抗过敏药物研究进展论文

上世纪初,奥地利儿科医师Clemens von Pirquet在给外伤患者注射破伤风抗毒素血清时发现，不少人在再次注射这种血清时，出现强烈的反应，严重者甚至会死亡，von Pirquet将这种反应称作变态反应。1902年，法国生理学家Charles Richet发现海葵引起了全身荨麻疹。此后，Richet提取这种海葵体内的物质，注入狗的体内进行实验，发生了一种“失保护”状态，并把这一现象命名为严重过敏反应 (anaphylaxis) 。Richet因这项发现获得1913年的诺贝尔生理学与医学奖。1937年，Daniel Bovet首次用化学方法合成了抗组胺药物，并证实该药在体内外均具抗过敏活性，他也因此获得1957年的诺贝尔生理学与医学奖。1950年美国先灵葆雅公司研制的扑尔敏上市，成为第一代抗组胺药物的代表，至今仍作为多种复方药物的抗过敏成分广泛使用。1988年，先灵葆雅公司开发的第二代抗组胺药物——开瑞坦成功上市，标志着人类进入清醒抗过敏时代。

青霉素过敏反应研究进展 青霉素是一种杀菌力强、毒性小、应用广的抗生素，一般剂量使用一年以上或者一天静脉滴注1亿单位时皆无明显毒性反应；肾功能不全者按常用剂量使用也不致引起蓄积中毒。而口服的青霉素，更由于使用方便，而普遍应用于临床。目前临床常用的口服青霉素类抗生素主要有青霉素V钾和阿莫西林等。青霉素过敏是一个世界性的医药难题，始终是广大医护人员和患者关注的焦点，围绕着青霉素过敏反应中若干问题，几十年来人们开展了大量的研究工作，并且取得了重大成果，现将主要研究进展情况综述如下： 一、青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质 随着免疫学和分子生物学技术的迅速发展，目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。研究认为青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质。青霉素乃是由β-内酰胺和噻唑二个环组成的小分子药物，它本身没有抗原性，不能直接引发过敏反应。青霉素过敏原主要是青霉素与蛋白质、多肽等的结合物，其分子上含有二个以上青霉噻唑基团，就可以引发过敏休克反应。过敏原也可以是青霉素与体内蛋白质、多肽的结合物，但青霉素与自体蛋白结合物仅有很弱的抗原性，而且结合的速度是比较慢的。青霉素在培养发酵过程中同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有强致敏性物质，若在青霉素生产工艺中未能完全去除就将残留在青霉素制品中，而成为重要的过敏原。 近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究，发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。杂质平均在μg/g时，过敏反应率为;杂质平均在μg/g时，过敏反应率为;杂质平均在μg/g时，过敏反应率为。口服青霉素的高分子杂质经过胃肠道时，吸收极少，而注射用青霉素是直接进入血液之中的，所以口服青霉素过敏的反应率远低于注射用青霉素，比较容易达到免皮试的标准。在制药业发达的西方国家，如英国、美国，注射用青霉素和口服青霉素在临床使用中都不作皮试。其原因有两点：一是国外医药学专家对皮试效果存在争论。皮试中可能出现的假阳性结果会令患者不敢使用青霉素，从而耽误治疗，而且假阳性发生率与未作皮试的过敏发生率大体相当。二是这些国家的制药工艺和技术要求高，生产时高分子杂质含量的实际控制已经达到免皮试水平。 二、减少青霉素过敏反应的关键是提高产品纯度 国内采用凝胶层析紫外分光法，对青霉素生产工艺过程进行了考察。研究了青霉噻唑蛋白及多肽类等高分子杂质在发酵、提炼、结晶工艺过程中产生和去除的条件。结果表明，在发酵条件下，由于青霉素的产生和降解，并与高分子载体不断结合，致敏性高分子杂质含量也逐步上升。这类高分子杂质含量，随着提炼、结晶、洗涤工艺过程大幅度下降。青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。结晶的好坏，不仅关系到纯度，而且对洗涤去除此类杂质的效果影响极大。其中共沸结晶法兼有结晶好易洗涤的优点，利于去除高分子杂质。同时也发现，青霉素生产工艺相同，而又随生产厂技术水平不同青霉素质量亦有差别，因此选择好的生产工艺又要严格控制生产中各个环节才能获得高质量青霉素。国内青霉素产品生产若能将发酵周期缩短，采用共沸结晶工艺，青霉素质量完全可以达到国际水平的。 青霉素杂质稳定性考察结果表明，青霉素杂质含量、分装包装条件、储存温度都和青霉素效期内稳定性密切相关，因而要求青霉素生产厂，以及商业部门都必须注意这个问题。 中国药品生物制品鉴定所金少鸿教授课题组对口服青霉素高分子杂质产生的可能性研究表明，在一定条件下口服青霉素可迅速聚合形成高聚物，其聚合反应仅与生产过程中温度、pH、水份有关。首次明确提出在青霉素生产过程中应严格控制高分子杂质的含量，对于口服青霉素高分子杂质，原料药应<，制剂应<，从而保证临床用药安全，减少和杜绝过敏反应。

寻找过敏源，防止过敏的人使用。抗过敏药物研究目的及意义就是寻找过敏源，防止过敏的人使用。抗过敏药，又称之为抗组胺药，分为两种，一种是H1受体阻滞剂，主要分布在皮肤、黏膜、血管及脑组织。

牛奶蛋白过敏多发于6个月以内的婴儿，其中2周~4个月的婴儿是该病的高发人群。如果孩子牛奶过敏了要回避牛奶及其奶制品2～4周。如果母乳喂养的宝宝，不要停止母乳喂养。宝妈只能先做出一些牺牲，回避牛奶、鸡蛋、花生、带壳海鲜、豆制品等可疑致敏食物。母亲回避饮食期间应注意补充钙剂。宝妈回避致敏食物至少持续2~4周。严重牛奶蛋白过敏婴儿，母亲饮食回避无效时，可考虑直接采用深度水解蛋白配方奶或氨基酸配方奶替代｡

在婴幼儿时期很容易会消化系统不是特别完善，而出现牛奶蛋白过敏的情况，如果出现牛奶蛋白过敏现象，婴幼儿会出现反复反流、呕吐、腹泻、便秘、便血、肠痉挛等症状，一般情况下在摄入了还有牛奶蛋白的食物之后在几个小时就会出现症状。

牛奶蛋白过敏好发于一岁以内的婴儿，近几年发病率持续升高。非IgE介导的牛奶蛋白过敏几乎占到80%。非IgE介导的牛奶蛋白过敏的症状以消化道症状为主，牛奶蛋白过敏可引起小肠结肠炎而出现如便血丝，腹泻，还有多数孩子会在进食牛奶后1-4小时出现吐奶的症状，以及生长发育迟滞。这些都是非IgE介导的牛奶蛋白过敏的临床表现。近几年由于非IgE介导的牛奶蛋白过敏引起的生长发育迟牛奶蛋白过敏可引起三大系统 症状表现，一是消化道症状，宝宝会出现吐奶，拒奶，腹泻，便血丝等；二是皮肤症状，最常见的就是婴幼儿湿疹，还有荨麻疹；三是呼吸道症状，可表现为反复感冒，呼吸道感染，鼻炎，严重的出现哮喘。牛奶蛋白过敏目前治疗现状：牛奶蛋白过敏目前以更换部分水解奶粉 ，深度水解奶粉以及氨基酸奶粉首先做到回避过敏原，但是长达6个月的牛奶蛋白回避，很多宝宝也不能做到牛奶蛋白服用耐受，出现转奶不成功，有的孩子吃浓度水解奶粉或氨基酸奶粉吃一两年的都有，牛奶蛋白过敏的患儿长期脱蛋白喂养将面临营养问题，身高体重问题，语言及精细动作发育问题，甚至是心理问题都需要解决。

目前牛奶蛋白过敏的解决方案以回避牛奶蛋白为主，但是，长期低蛋白饮食并不能完全改变牛奶蛋白口服耐受，长期低蛋白饮食还会影响到大脑神经发育。牛奶蛋白过敏，不只是换奶粉这么简单，隐性过敏症状不易被发现，慢性食物过敏还会影响到孩子的身高体重等生长指标，所以，儿童过敏并不是只有过敏症状这么简单。抗过敏益生菌是建议牛奶蛋白过敏口服免疫耐受的有效方法，当宝宝出现牛奶蛋白过敏症状时，切务忽视补充康敏元抗过敏益生菌调整过敏体质，随着人类微生物学及基因学的研究进展，微生物与过敏性疾病的关系越来越受到专家学者的重视，并提出：益生菌可以调节过敏体质，解决的是内因，过敏原是外因，内因决定外因，康敏元抗过敏益生菌配方，由台湾成功大学过敏与临床免疫研究中心研制，作用机制①调整过敏体质，增强宝宝抗过敏能力以及环境适应能力②降低血清过敏源IgE抗体②降低食物过敏源IgG抗体③降低嗜酸性粒细胞发炎反应④促进肠粘膜保护因子IgA分泌，尤其是在深度水解或氨基酸奶粉中添加（康敏元益生菌），可促进牛奶蛋白等食物过敏的口服免疫耐受重建，能使宝宝尽快恢复正常的蛋白饮食，缩短牛奶蛋白回避周期。

康敏元抗过敏益生菌与西京医院儿科团队的临床研究，历经两年的时间顺利收案，两篇研究论文均被国际级期刊收录发表，重点针对过敏的保护作用的机制研究，发现抗过敏益生菌诱导CD103+树突状细胞的生成，进而调控免疫细胞T淋巴细胞（Treg）的生成，促进免疫平衡，降低食物过敏及气道炎症的风险。论文1：康敏元抗过敏益生菌对食物过敏保护作用的机制研究论文出处： Journal of Functionnal Foods(SCI影响因子：)论文摘要：康敏元抗过敏益生菌能够降低血清中IgE和IgG的含量，促进IgA的生成来抑制食物过敏症状，并诱导CD103+的树突状细胞（DCs）的生成，促进调节性T淋巴细胞（Treg）的生成，促进肠道免疫平衡，帮助调整过敏体质。论文2：康敏元抗过敏益生菌对气道炎症保护作用的机制研究论文出处：J Shanxi Med Univ论文摘要：康敏元抗过敏益生菌可以改善气道过敏性炎症，减少肺泡组织中炎症细胞数量（嗜酸粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞明显减少），减轻气道慢性炎症，同时能够诱导肺淋巴结中Treg细胞的产生，促进相关抑制性细胞因子IL-10的表达，抑制Th2型细胞因子表达，发挥免疫调控的作用，抑制抗原引起的过敏性炎症，对气道炎症具有良好的保护作用。