苯胺):n(乙酸):n(乙酸酐)=1:2.0:0.2,反应时间为4.5 h。此条件下,乙酰苯胺收率达98.2％～98.4％,纯度达99.58％～99.82％。关键词：乙酰苯胺 苯胺 乙酸酐乙酸 合成 前言：分子式 CH3COC6H4NH2 分子量 135.1652CAS号 103-84-4性质 白色有光泽片状结晶或白色结晶粉末。可燃。无臭。在空气中稳定，呈中性。相对密度1.2190(15/4℃)。熔点114.3℃。沸点304℃。闪点173.9℃。自燃点546℃。微溶于冷水，溶于热水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、甘油和苯等。 用途 用于染料, 医药中间体 毒性 由呼吸和消化系统进入体内，能抑制中枢神经系统和心血管系统，大量接触会引起头昏和面色苍白等症。大鼠经口LD50为800mg/kg。生产设备应密闭。操作人员应穿戴好防护用具，避免直接接触。下班后用温水沐浴。 包装储运 采用内层塑料袋、外层麻袋或帆布袋包装，每袋净重50kg。贮存在阴凉、干燥、通风处，防火、防潮。用汽车或火车运输均可。按有毒化学品规定贮运。 一、实验目的 1、掌握制备乙酰苯胺的原理和方法2、进一步学习重结晶和纯化固体的操作方法【关键词】乙酰苯胺重结晶 冰醋酸 热过滤有机化学实 验 难 点:乙酰苯胺合成的原理和方法 二、实验原理 乙酰苯胺可以通过苯胺与酰基化试剂如乙酰氯、乙酸酐或冰醋酸作用来制备。乙酰氯、乙酸酐与苯胺反应过于剧烈，不宜在实验室内使用，而冰醋酸与苯胺反应比较平稳，容易控制，且价格也最为便宜，故本实验采用冰醋酸做酰基化试剂。反应式为： 该反应是可逆反应，产率较低，为减少逆反应的发生，得到较高的收率，可曾加乙酸的用量，另外还采用分馏法，控制柱顶温度在105°-110°，不断出去生成的水，有效的使平衡向正反应方向移动。由于苯胺易氧化，加入少量锌粉，防止苯胺在反应过程中氧化纯乙酰苯胺为白色片状结晶，熔点为114°，稍溶于热水、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮等溶剂，而难溶于冷水，故可用热水进行重结晶。 三、实验用品 ⒈仪器：50mL圆底烧瓶、50mL锥形瓶、烧杯、分馏柱、热浴漏斗、150℃温度计、 抽滤装置一套。⒉药品：苯胺、冰醋酸、锌粉、活性炭3.实验装置图4.物理常数：苯胺：密度1.022g/ml、沸点184OC乙酸：密度1.05g/ml、沸点118OC 四、实验步骤 1、乙酰苯胺的合成 在50ml圆底烧瓶中加入5ml新蒸馏的苯胺、7.5ml冰醋酸和0.1g锌粉。在圆底烧瓶中安装分馏柱，柱顶装配150℃温度计，安装分馏装置。将圆底烧瓶用电热套加热，保持温度在100-110℃之间约60min，当反应生成的水及部分醋酸被蒸出时，温度计读数会下降，表明反应已经完成，即可停止加热。在搅拌下趁热将反应物倒入100ml冷水中，待反应冷却析出结晶后，抽气过滤，用冷水洗涤，即得粗乙酰苯胺。 2、粗乙酰苯胺的精致 将所得粗乙酰苯胺用50ml的水加热煮沸，待油状物完全溶解后（如不能完全溶解，可补加适量水并记录加水体积），停止加热，稍冷后加活性炭0.1g，搅拌，再继续煮沸5-10min进行脱色，趁热过滤，滤液冷却后有大量的晶体析出，再次抽滤，结晶用少量水洗涤2次，抽干，烘干，得精制的乙酰苯胺。称重，计算产率。 五、注意事项 1、反应所用玻璃仪器必须干燥。2、锌粉的作用是防止苯胺氧化，只要少量即可。加得过多，会出现不溶于水的氢氧化锌。3、反应时分馏温度不能太高，以免大量乙酸蒸出而降低产率。4、重结晶过程中，晶体可能不析出，可用玻璃棒摩擦烧杯壁或加入晶种使晶体析出。5、冰醋酸具有强烈刺激性，要在通风橱内取用。6、切不可在沸腾的溶液中加入活性炭，以免引起暴沸。 六、注释1、久置的苯胺因为氧化而颜色较深，使用前要重新蒸馏。因为苯胺的沸点较高，蒸馏时选用空气冷凝管冷凝，或采用减压蒸馏。2、若让反应液冷却，则乙酰苯胺固体析出，沾在烧瓶壁上不易倒出。3、趁热过滤时，也可采用抽滤装置。但布氏漏斗和吸滤瓶一定要预热。滤纸大小要合适，抽滤过程要快，避免产品在布氏漏斗中结晶。却，则乙酰苯胺固体析出，沾在烧瓶壁上不易倒出。3、趁热过滤时，也可采用抽滤装置。但布氏漏斗和吸滤瓶一定要预热。滤纸大小要合适，抽滤过程要快，避免产品在布氏漏斗中结晶。
β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 一、抗菌机制、影响抗菌作用因素及细菌耐药性 （一）抗菌作用机制 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin bindingproteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解（胞壁粘肽合成过程见三十七章）。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。 图38-1大肠杆菌PBPs的酶功能及与其结合的抗生素的作用 （二）影响β-内酰胺类抗菌作用素 革兰阳性菌与阴性菌的结构差异甚大，β-内酰胺类各药与母核相联接的侧链不同可影响其亲脂性或亲水性。有效药物必需能进入菌体作用于细胞膜上的靶位PBPs。影响抗菌作用的主要因素：①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的难易；②对β-内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的稳定性；③对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。根据这些因素，目前临床应用的β-内酰胺类对革兰阳性与阴性菌的作用大致有6种类型（见图38-2）。 图38-2革兰阳性与阴性菌的结构及β内酰胺类药的穿透情况及其对β-内酰胺酶与胞壁合成酶（PBPs）的关系示意图 Ⅰ类为青霉素及口服青霉素V易透过革兰阳性菌胞壁粘肽层，但它们不能透过革兰阴性菌糖蛋白磷脂外膜，因而属窄谱的仅对革兰阳性菌有效。Ⅱ类包括有氨苄西林、羧苄西林、酰脲类青霉素、亚胺培南及若干头孢菌素，能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，对革兰阴性菌的外膜透过性则很好，因而是广谱抗菌药物。Ⅲ类为青霉素等容易被革兰阳性菌的胞外β-内酰胺酶即青霉素酶破坏灭活的青霉素类，对产酶菌往往表现明显的耐药性。Ⅳ类为异恶唑类青霉素、头孢菌素一、二代及亚胺培南等对青霉素酶稳定，对革兰阳性的产酶菌有效，但对染色体突变而改变的PBPs结构，可使药物与PBPs的亲和力下降或消失，因而无效。Ⅴ类包括酰脲类青霉素（阿洛西林与美洛西林等）、羧苄青霉素及头孢菌素一、二代，当胞膜外间隙的β-内酰胺酶少量存在时有抗菌效果，大量酶存在时，则被破坏而无效。Ⅵ类包括第三代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等对β-内酰胺酶十分稳定，即使大量β-内酰胺酶存在时仍然有效，但对因染色体突变而改变了的PBPs则无效，加用氨基甙类抗生素也仍然无效。
青霉素 （Benzylpenicillin / Penicillin）【简介】 青霉素是指分子中含有青霉烷，能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。 青霉素又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。 青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。 青霉素类抗生素的毒性很小，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显.是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5％～10％ ，为皮肤反应 ，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等)，停药或降低剂量可以恢复。 使用本品必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法(简称青霉素皮试)及体外试验方法，其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性，约有25％的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时，也需重作皮试。注射液、皮试液均不稳定，以新鲜配制为佳。而且对于自肾排泄，肾功能不良者，剂量应适当调整。此外，局部应用致敏机会多，且细菌易产生抗药性，故不提倡。【英文简述】 Penicillin (sometimes abbreviated PCN) refers to a group of beta-lactam antibiotics used in the treatment of bacterial infections caused by susceptible, usually Gram-positive, organisms. The name “penicillin” can also be used in reference to a specific member of the penicillin group Penam Skeleton, which has the molecular formula R-C9H11N2O4S, where R is a variable side chain. 【分类】 按其特点可分为 ： 青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。 耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。 广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。 抗绿脓杆菌的广谱青霉素：如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等。 氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶，对某些阴性杆菌(如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌)有效，但对绿脓杆菌效差。 【特点】 青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。 青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5％～10％ ，为皮肤反应 ，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等)，停药或降低剂量可以恢复。 【历史发展】 亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。有一次他外出度假时，把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后当他回实验室时，注意到在一个培养皿中长了一个霉菌斑。并且霉菌斑周围的细菌都死了。 霉菌渗出了什么强有力的物质？弗莱明称为青霉素，并发现了它可以杀死许多致命性细菌。然而，因为青霉素在试管内和血清混合后很快失活，弗莱明认为它不会在人和动物身上发生作用。 10多年后，弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌，然后给其中的4只用青霉素治疗。几个小时内，只有那4只用青霉素治疗过的小鼠还健康活着。“这真像一个奇迹！”弗洛里说道。 到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。英国和美国当时正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。到了1944年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。 青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。 20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。 在1928年夏季的一天，英国微生物学家弗莱明发现，一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里和生物化学家钱恩。 通过一段时间的紧张实验，弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。1941年开始的临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。青霉素之所以能既杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。但是青霉素会使个别人发生过敏反应，所以在应用前必须做皮试。在这些研究成果的推动下，美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。这些青霉素在世界反法西斯战争中挽救了大量美英盟军的伤病员。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。 青霉素的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，并以植物为原料开发抗菌类药物。【药理学】 内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快，15～30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短，主要以原形从尿中排出。 氯霉素是具广谱抗菌作用，对革兰阴性菌的作用较革兰阳性菌强，对伤寒杆菌、流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染（如斑疹伤寒）以及病毒感染（如沙眼）均有较好作用。对布氏杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎双球菌、淋球菌等也有较强抗菌作用。本品属抑菌剂，其作用机理主要抑制细菌蛋白质的合成，系作用于核糖核蛋白体的50S亚基上，抑制肽基转移酶的作用，阻止了肽链的增长。临床上主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门氏菌感染，疗效好，目前仍是治疗这些疾病的首选药物。【作用】 青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽则链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。 其中青霉素为以下感染的首选药物： 1．溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等 2．肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等 3．不产青霉素酶葡萄球菌感染 4．炭疽 5．破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染 6．梅毒(包括先天性梅毒) 7．钩端螺旋体病 8．回归热 9．白喉 10．青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎 青霉素亦可用于治疗： 1．流行性脑脊髓膜炎 2．放线菌病 3．淋病 4．奋森咽峡炎 5．莱姆病 6．多杀巴斯德菌感染 7．鼠咬热 8．李斯特菌感染 9．除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染 风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素预防感染性心内膜炎发生【生产方法】 天然青霉素与半合成青霉素生产方法完全不同。 天然青霉素 青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。①菌种发酵：将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养7～10天，即可得青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空；气、搅拌，在27℃下培养24～28h，然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中，通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。②提取精制：将青霉素发酵液冷却，过滤。滤液在pH2～2.5的条件下，于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取，得到丁酯萃取液，转入pH7.0～7.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中，将此丁酯萃取液经活性炭脱色，加入成盐剂，经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂（钠型）而制得。 半合成青霉素 以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应，可制得各种类型的半合成青霉素。 6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反应一般在40～50℃、pH8～10的条件下进行；近年来，酶固相化技术已应用于6APA生产，简化了裂解工艺过程。6APA也可从青霉素G用化学法来裂解制得，但成本较高。侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯，然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中，以无机或有机碱为缩合剂，与6APA进行酰化反应。缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。【剂型用法和用量】 片剂：每片0.25克。胶囊剂：每粒0.25克。注射剂：每支2毫升，含药0.25克。滴眼剂：8毫克：0.02克。口服，每天成人1～2克；儿童每日按千克体重服用50～100毫克，分2～4次。肌注，成人每次0.5～1克，每天2次；儿童每日按千克体重服用25～50毫克，分2次。静脉滴注，剂量同肌注，因注射剂系以丙二醇为溶剂，用时以等渗葡萄糖注射液或生理盐水稀释至2.5毫克：毫升供用，即2毫克（0.25克）以100毫升输液稀释，并应以干燥空针抽取，以免析出结晶，稀释完后应仔细检查无结晶析出，方可使用。【不良反应】 1.主要毒性反应是抑制骨髓造血机能，引起粒细胞及血小板减少症，用药期间如发现轻度白细胞或血小板减少，应立即停药，一般可恢复。氯霉素所致的再生障碍性贫血虽少见，但难逆转，常可致死，多发生于儿童长期反复用氯霉素者，偶有用量很少而发病者。 2.过敏反应较少见，但也可引起皮疹，药物热。少数可引起黄疸，原有肝脏疾病者甚至可引起急性肝坏死。 3.可引起精神症状如幻觉、谵妄，大多发生于用药后3～5日，停药后两日内可消失。 4.口服后可发生胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等。【副作用】1 青霉素类的毒性很低，但较易发生变态反应，发生率约为5%�10%。多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性休克而引起死亡。 2 大剂量应用青霉素抗感染时，可出现神经精神症状，如反射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等，停药或减少剂量可恢复。 3 使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。如果发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml～1ml，同时给氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。 4 肌注钾盐时局部疼痛较明显，用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解，则可消除疼痛。 【细菌对青霉素类产生耐药性】细菌对青霉素类产生耐药性主要有三种机制：1.细菌产生β内酰胺酶，使青霉素类水解灭活；2.细菌体内青霉素作用靶位——青霉素结合蛋白发生改变；3.细胞壁对青霉素类的渗透性减低。其中以第一种机制最为常见，也最重要。青霉素类抗生素水溶性好，血消除半衰期大多不超过2小时，主要经肾排出，多数品种可经血液透析清除。按我国卫生部规定，使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验，阳性反应者禁用。【注意事项】 1.口服或注射给药时忌与碱性药物配伍，以免分解失效。 2.本品不宜与盐酸四环素、卡那霉素、多粘菌素E、磺胺嘧啶钠、三磷酸腺苷、辅酶A等混合静滴，以免发生沉淀或降效。 3.氯霉素与青霉素一般不要联用，因氯霉素为抑菌剂，而青霉素为繁殖期杀菌剂，联用可影响青霉素的抗菌活性而降效。但这一问题尚有争论，意见不一，因两者联用对革兰阳性菌、阴性菌混合感染及颅内感染临床效果好。解决的办法，如需联用，宜先用青霉素2～3小时后再用氯霉素。 4.由于本品可抑制某些肝脏酶的活性，因此可干扰甲苯磺丁脲、苯妥英钠和双香豆素在人体内的生物转化，可增强甲苯磺西脲、苯妥英钠的作用，对双香豆素和华法林的抗凝作用均可增强。 5.婴儿、肝、肾功能减退者慎用，妊娠末期产妇慎用，哺乳期妇女忌用。应用青霉素前除做皮试外，还要注意以下几点： 1、要到有抢救设备的正规医疗单位注射青霉素，万一发生过敏反应，可以得到及时有效的抢救治疗。在注射过程中任何时候出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适，都要立即告诉医生护士。 2、注射完青霉素，至少在医院观察20分钟，无不适感才可离开。 3、不要在极度饥饿时应用青霉素，以防空腹时机体对药物耐受性降低，诱发晕针等不良反应。 4、两次注射时间不要相隔太近，以4—6小时为好。静脉点滴青霉素时，开始速度不要太快，每分钟以不超过40滴为宜，观察10—20分钟无不良反应再调整输液速度。 5、如果当天有注射青霉素史，在家中出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适，应及时送医院诊治。青霉素配伍应用中的相互作用： 近年来，临床中出现滥用药物的问题，造成一些不良反应，尤其是青霉素与其他药物的配伍应用，所产生的相互作用和不良反应是不可忽视的。 1 青霉素不可与同类抗生素联用 由于它们的抗菌谱和抗菌机制大部分相似，联用效果并不相加。相反，合并用药加重肾损害，还可以引起呼吸困难或呼吸停止。它们之间有交叉抗药性，不主张两种β-内酰胺类抗生素联合应用。 2 青霉素不可与磺胺和四环素联合用药 青霉素属繁殖期“杀菌剂”，阻碍细菌细胞壁的合成，四环素属“抑菌剂”，影响菌体蛋白质的合成，二者联合作用属拮抗作用，一般情况下不应联合用药。临床资料表明单用青霉素抗菌效力为90%，单用磺胺类药效力为81%，两者联合用药抗菌效力为75%，若非特殊情况不可联合使用。 3 青霉素不可与氨基苷类联合用药 两者混合同于输液器给病人输液，因青霉素的β-内酰胺可使庆大霉素产生灭活作用，其机制为两者之间发生化学相互作用，故严禁混合应用，应采用青霉素静脉滴注，庆大霉素肌肉注射。 综上所述，青霉素联用不当，由于药物的相互作用，而导致药物不良反应是不可低估的。青霉素是治疗各种感染性疾病的最常用抗生素，严格掌握用药的适应证，合理联用，措施得力，减少不必要的不良反应。【青霉素家族】 青霉素用于临床是40年代初，人们对青霉素进行大量研究后又发现一些青霉素，当人们又对青霉素进行化学改造，得到了一些有效的半合成青霉素，70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β－内酰胺环，而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类，可分为三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA），改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。【青霉素浓缩法】 利用青霉素特异性地杀死野生型细胞、保留营养缺陷型细胞的方法。青霉素能抑制细菌细胞壁的合成，所以只能杀死生长繁殖中的细菌，而不能杀死停止分裂的细菌。在只能使野生型生长而不能使突变型生长的选择性液体培养基中，野生型被青霉素杀死，而突变型则不被杀死，从而淘汰野生型，使突变型得以浓缩。可适用于细菌和放线菌，是营养缺陷型突变体筛选的常用方法之一。 【岛青霉素】 稻谷在收获后如未及时脱粒干燥就堆放很容易引起发霉。发霉谷物脱粒后即形成"黄变米"或"沤黄米"，这主要是由于岛青霉(Penicillium.islandicum)污染所致。黄变米在我国南方、日本和其他热带和亚热带地区比较普遍。小鼠每天口服200g受岛青霉污染的黄变米，大约一周可死于肝肥大；如果每天饲喂0.05g黄变米，持续两年可诱发肝癌。流行病学调查发现，肝癌发病率和居民过多食用霉变的大米有关。吃黄变米的人会引起中毒(肝坏死和肝昏迷)和肝硬化。岛青霉除产生岛青霉素(Silanditoxin)外，还可产生环氯素(Cyclochlorotin)，黄天精(Luteoskyrin)和红天精(Erythroskyrin)等多种霉菌毒素。 岛青霉素和黄天精均有较强的致癌活性，其中黄天精的结构和黄曲霉素相似，毒性和致癌活性也与黄曲霉素相当。小鼠日服7mg/kg体重的黄天精数周可导致其肝坏死，长期低剂量摄入可导致肝癌。环氯素为含氯环结构的肽类，对小鼠经口LD50为6.55mg/kg体重，有很强的急性毒性。环氯素摄入后短时间内可引起小鼠肝的坏死性病变，小剂量长时间摄入可引起癌变。
1．目前在药学界主要集中于开发新品种、继续寻找新药物、加强临床微生物学与临床药理学、建立科学的合理用药方案等研究工作。在兽药领域，侧重于拓展β－内酰胺类抗生素的临床应用领域、 适应病症及临床合理用药方案的研究，以及于复方研究、剂型研究等。目的在于兽医临床使用β－内酰胺类抗生素更方便、效果更确实、价位更适合畜牧生产实际。 2．在原料方面的研究，人们更多的是以生物工程技术结合现代药学研究方法，对改进筛选方法、发展分离技术、改造有机化学结构、发展前体药物、改善体内吸收、研究复合制剂等方面作深入探索。抗菌药物在医药、农业、养殖业、食品业及其它领域发挥了重要作用，取得了长足进展，为人类作出了重要贡献。可以想象，有现代高新技术作支撑，有执着的一代代务实、智慧的人们努力，β－内酰胺类抗生素仍将继续服务于人类并取得更大发展。在研究药物效果的同时，药物在畜禽及其产品中的残留又应当被列为新的研究重点。 记得采纳啊
抗菌药是一类抑制或杀灭病原微生物的药物，是在致病菌、被感染机体和药物性能三者之间相互制约关系下不断发展的。其中，β－内酰胺类抗生素是医学及兽医学上使用最早、用量最大的一类抗生素。 一、β－内酰胺类抗生素概述 β－内酰胺类抗生素是指分子中含有β－内酰胺环的抗生素。1929年，青霉素被作为第一个β－内酰胺类抗生素应用于临床。1945年，头孢菌素C被发现。在青霉素及头孢菌素的结构中，均含有β－内酰胺环，因此它们成为β－内酰胺类的代表药物。20世纪的六、七十年代，分别发展了以6－氨基青霉烷酸及7－氨基头孢烷酸为母核的半合成青霉素类及头孢霉素类抗生素。此后，诺卡杀菌素，克拉维酸（棒酸），硫霉素等相继被发现。在此基础上，分别发展了单环一β丙酰胺类、氧青霉烷、氧青霉烯、碳青霉烯、碳头孢烯等一系列非典型β－内酰胺类抗生素。 β－内酰胺抗生素（除诺卡霉素A外）都有一个四元的β－内酰胺环。其共有的结构特征是在与氮相邻的碳原子上（2或3位）连有一个羧基，另一个特征是青霉素、头孢菌素、诺卡菌素的β－内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基。β－内酰胺环上的氢，头孢霉素C7上的甲氧基和青霉素的羧基都用α表示，C8（青霉素）和C7（头孢菌素等）的酰胺基团用β表示。近年来，β－内酰胺抗生素进展迅速，除青霉素（Ⅰ）与头孢菌素（Ⅱ）之外，相继出现了在分子中具有碳青霉烯－2（Ⅲ）、青霉烯（Ⅳ）、氧青霉烷（Ⅴ）和单环β－内酰胺（Ⅵ）等新的天然抗生素。 β－内酰胺类抗生素选择性地作用于细菌胞壁，而动物细胞无胞壁，故对人体及动物安全。这类抗生素抗菌谱较广、抗菌活性强、毒性低、工业水平高、构效关系明确、可改造性大，因而得到大量开发应用，并在今后相当时期内，仍将是抗生素发展的主流。
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压氏达苯磺酸氨氯地平片的不良反应
本品在10mg/日的剂量范围内有良好的耐受性，大多数不良反应是轻中度的。本品因不良反应而停药的仅为1.5%，与安慰剂没有明显差别(约1%)。最常见的不良反应是头痛和水肿。发生率>1%的剂量相关性不良反应如下：水肿、 头晕 、潮红和心悸。与剂量关系不明确，但发生率超过1.0%的不良反应如下：头痛、疲倦、恶心、 腹痛 和嗜睡。以上不良反应中，水肿、潮红、心悸和嗜睡在女性中的发生率超过男性。以下不良事件发生率≤1%但>0.1%，与药物的因果关系不明确。一般：过敏反应，虚弱，背痛，潮热，不适，疼痛，僵硬，体重增加。
压氏达苯磺酸氨氯地平片的禁忌
对二氢吡啶类钙拮抗剂过敏者。
压氏达苯磺酸氨氯地平片的 注意事项
(1) 心绞痛 和/或心肌梗死。罕见。有严重的阻塞性冠状动脉 疾病 的患者，在开始应用钙通道拮抗剂治疗或加量时，会出现心绞痛发作频率、时程和/或严重性上升，或发展为急性心肌梗死，机制不明。 (2)低血压。由于本品逐渐产生扩血管作用，口服一般很少出现急性低血压。但本品与其他外周扩血管药物合用时仍需谨慎，特别是对于有严重主动脉瓣狭窄的病人。(3)心力衰竭患者。钙通道阻滞剂应慎用于心衰患者。 (4) 肝功能 不全患者。严重肝功能不全患者应慎用本品。 (5) 肾功能 衰竭患者。肾衰患者的起始剂量可以不变。 (6)停用-阻滞剂。
压氏达苯磺酸氨氯地平片的药物相互作用
体外研究数据显示：氨氯地平不影响地高辛，苯妥英钠，华法林或吲哚美辛与血浆蛋白的结合. 其它药物对本品的作用 西咪替丁：与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学. 蕾萄柚汁：20名 健康 志愿者同时服用240ml葡萄柚汁和一剂10mg氨氯地平，末见对氨氯地平药代动力学有明显影响。 铝/镁(抗酸剂)：同时服用铝/镁抗酸剂和单剂量氨氯地平，未见对氨氯地平的药代动力学有明显影响 西地那非：单剂量100mg西地那非(万艾可)不影响原发性高血压患者中氨氯地平的药代动力学。
压氏达苯磺酸氨氯地平片的药物过量
现有资料提示，严重过量能导致外周血管过度扩张，继而出现显著而持久的全身性低血压。使用本品过量可洗胃。引起明显低血压时，要求积极的 心血管 支持治疗，包括心肺功能监护、抬高肢体、注意循环血量和尿量。为恢复血管张力和血压，在无禁忌症时亦可采用血管收缩剂。静脉注射葡萄糖酸钙对逆转钙拮抗剂的效应也是有益的。由于本品与血浆蛋白结合率高，所以透析治疗是无益的。
压氏达苯磺酸氨氯地平片的药理毒理
氨氯地平为钙通道阻滞剂(亦即慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。氨氯地平抗高血压作用的机制是直接松弛血管平滑肌。缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以通过扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛。
压氏达苯磺酸氨氯地平片的药代动力学
氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响。给药后6-12小时血药浓度达至高峰，绝对 生物 利用度约为64-80%，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为35-50小时，每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达至稳态，氨氯地平通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，以10%的原药和60%的代谢物由尿液排出，血浆蛋白结合率约为97.5%。
苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。苯磺酸氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。苯磺酸氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。因此，苯磺酸氨氯地平片可用于治疗高血压。另一方面，苯磺酸氨氯地平通过降低外周阻力(后负荷)减少心脏做功和心率血压乘积，减少心肌氧需，治疗劳力型心绞痛;通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。8项临床试验中5项显示，苯磺酸氨氯地平显著延长运动诱发劳力型心绞痛的时间;部分研究显示苯磺酸氨氯地平延长ST段下降1mm的时间，并减少心绞痛发作频率。该作用具有持续性，并且不显著影响血压和心率。在一项50例自发性心绞痛患者中进行临床试验显示，苯磺酸氨氯地平每周可以减少4次心绞痛发作(安慰剂每周减少1次)。因此，苯磺酸氨氯地平片还可以用于治疗心绞痛。
1.洗涤剂工业：加酶洗衣粉——碱性蛋白酶类易于洗去衣物上的血渍、奶渍等污渍。2.乳制品工业：凝乳酶——奶酪生产的凝结剂，并可用于分解蛋白质。乳糖酶——降解乳糖为葡萄糖和半乳糖，获得没有乳糖的牛乳制品，有利于乳品的消化吸收。3.纺织工业：淀粉酶——广泛地应用于纺织品的褪浆，其中细菌淀粉酶能忍受100～110℃的高温操作条件。纤维素酶——代替沙石洗工艺处理制作牛仔服的棉布，提高牛仔服质量。4.医疗和药品工业：胰蛋白酶——用于促进伤口愈合和溶解血凝块，还可用于去除坏死组织，抑制污染微生物的繁殖。5.酿酒工业：麦芽中的淀粉酶、蛋白酶、葡聚糖酶——将酿酒原料淀粉和蛋白质降解成能被酵母利用的单糖、氨基酸和肽，从而提高乙醇的产量。
药剂学的毕业论文
一段充实而忙碌的大学生活即将结束，我们都知道毕业前要通过毕业论文，毕业论文是一种有准备、有计划的检验大学学习成果的形式，写毕业论文需要注意哪些格式呢？下面是我收集整理的药剂学的毕业论文，仅供参考，大家一起来看看吧。
[摘要]
近年来，微生物在药学研究中被广泛应用，展现出良好的发展前景。通过查阅相关的医学文献资料，了解到微生物与药学之间有密切的关系，通过对微生物进行转化和发酵，将其应用到药学研究及生产工作中，展现出微生物在药学中的应用价值及广阔的发展前景。
[关键词]
微生物；药学；发酵
一、微生物与药学的关系
（1）微生物与药学存在着密切的关系，许多抗生素是微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量情况下，能够有效抑制微生物的存活及生长，不会对宿主产生严重的毒性。在临床应用过程中，抗生素起到了抑制病原菌生长的目的，被广泛应用于细菌感染性疾病的治疗中。除了具备抗感染作用外，一些抗生素自身还具备较强的抗肿瘤活性，被应用于肿瘤化学治疗中。
（2）微生物在医药卫生方面被广泛应用，维生素及辅酶被大量应用。
（3）近年来，人们在微生物学检验的.基础上加大了对药品卫生行业的
关注力量，加大对药品卫生质量进行控制。
（4）药品及生物制剂被广泛应用于生物工程技术生产中，采用工程菌生产胰岛素、生长因子及干扰素等[1]。
二、微生物在药学中的应用
（一）微生物转化在药学中的应用
1、在手性药物合成中的应用
不同的化合物光学活性不同，自身展现出了不同的生物学活性。现阶段，手性药物拥有广阔的发展前景，拆分及不对称合成手性药物成为热点研究问题。在生物体系中，酶展现出了高度的立体选择性，通过利用及筛选微生物或酶的过程，能够产生活性较高及立体结构专一的化合物，是一种可行性和有效性较高的方法。例如，将氯—酮丁酸甲酯及乙酯作为底物，将酮基还原为羟基时，展现出较高的立体选择性。通过生物转化的过程，不仅能够得到立体结构专一的手性化合物，同时也完成了对手性化合物的拆分。微生物转化中的合成手性化合物被广泛应用于制药工业中。
2、在药物代谢中的应用
药物在动物体内代谢是较为复杂的过程，展现出生物学活性功能，会生成有毒性的气体和不良反应的产物，在药学中占有重要位置。现阶段，微生物转化主要是利用产生的代谢产物，将其作为制备代谢产物的标准样品，应用在鉴别哺乳动物代谢产物中，完成对毒理学及药理学的研究。甾体羟基化在哺乳动物体内展现出了较强的生理学特性，是引发外源性甾体药物中毒的主要原因，转化成的相关模型是哺乳动物代谢有用信息的来源，产生的代谢产物对人类的孕激素受体具有较强的亲和能力，对人的糖皮质激素及盐皮质激素受体产生了一定的亲和性，对雄性激素产生了较弱的亲和性。黄腐酚作为一种化合物，被广泛应用于骨质疏松治疗中，通过利用真菌模型来寻找哺乳动物产生的代谢产物，为代谢产物及黄腐酚在哺乳动物体内的生物学活性研究提供了方向。
3、在天然药物中的应用
天然活性药物自身具有资源有限、含量低、结构复杂等特点，增加了药物的开发难度，利用生物转化方法合成有活性的天然产物，为开发新药提供了有效途径。羟基喜树碱是从自然植物中分离和提取出来的，毒性较低，拥有良好的治疗效果，被广泛应用于抗癌治疗中。主要是利用微生物对喜树碱来完成转化。青蒿素具有溶解度低、复燃性高等特点，是一种有效的抗疟药物。加大对其结构的改造，寻找合适的青蒿素衍生物，成为现阶段的重点研究课题。通过微生物转化方法，能够快速寻找到新的青蒿素衍生物[2]。
（二）微生物发酵在药学中的应用
近年来，微生物学基础理论及实验技术发现迅速，微生物学的应用范围越来越广阔。主要是利用微生物发酵来制备各种药物，在医药领域形成了一门独立的微生物药物学科。目前，医学上常见的微生物发酵制品有维生素、抗生素、氨基酸及酶抑制剂等。
生物发酵工艺多种多样，包括菌种的选育、培养及培植。培植出合适的菌种，是发酵工程的前提，菌种需要从自然界中找，但是该种方法寻找到的菌种产量相对较低。到了20世纪40年代，微生物学家开始使用激光、紫外线及化学诱变剂等处理方法来寻找菌种，使筛选出来的菌种更加优良，科学家通过构建工程菌，对其进行发酵，生产出一般微生物不能生产出来的产品。医用抗生素自身的特点包括：
（1）差异独立较大。差异毒力由抗生素的作用机制所决定，被广泛应用于临床抗感染中，抗生素的差异毒力越大，临床应用效果越好。
（2）抗菌活性强。抗生素自身展现出了杀灭微生物及药物抑制等能力，极微量的抗生素就能够展现出抗菌活性作用，抗生素的抗菌活性强弱主要是运用最低抑菌浓度来衡量，最低抑菌浓度是指抗生素能抑制微生物生长的最低浓度，值越小，说明抗生素作用越强。
（3）不良反应及副作用小。抗生素在使用过程中，对人体的毒性较小，对病原菌具有较强的杀伤力，这主要是针对理想的抗生素，一般的抗生素都或多或少会对人体产生一些不良反应及副作用。
综上所述，本文通过对微生物与药学的关系，微生物转化及发酵在药学中的应用进行分析，印证了微生物在药学中的应用可行性及应用价值。因此，制药行业在未来的发展中，需要进一步对微生物进行研究和分析，了解微生物内存在的药学价值，促使其在药学中的价值最大化，提升药物工业生产效果。
参考文献：
[1]张孝林，马世堂，俞浩.浅谈药学专业《微生物学》教学中创新型应用人才培养[J].中国科技信息，2012（7）：229.
[2]任春萍.抗微生物药物的临床应用调查结果分析与药学研究[J].中国医药指南，2015，13（18）：143-145.
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生化酶类项目室内及室间质控评价与分析目前，随着《医疗事故处理条例》举证颠倒的需要，医学检验质量控制工作显得尤其重要，检验质量的科学治理受到广泛重视。我科在做好室内质控的同时，参加了历年来生化室间质控活动。本文主要对我科生化酶类项目室内、室间质控结果进行了评价和分析。1 材料、方法及项目1．1 质控血清 室内进口液体质控血清BackmanLevel 1(L1)和Level 3(L3)两个浓度水平，由金坛试剂站提供。室间质控血清由省临检中心提供。1．2 试剂、仪器及方法学分类 使用上海复旦张江公司的酶类生化试剂，并在岛津CL-7200全自动生化分析仪上按使用说明优化编程测定。1．3 测定时间、方式 2个批号的室内质控血清天天上午随机顺序上机丈量，天天丈量一次。室间质控血清按临床中心要求进行。酶类项目反应温度是37℃ ，每月均对结果进行统计处理，并在每季度28日前寄回省临床中心。我室对22项进行了测定评价，其中酶类项目7项，分别是ALT、AST、ALP、GGT 、CK 、LDH—L、AM Y。1．4 评价方式 靶值；标准差(S)；变异系数(CV)；均匀误差；组内室间质评靶值，标准差，变异系数。2 结果7种酶类项Et室内质控评价结果见表1，室间质控评价见表2，均匀误差见表3。室内质评7种酶类项目S、RCV均小于组内相同条件实验室均匀水平，室间质评按PT评价方案均符合，各项得分均为100分。3 讨论近年来，随着省临检中心同一订购室内质控品，我科完善了室内质量控制制度，并对工作职员进行了质控专题培训，为进步生化检验质量建立了良好的基础。采用了室内质控CV和室间质控cV同步评价方式，及时了解和把握了我科结果正确与否以及在全省质量控制活动中出现的题目，查找和分析结果出现误差的原因，寻求解决的方法，进步了我科生化质量治理水平。室内质控两个批号血清的均匀值，从表3统计来看，我室ALT、AST、ALP、CK、AMY 质控血清L1均匀误差为0.25，GGT均匀误差为0.50，室间质控各项结果在0.02-- 0.09之间。分析原因可能由于仪器试剂冷躲室故障使试剂质量受到影响，同时省中心质控尚有特殊对待可能。通过使用“同一”浓度质控物做室内质控，使得各参评单位有了一个相对恒定的“标准”，可利用“中心”的反馈信息，经常性校对本实验室的测定结果，以求得与其他实验室结果的一致。可见使用全省相同浓度的质控血清且认真测定，按时回报室内质控结果，对进步室间质评成绩的意义很大。
一、成瘾及物质滥用的概念与性质的历史演变人类早就注意到酒精滥用相关成瘾问题会导致各种躯体健康、心理社会问题，但成瘾性质是什么，一直争议不断。1、成瘾是道德、意志问题历史上，人们对成瘾的最初认识为：成瘾源于性格缺陷，是一种自我选择的结果，是精神（spiritual life）层面的道德、意志缺乏问题。 为防止成瘾行为的方法往往是强调个人的责任，对成瘾行为往往采取惩罚措施。 虽然这样的观点一直存在到现在，但随着科学研究的深入发展，特别是神经生物学的进展，我们对成瘾的看法有着较大的改变。 首先，所谓的自我选择并非“故意”，而是由生物的易感性以及成瘾后的失控造成的，重要的是把成瘾行为标记为“道德”问题，会导致社会歧视与偏见，使之成瘾者转入“地下”，导致更多社会、心理、躯体问题。2、成瘾相关的药物滥用是违法行为与道德模式相关，由于成瘾导致各种社会、心理、家庭等问题，世界各国都采用从法律上控制成瘾物质的使用，特别是对制毒、贩毒采取不同程度的惩罚措施，并成为预防、控制成瘾行为的手段之一。因而，联合国制定了三个与麻醉品和精神药物有关的公约，设立了国际麻醉品管理局（International Narcotics Control Board，INCB），以监测各国对麻醉品、精神药物使用情况。同时也成立了联合国毒品与犯罪办公室（The United Nations Office on Drugs and Crimes，UNODC）以控制毒品相关违法、犯罪。我国对吸毒问题采取了较为严厉的法律措施。我国在2007年颁布了《禁毒法》，2013年颁布了配套的禁毒条例，从法律层面上确定了禁毒的性质、方针与政策。我国《禁毒法》制定的禁毒方针是：“预防为主，综合治理，禁种、禁制、禁贩、禁吸并举”。3、成瘾相关的药物滥用是社会不赞许的亚文化行为基本观点认为，是社会将药物使用规定为违法，所以就违法了。由于打击这种违法活动，增加了的药物使用者产生了贩毒行业，滋生了政府腐败，增加了药物使用成本，后者也是导致药物使用者违法犯罪的原因之一。历史上，曾经将吸烟、饮酒定义为违法，进行打击，最终失败了。 因此，将使用毒品合法化就能减少这种违法犯罪、减少吸毒危害。 所以就在欧美国家出现了所谓的注射室（药物滥用者可以在此处注射阿片类物质），咖啡屋（在此处可以购买与使用大麻），或试图将大麻合法作为突破口，如先是医疗使用合法，然后是种植、娱乐使用合法。这种合法化运动目前被世界多数国家所唾弃，不可能成为主流思路。4、成瘾是一种慢性复杂性的脑部疾病从医学生物学角度来看，成瘾的特征行为失控（明知有害，仍有不顾一切的强迫性觅药行为；不能控制使用剂量与频度等）、戒断症状、耐受性增加、对药物的敏感性增加等。持这种观点的人认为，成瘾与其他疾病如糖尿病具有类似的性质。该观点认为，长期使用药物能影响多系统的脑部环路，特别是与奖赏、动机、学习记忆、自控等行为有关的环路，所以导致了成瘾者具有强烈、不可控的药物渴求和与之相关的强迫性觅药行为。由于其失控性，惩罚对成瘾者往往收效甚微。不过，该观点也承认，成瘾相关的问题不仅是单纯的生物学问题（脑部疾病），其发生、展、转归受多种因素的影响，不可能仅使用生物学方法来解决成瘾问题。1）成瘾存在大脑相关环路异常美国成瘾医学会将成瘾定义为，涉及脑部奖赏、动机、记忆相关环路的原发性、慢性疾病。这些环路功能异常导致生物、心理、社会、精神层面的特征性表现，显现为个体通过物质使用和其他行为病理性追求奖赏和（或）缓解痛苦。从此定义中可以看到，成瘾是与遗传及环境相关的，涉及与奖赏、动机、学习记忆有关环路的脑部疾病，成瘾个体使用物质至少有两个目的：获得快感、减少痛苦。彩图1-1示中脑边缘多巴胺系统，此系统起于腹侧被盖区，投射到伏隔核与前额叶皮质，此系统是奖赏的生物学基础，可能与学习、记忆、探索等有关。2）成瘾者具有个体易感性差异成瘾的病因学研究是药物成瘾研究的重点药物成瘾究竟涉及哪些因素，是什么使得普通的、偶然的药物使用发展为成瘾或者依赖。 和大多数精神疾病一样，能够较好解释成瘾发生机制的是药理学因素、个体易感因素和环境因素共同作用的三因素模型。就个体的易感性来说，一些使用成瘾药物的个体能长时间停留在社交性、娱乐性使用，最为明显的例子是绝大多数成人都有机会吸烟、喝酒，但只有部分人成为烟瘾、酒瘾者。研究表明，即便使用成瘾性很强的可卡因，也只有15%～16%的人在首次使用10年内对可卡因成瘾。大部分人初次使用药物，多为难受感觉。但另一些极端的个体在初次使用之后就有欣快感，能很快发展为成瘾，以后一发不可收拾。这些充分提示，成瘾现象存在较大的个体差异。研究表明，成瘾者有较为特殊的性格因素，如好奇、冲动控制问题、对药物的奖赏性较为敏感、对应激反应过于强烈等性格特点。这些特点均有较强的遗传倾向。不同易感因素在成瘾的不同阶段起到不同的作用，彩图1-2表示这些易感因素在成瘾过程中所起的作用。研究发现，成瘾个体在成瘾前就比较冲动/冒险，而且冲动要求立即的满足，对药物、酒精所起的作用较为敏感，一旦发展为成瘾后，对应激反应性可能起到非常重要的作用。3）成瘾的核心症状是失控（强迫性），病程呈渐进性发展在成瘾早期，个体所追求的是用药后的快感，到成瘾形成后，相当一部分是为了渴求或者缓解戒断症状。以酒精为例，我们把饮酒分为不同阶段：初期饮酒→社交性饮酒→大量无节制饮酒→躯体、心理依赖等，在不同阶段中，饮酒者对饮酒的控制也越来越差，而饮酒方式越来越固定。成瘾后则出现以下特征：·明知有害欲罢不能，主要目的是不断追求使用药物的快感，或者为了戒除戒断而不断用药。·对成瘾物质有强烈的渴求感。 ·药物使用带有强迫性，不择手段。 ·控制不了使用的剂量与频度。 ·复发不可避免，反复戒断，屡屡失败。 ·惩罚对他们收效甚微。由于上述问题，成瘾者往往对自己的问题视而不见，否认自己的成瘾问题，回避自己心理、社会、家庭、人际关系问题，带着假面具生活。成瘾进一步恶化其行为、情绪失控，更加自暴自弃，如果不主动参加治疗，可能导致严重不良后果。4）成瘾与其他精神障碍共病率高根据美国国家共病率调查（National Comorbidity Survey，NCS）的数据，在终身患有物质使用障碍的个体中，有41%～65.5%终身患有至少一种其他精神障碍。笔者研究表明，约2/3的海洛因依赖者共患其他DSM-Ⅳ精神障碍。 约30%的海洛因依赖者共患其他DSM-Ⅳ轴Ⅰ精神障碍，其中以心境障碍最为常见，终身患病率约20%；其次为焦虑障碍，终身患病率约13%。 相比一般人群和其他精神疾患人群，成瘾人群中人格障碍的发病率较高，是一般人群的4倍，尤以反社会型、边缘型、回避型、偏执型等人格障碍类型多见。我们的研究发现，约60%的海洛因依赖者共患DSM-Ⅳ轴Ⅱ人格障碍，其中以B群人格障碍的患病率最高，约为50%。在人格障碍的诊断上，以反社会性人格障碍最为常见，患病率约40%，其次为边缘性人格障碍，患病率约23%。5）成瘾行为导致各种不良心理社会问题，涉及各个年龄段药物滥用还导致滥用者出现心理、人格的扭曲，使得药物滥用者更难以适应社会。 重要的是药物滥用能导致精神病性症状、焦虑抑郁症状等。以饮酒问题为例，饮酒相关问题涉及胎儿，如酒精胎儿综合征； 青少年，如狂饮导致攻击冲动行为； 成人，如依赖滥用、戒断、躯体疾病等； 老年，如依赖、戒断、躯体疾病、药物相互作用。根据WHO报告，饮酒相关疾病、损伤高达60余种。吸毒不仅危害吸毒者本人，还对社会造成巨大危害。 首先，它是诱发其他刑事犯罪和社会治安问题的温床。 其次，它给社会经济造成了巨大损失。 最后，它还导致各种疾病的传播。 截至2005年9月底，在国家累计报告的135 630例艾滋病病毒感染者中，有40.8%因静脉注射毒品而感染，居艾滋病传播途径的首位。 全国登记在册吸毒人员中，80%患有各种传染性疾病。6）成瘾行为导致社会歧视与偏见由于成瘾行为特点，社会、公众不可避免对成瘾者产生歧视与偏见，歧视与偏见加重了成瘾的社会心理损害，妨碍成瘾者康复、回归社会，形成了长期药物使用→成瘾→戒毒→复发→成瘾的恶性循环。如彩图3所示，成瘾者病前就有一定的易感性；在药物滥用过程中逐渐出现脑功能损害，导致行为失控、戒断症状、耐受性增加，发展为成瘾； 在成瘾过程中出现或者共病有严重的躯体、社会、心理损害； 成瘾后不可避免出现社会歧视与偏见。 躯体、社会、心理损害以及歧视与偏见进一步恶化成瘾者的心理社会功能，形成恶性循环，复发率很高。显然，成瘾是一类与生物、心理、社会均有关系的复杂的脑部疾病，在预防、干预、康复成瘾行为时应该综合考虑各种因素，采用一体化综合手段来控制此类复杂疾病。治疗与干预目的不仅是让成瘾者停止使用药物，更要他们建立无药的生活方式，维持社会、工作、家庭中的正常功能。这是一个漫长而艰巨的任务。综上所述，成瘾行为的发生发展与个人素质、心理、社会环境等多种因素有关， 成瘾后可导致大脑一系列结构功能发生改变，其病程呈慢性复发性特征。成瘾医学的发展，给这些工作提供了理论与实践的指导，使成瘾者康复与回归社会成为可能。二、机体对精神活性物质易感的神经生物学基础药物成瘾的行为学特征是强迫性用药和强迫性觅药（长期持续存在的强烈用药动机）。1、机体对精神活性物质易感的神经生物学基础是奖赏机制“适者生存”是生物进化的根本法则。在上亿年生物界漫长的进化过程中，生物必须具备一种重要的辨别能力，凡能使机体产生愉悦和欣快感觉的刺激就是有利于个体生存和种族延续的刺激，如性、美食、运动等；使机体出现的欣快和愉悦的程度越高，那么该刺激对个体生存和种族延续关系就越重要，形成的记忆也就越牢固、越深刻。机体实现上述辨别和记忆功能的生物学基础是“奖赏环路 。奖赏环路的构成是位于中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）内的多巴胺能神经元投射到伏隔核（nucleus accumbens，NAc）、前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）、海马和杏仁核等不同脑区形成的神经环路。此环路参与奖赏效应（愉悦和欣快感），或曰正性强化效应，使机体学会如何获得奖赏刺激，启动并建立用药线索和环境与奖赏的关系，防止奖赏反应过度。在上述奖赏环路中，VTA-NAc通路是形成奖赏效应的最重要通路，尤其是在奖赏效应形成的早期。有利于个体生存和种族延续的刺激均能上调奖赏环路多巴胺系统的功能，使机体产生欣快感和相关记忆。此环路中多巴胺系统功能上调的越高，机体产生的欣快感就越强，形成的记忆就越牢固。精神活性物质作用的靶点也各不相同，但它们都能像性和美食刺激那样，直接（甲基苯丙胺、可卡因等）或间接（海洛因等）上调奖赏环路的多巴胺系统功能；而它们上调NAc内多巴胺浓度的程度远大于性和食物等生理性奖赏刺激，所产生的记忆也比生理性奖赏刺激牢固得多。换句话说，包括毒品在内的精神活性物质之所以能使机体成瘾，就是因为它们“盗用”了机体固有的奖赏机制，使中脑边缘系统多巴胺水平升高，进而使机体把精神活性物质刺激误认为是有利于个体生存和种族延续的刺激。因此，大多数学者认为，从线虫到人，只要有基本的奖赏环路（VTA-NAc）存在，只要接触精神活性物质时间足够长、量足够大，就都会成瘾。2、成瘾的神经生物学本质——代偿性适应代偿性适应（adaptation）是机体普遍存在的一种被动适应体内外环境改变的能力。这种能力使机体能在体内外环境发生改变时，正常的生理功能和生化过程得以维持，使生命活动不发生重大改变。例如，当机体由1000m以下海拔高度进入2500m以上海拔高度的高原环境时，低氧就会刺激机体，通过一系列调控机制使靶组织和细胞的基因表达发生改变，使红细胞数量、血红蛋白含量、血红蛋白携带氧分子能力和机体组织器官利用氧能力增加。这一适应性改变能在某种程度上缓解缺氧对机体生理功能和生化过程的影响，使正常生理功能得以维持。目前，大多数学者认为，精神活性物质之所以能使机体成瘾，是因为其在与机体发生长期的相互作用后引起机体发生代偿性适应改变造成的。与上述缺氧引起机体发生的代偿性适应不同的是，由精神活性物质引起的代偿性适应更为复杂，主要发生在中枢神经系统，包括一系列生理功能、生化过程和组织形态学的适应性改变。精神活性物质所致成瘾的神经生物学机制——代偿性适应的过程包括： ①精神活性物质进入体内； ②进入体内的精神活性物质和各自的靶分子发生相互作用，进一步改变靶分子（受体、转运体）及相关分子（代谢酶）的功能，产生包括奖赏和正性强化作用在内的急性药理作用，这被认为是成瘾过程的起点； ③在精神活性物质与机体发生长期相互作用的基础上，靶系统就会发生受体前神经递质、受体和受体后信号转导水平的代偿性改变； ④在精神活性物质与机体发生长期相互作用和（或）上述靶系统的代偿性适应的基础上，非靶系统，如谷氨酸（glutamine）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等系统，也会发生受体前神经递质、受体和受体后信号转导水平的代偿性改变； ⑤上述发生在两个系统（靶系统和非靶系统）、三个水平（受体前、受体和受体后）上的代偿性适应导致耐受、躯体依赖、精神依赖和成瘾的发生。在上述五个过程中，除过程一和二外，其他三个过程无论从代偿性适应改变的内容，还是从代偿性适应改变机制上讲，都尚未完全阐明，尤其是第五个过程。如上所述，要较深入地认识精神活性物质引起的代偿性适应机制，首先要了解精神活性物质急性作用的分子靶位，这是精神活性物质引起代偿性适应的第一步。例如，阿片类物质进入体内后，首先激活位于VTA内的GABA能中间神经元上与Gi/o蛋白偶联的μ阿片受体，下调GABA能神经元的功能，使受其调节的多巴胺能神经元脱抑制，而增加其投射靶区NAc等多巴胺的释放，产生奖赏效应。研究发现，μ受体基因敲除小鼠或使用阿片受体阻断药纳洛酮等，阿片类药物既不会引起典型的行为反应，也不会造成躯体依赖和精神依赖反应。可卡因和苯丙胺类兴奋剂都能激活单胺系统，使细胞外多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素水平升高，但是作用机制不同。可卡因主要通过阻断多巴胺转运体、5-羟色胺转运体和去甲肾上腺素转运体，抑制单胺类神经递质的重摄取而直接上调细胞外单胺类神经递质浓度，增强单胺类神经递质系统功能苯丙胺类兴奋剂的作用机制更为复杂，它是囊泡单胺转运体2和细胞质膜的多巴胺转运体、5-羟色胺转运体、去甲肾上腺素转运体的竞争性抑制剂，使神经元囊泡中存贮的单胺类神经递质逆转运至细胞外并抑制细胞外的多巴胺等单胺类神经递质重摄取，另外苯丙胺类兴奋剂还有一定的抑制单胺氧化酶活性的作用。大麻类药物激活G蛋白偶联的1型和2型大麻受体（CB1与CB2）；酒精易化GABAA受体和抑制NMDA受体功能，也调节5-HT3受体和烟碱受体及其他受体（因酒精可直接与受体蛋白发生相互作用，它几乎可以影响所有受体的功能）；尼古丁激活烟碱型乙酰胆碱受体；麦角二乙胺等致幻剂部分激活5-HT2A受体； 巴比妥类和苯二氮类激活GABAA受体，从而上调奖赏环路多巴胺功能。综上所述，这些药物在改变各自靶分子功能的基础上都能上调NAc内的多巴胺浓度，从而产生奖赏效应，启动机体成瘾过程。精神活性物质长期与其各自的靶分子发生上述相互作用后，就会引起靶系统和非靶系统发生代偿性适应。 此代偿性适应的生物学基础是精神活性物质通过长期改变靶分子功能引起的分子生物学和细胞生物学改变。以阿片为例，其在分子水平引起代偿性适应的过程是： 首先，阿片通过急性作用，激活靶神经元细胞膜上的μ阿片受体，抑制神经元内腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）活性，降低细胞内cAMP浓度，引起蛋白激酶活性下降，下调细胞内靶分子磷酸化水平，进一步影响细胞内靶蛋白和细胞膜上离子通道功能而发挥抑制性效应，产生镇痛等药理作用。在阿片上述急性作用的基础上，吗啡通过长时间激活阿片受体，过度抑制AC活性，在发挥上述药理作用的同时，还会引起靶细胞内的某些分子，如cAMP反应元件结合蛋白（cAMP-responsive element binding protein，CREB）的表达水平和转录活性上调；后者进入细胞核，使某些转录因子，如核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）表达上调；NF-κB进一步通过上调某些与阿片受体信号转导功能相关的重要分子的表达，而对抗吗啡引起的AC抑制效应，从而实现阿片受体作用系统（靶系统）在受体前、受体和受体后的代偿性适应改变。 此外，阿片通过激活阿片受体，间接上调VTA多巴胺能神经元功能，也会通过如上所述的分子机制引起多巴胺系统（非靶系统）发生受体前、受体和受体后的代偿性适应改变。上述改变最终导致神经元的结构、功能和生化过程发生可塑性改变，构成了特定的代偿性适应的发生。细胞水平的代偿性适应的主要神经生物学过程表现为，在精神活性物质长期作用下，在上述分子水平代偿性适应改变的基础上，神经元突触结构和突触传递功能发生了改变。哺乳动物神经系统的结构和功能对内、外因素的改变具有易变化性和可修饰性，这是神经系统的重要特征之一。神经系统具有通过调节神经元的内在特性和突触连接的能力来适应环境变化的特性，称此为神经可塑性（neuroplasticity），被认为是形成新的神经系统功能（如学习记忆）的神经生物学基础。精神活性物质的长期作用能够诱导突触在结构和功能方面发生适应性变化，即突触可塑性变化。在结构方面，长期使用精神活性物质能够使PFC、NAc等脑区的树突棘密度发生改变，甚至引起神经元的形态和大小改变；在功能方面，长期使用精神活性物质能够影响突触传递的长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD）。这种突触结构和功能的持久改变，是驱动成瘾行为的细胞学基础。值得注意的是，虽然长期使用精神活性物质能够诱导突触可塑性的持久性改变，但是这种改变并非不可逆，随着戒断时间的延长有可能恢复。因此，突触可塑性改变尚不能很好地解释药物成瘾形成的能持续几年、甚至几十年的长时程记忆。三、与药物成瘾机制相关的重要假说药物成瘾的神经生物学机制非常复杂、尚未完全阐明，用于解释药物成瘾机制的代表性假说主要有以下几种。 1、正性强化假说（positive reinforcement hypothesis）2、负性强化假说（negative reinforcement hypothesis） 3、动机-敏化假说（incentive-sensitization hypothesis） 4、异常学习记忆假说（aberrant learning and memory hypothesis） 5）认知功能障碍假说（cognitive dysfunction hypothesis） 6）习惯性行为假说（habitual behavior hypothesis）
1. 镇静催眠药：巴比妥类如苯巴比妥等，这类药易产生精神依赖，但长期大剂量使用可发生躯体依赖；速可眠、安眠酮、水合氯醛成瘾也非常多见。2. 抗焦虑药：这类药临床应用范围越来越广，致其成瘾者也逐渐增多。如安定、经基安定、硝基安定、氟基安定、眠尔通、利眠宁等，其中以眠尔通成瘾性最大。3. 镇痛药：此类药应用比较广泛，疗效好，见效也快，但其成瘾性也同样快，使用2周即可成瘾，且具有异常强烈的精神、躯体依赖性。如吗啡、鸦片、杜冷丁、4. 可待因、美散酮、镇痛新等。5. 精神兴奋药：中枢神经兴奋药苯丙胺，有减少睡眠、消除疲劳的作用，但有较强的成瘾性，一般小剂量即可成瘾。6. 抗精神病药：氯氮平对精神病的幻觉、妄想和兴奋躁动疗效好，但长期使用易成瘾。7. 解热镇痛药：去痛片、apc也有成瘾性，多呈现为病态嗜好。8. 其他易成瘾的药物：凡是含有咖啡因的药丸或饮料，久服也成瘾；有些止咳糖浆含有可待因、阿片酊，久服也成瘾；女性激素用十替代疗法，久服也成瘾，主要表现为心理上的依赖。对于有成瘾性的药物，只有在有充分的理由、充分的把握确定该病对这一治疗方法反应良好时才使用，而且必须由医生处方到正规医院取药，使用这些药物只能用其所需要的最短时间。