抗癫痫药物的研究进展论文

GW Pharma近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准大麻素药物Epidiolex（cannabidiol，大麻二醇，CBD）口服液体制剂一个新的适应症， 用于≥1岁患者治疗与结节性硬化症（TSC）相关的癫痫发作。

Epidiolex是一种口服的、高纯度CBD提取物液体制剂，CBD是一种来自大麻植物的非精神类成分，对于神经系统具有多种药理作用。大量的研究表明， CBD具有明显的抗癫痫和抗惊厥活性，相比现有抗癫痫药物副作用更少。

此次批准基于一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究的结果。该研究共入组了224例（年龄1-65岁）被确诊为对治疗有抵抗（难治性）的TSC患者， 这些患者被随机分配接受Epidiolex 25mg/公斤/天（n=75）、Epidiolex 50mg/公斤/天（n=73）、安慰剂（n=76），治疗16周（4周滴定期、12周维持期） 。主要终点是治疗期间Epidiolex与安慰剂相比TSC相关局灶性和全身性癫痫发作频率相对基线的百分比变化。关键的次要终点包括：癫痫发作减少≥50%的患者比例、总发作频率（包括局灶性感觉和癫痫痉挛）减少≥50%的患者比例，受试者/照料者整体状况变化的总体印象（S/CGIC）。

结果显示，研究达到了主要终点，与安慰剂组相比，Epidiolex治疗组TSC相关癫痫发作频率显著降低：Epidiolex 25mg/kg/天治疗组、50mg/kg/天治疗组相对基线分别降低49%、48%，安慰剂组降低27%（p=，p=）。所有关键次要终点的结果均支持对主要终点的影响。

具体为：（1）与安慰剂组相比， Epidiolex治疗组有更高比例的患者癫痫发作减少50%或更大幅度的减少（25mg/kg/天组为36%、50mg/kg/天组为40%，安慰剂组为22%，p=和p=） 。（2）与安慰剂组相比， 2种剂量Epidiolex治疗组均有48%的患者总发作频率（包括局灶性感觉和癫痫痉挛）经历了更大幅度的减少，安慰剂组为27%（p=和p=） 。（3）根据患者/照料者总体印象(S/CGIC)问卷调查结果，Epidiolex 25mg/kg/天组、Epidiolex 50mg/kg/天组报告整体状况得到改善的比例分别为69%、62%、安慰剂组为39%（p=和p=）。（4）额外的分析显示，Epidiolex治疗患者与安慰剂患者相比在复合局灶性癫痫发作方面经历了更大幅度的减少 （25mg/kg/天治疗组、50mg/kg/天治疗组患者比例分别为52%、50%，安慰剂组比例为32%，p=和p=） 。

题记：今日偶然看到儿科版主分享的失神癫痫病例和文献资料，内容超级好，一睹为快。笔记需要精炼，却不舍得删掉某一部分，因为字字珠玑。南京医科大学附属脑科医院神经内科 ［摘 要］ 儿童失神癫痫（children absence epilepsy，CAE）是一种具有 年龄依赖性的遗传性全身性癫痫 ，在所有学龄期儿童癫痫病例中占10%~17％。其临床特征为 频繁的典型失神癫痫发作 ，脑电图上可记录到 双侧对称同步化的3 Hz广泛性棘慢波放电。 文章回顾分析近年来儿童失神癫痫病理生理学、临床电生理、治疗等方面的研究，以突出该领域的共识及不确定性，从而明确未来的研究方向。 ［关键词］ 儿童失神癫痫；皮质⁃丘脑网络；认知损害；治疗 ［Abstract］ Children absence epilepsy（CAE）is one of age⁃dependent idiopathic generalized epilepsy，which occurs in 10% to 17%of all cases of epilepsy diagnosed in school ⁃ aged children. It is characterized by frequent typical absence seizures，and the electroencephalography（EEG）reveals characteristic bilateral，symmetrical，and synchronous discharges of 3 Hz generalized spike⁃and⁃ waves （SWDs）on a normal background activity. This review summarized recent studies on children absence epilepsy，including pathophysiology，clinical electrophysiology，comorbidities，treatment，and prognosis. It is hoped that directions for further researches on this field could be determined. ［Key words］ children absence epilepsy；cortico⁃thalamic network；cognitive impairment；treatment 是一种儿童期发病的癫痫综合征，属于遗传性全身性癫痫。 该病的临床表现为突然出现的意识丧失但不伴跌倒，停止目前正在进行的动作，双眼凝视前方，经数秒至数分钟意识恢复，可继续原来的动作。发作频率较高，每日可出现数次至百余次不等。发作时脑电图可出现双侧对称的棘慢波放电的典型特征，频率约为 3 Hz。 长期以来，该疾病一直作为学者们的研究热点，本文对这些既往研究进行综述。 据报道，CAE发病率为万，在儿童中患病率为 000。女性多于男性。起病年龄在4~10岁之间，发病高峰年龄为5~7岁［1］。 其发病机制尚不明确。CAE 病例中具有癫痫阳性家族史者为 15%~44％，其一级亲属的癫痫患病率为17％［1］。虽然其发病与遗传因素相关，但目前仍不确定其确切的遗传模式及所涉及的基因。遗传方式包括单基因、多基因突变。研究显示，失神癫痫可能涉及的基因包括γ⁃氨基丁酸（γ⁃amino⁃ butyric acid，GABA）A 和 B 受体基因（GABRG2、GA⁃BRA1、GABRB3、GABA（B1）、GABA（B2））［2-3］、钙离子通 道 基 因（CACNA1A、CACNA1G、CCNA1H、CAC⁃NA1I、CACNG3）［2- 3］、钠离子通道基因（SCN8A）［4］等。它们大多通过 影响丘脑⁃皮质网络功能而发挥 作用［3-4］。考虑到基因遗传学的复杂性，需采取更先进的技术手段以更好地阐明失神癫痫的遗传机制。 此外，既往研究提示失神癫痫发作后血清神经元特异性烯醇化酶（neuron⁃specific enolase，NSE）水平可出现明显升高［5］，这表明失神癫痫发作后存在着一定程度的脑神经元损伤，但产生的机制尚未明了。 目前多种神经成像技术（脑电图、功能磁共振、脑磁图等）应用于探究CAE棘慢波生成和维持过程的磁源定位及网络动态变化特点。基于 CAE 发作期脑电图上所显示的广泛性棘慢波放电特点，发作时似乎所有区域同时出现活动，因此儿童失神癫痫一直被认为是全身性癫痫的一种。然而，有些研究表明在失神发作起始前10 s，局灶性皮质区域如内侧额叶皮质、顶叶皮质开始出现活动增加［6-7］。失神癫痫动物模型研究同样证实了上述观点［8］。在失神癫痫功能磁共振的研究中，丘脑、初级运动皮层、躯体感觉皮层、视觉和听觉皮层以及小脑磁共振信号增加，而扣带回、顶叶皮质、基底神经节和脑桥信号减少［6，9-10］。有学者认为，皮层信号的减少可能与慢波的出现或不同程度的意识障碍有关，而丘脑信号增加可理解为对皮质信号减少的一种反应［11］。此 外，部分研究揭示了 CAE 患者默认网络（default mode network，DMN）、背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）、突显网络（salience network，SN）的变化［12⁃13］。但是，由于目前研究手段及方法对深部脑结构（如丘脑等）活动的定位能力欠佳，尚不能排除存在丘脑主导癫痫活动的可能性［14］。 经过几十年来对棘慢波机制的研究，至今逐步形成了脑中心学说、皮质学说、皮质⁃网状系统学说、皮质焦点学说等假说。近期的研究结果则更倾向于皮质焦点学说。 皮层焦点学说认为，棘慢波活动起源于局灶性皮质［14］，并通过皮质⁃皮质网络传播而产生快速同步化活动，随后通过皮质⁃丘脑网络振荡放大并维持放电 ［13-15］。而 完整的丘脑皮层环路是棘慢复合波放电的产生所必需的 ［16］。丘脑皮层环路由皮质锥体神经细胞、丘脑中继神经元和丘脑网状核组成，其主要的突触连接包括新皮质锥体细胞与丘脑网状核间的谷氨酸能纤维以及丘脑网状核神经元至丘脑中继神经元的γ⁃氨基丁酸能纤维。丘脑网状核在改变丘脑和大脑皮层间信息流动方向上起着关键作用。其细胞在睡眠时表现为节律性振荡，清醒时则出现紧张性活动。而低阈值的T型Ca2 +通道是丘脑皮层细胞节律性振荡变为紧张性活动的关键。 丘脑⁃皮质振荡出现异常时，广泛性棘慢波活动随之而来。因此，广泛性棘慢波放电是这种异常振荡节律的最终结果。 CAE是一种非惊厥性全身性癫痫［17］，患者多表现为频繁的失神发作（通常每日出现数次至百余次）， 突然发生的意识丧失是其重要特征，同时伴有反应迟钝、正在进行的行为终止［ 18］。然而，发作时意识改变的程度存在个体差异性，甚至在同一个体的不同发作中也存在差异［10］。自动症是一种 CAE常见的临床表现，多见于口咽部，主要发生于持续时间较长或由过度换气诱发的发作中。这些症状并不出现于所有患者，且不易受年龄及警觉状态改变的影响［19］。部分 CAE 患者尚有一些其他临床特征如凝视等［20］。 失神发作通常持 续5~30 s ，其后意识恢复并继续原来的活动。发作持续时间的长短受一些因素的影响，如外界刺激（过度换气，光刺激）、觉醒状态、睡眠剥夺、用药及个体因素等。而发作持续时间 <4 s或>30 s不 认为是典型失神癫痫的特征。 CAE 的排除标准为：在失神发作前或发作期间，除典型失神发作外还存在其他类型癫痫发作如全面强直阵挛性发作（generalized tonic ⁃clonic sei⁃zures，GTCS）、肌阵挛性发作以及眼睑或口周肌阵挛等。此外，国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）将 肌阵挛失神癫痫 和 青少年肌阵挛癫痫 作为癫痫综合征单独列出，因此， 这两种癫痫综合征类型也不属于CAE的诊断范畴。 CAE 发作时脑电图典型表现为双侧同步对称的广泛性 3 Hz 棘慢复合波放电，常常突发突止。 50%儿童失神癫痫患者表现为典型的广泛性棘慢波放电，而在其他患者中还可表现为单一棘波、多棘波或非典型、不规则的广泛性棘慢波放电。 从波形上看，在大部分棘慢复合波放电中1个慢波多对应1个或2个棘波，而光刺激诱发的发作每一慢波则对应3~4个棘波。发作终止时放电可呈不规则特征，尤其是在患儿困倦、睡眠和过度换气时。多棘波（>3个）、棘慢波活动<4 s不是失神癫痫的典型特征，且提示预后较差。 发作间期 脑电图多表现为正常的背景活动，但在 92％的患者中可见表现为广泛性棘慢波放电的阵发性活动。部分患者出现发作间期局灶性放电。此外，枕区 Hz 节律性活动是另一种常见的CAE发作间期脑电图异常。 失神癫痫患儿存在伴发其他类型全面性癫痫发作的可能［20］，其中全面强直阵挛性癫痫［21-22］最常发生于失神癫痫发作后5~10年左右。一些患者则可能出现青少年肌阵挛癫痫［23］等更难治的综合征。 神经心理学研究表明， 在儿童期或初诊断时失神癫痫患者已存在认知、语言以及行为障碍［24］。其中认知损害主要累及注意功能、执行功能、视觉空间记忆方面［25］，在癫痫发作经药物有效控制后功能障碍仍持续存在。 研究显示 CAE 患者注意功能选择性受损，而合并儿童注意缺陷多动障碍的患儿注意力进一步受影响［26］。部分患者还存在抑郁、焦虑等情感障碍［27］。 CAE 患者出现认知等功能受损的机制目前尚不清楚。这些功能可能会受到疾病本身因素的影响，但难以被常规手段检测到。其他因素，如疾病病程较长、发作频率较高、使用一种或多种抗癫痫药物（anti⁃epileptic drugs，AEDs）治疗产生的药物不良反应等与认知障碍加重有关。行为问题是否为疾病的表现之一或由疾病导致的后果尚存在争议。这些合并症的存在有导致患儿社会化困难、学习能力较差的风险。早期评估和检测这些合并症并采取特定的干预措施如认知行为疗法、教育教学支持以及心理社会援助等对改善患儿的生活质量至关重要。 治疗 尽管CAE是一种年龄依赖的自限性癫痫，但由于其发作较为频繁、影响患儿生活质量并干扰正常的认知功能，一般建议使用抗癫痫药物治疗。根据目前发现的CAE发病机制，药物可通过作用于多个分子靶点如GABA转氨酶、钙离子通道和钠离子通道等而发挥治疗作用。 CAE 初始抗癫痫药物单药治疗的最新国际抗癫痫联盟证据显示［28］， 对于新诊断的或未治疗的患者，可以选用 乙琥胺 （ethosuximide，ESM）、 丙戊酸 （valproic acid，VPA） 和拉莫三嗪 （lamotrigine，LTG） 作为起始单药治疗药物，其中乙琥胺和丙戊酸的治疗有效性为 A 级证据，拉莫三嗪为 C 级证据；加巴喷丁（gabapentin，GBP）被确认为无效药物（F 级证据）。 零散的证据表明， 以下药物有诱发或加重失神发作可能 ： 卡马西平（carbamazepine，CBZ）、 奥卡西平（oxcarbazepine，OXC）、 苯巴比妥（phenobarbital，PB）、 苯妥英钠（phenytoin，PHT）、 噻加宾（tiagabine，TGB） 氨己烯酸（vigabatrin，VGB）。 左乙拉西坦（le⁃vetiracetam，LEV）对失神发作的治疗有效性尚无法确定。 70%患者经乙琥胺治疗发作可完全控制 ，但如果合并其他类型的全面性发作，则不推荐用其单药治疗［29］，其作用机制尚不明确。目前认为它可能通过减少丘脑内低阈值T型钙离子通道的激活，使突触末端的钙离子内流减少，抑制大脑运动皮质神经的信号传递，从而减少CAE发作。 丙戊酸则可能通过增加谷氨酸脱羧酶的活性而 提升黑质中GABA的浓度 ，从而增加GABA对突触后膜的作用，最终产生治疗效果，而其血药浓度则受个体的基因多态性影响［30］。 乙琥胺和丙戊酸均被认为是治疗的一线药物，而当乙琥胺和丙戊酸疗效相近时，乙琥胺导致的认知障碍较为少见，因而乙琥胺作为CAE治疗的首选药物 ［29］。 此外，拉莫三嗪［29］、 托吡酯（topira⁃mate，TPM）［1］、 唑尼沙胺（zonisamide，ZNS）［31］、 依佐加滨（ezogabine）［32］可用于失神癫痫治疗。 而左乙拉西坦用于儿童癫痫治疗的疗效存在个体差异，部分患者治疗有效，而有些患儿使用其治疗后病情加重［33］。 原则上CAE尽可能使用单药治疗，但由于其复杂的发病机制，联合用药可取得更好的治疗效果。 一般认为使用乙琥胺和丙戊酸联合治疗可通过药物代谢动力学的相互作用而提高疗效。 目前关于药物难治性 CAE 的研究较少。有报道指出 迷走神经刺激对失神癫痫 发作具有治疗作用［34］。 预后 如果正确诊断并合理用药，儿童失神癫痫有着较好的预后，癫痫发作可缓解并成功撤药。然而，其临床表现多变且缓解率远低于其他典型的良性癫痫。 提示预后不良的因素有失神癫痫持续状态、失神发作起病年龄较迟（超过8岁）、异常的脑电图背景活动、多棘波、局灶性异常、合并肌阵挛性癫痫发作 。 研究显示少数患者（7％）在12~17年随访后仍有癫痫发作［22］。但由于国内外各研究在入组及排除标准、随访时间长度等方面存在一定的差异，研究结果的可比性相对较差。 CAE 是一种常见的儿童期癫痫综合征。其发病与遗传因素有关，目前研究认为发病累及的基因有编码γ⁃氨基丁酸、钙离子通道、钠离子通道等的基因，但确切的遗传方式尚需进一步探究。 从磁源定位上来看，皮质作为局灶性起源区域最早出现活动，而完整的皮质⁃丘脑网络在棘慢波放电的产生和维持中起关键作用。 CAE患儿存在默认网络、背侧注意网络、突显网络的变化。然而，仍需研发空间及时间分辨率更高的影像手段或采用多模态融合的方法以进一步探索其磁源定位及网络的动态变化特点。 CAE 具有典型的临床特征和特异性的脑电图表现。虽然CAE具有自限性，但它却存在着影响认知等功能的风险，及早发现风险并采取针对性的干预措施可显著改善患者的生活质量。 治疗上乙琥胺、丙戊酸为一线药物。在抗癫痫药物选择上认知不良反应是一个重要因素。迷走神经刺激技术是一种失神癫痫潜在的治疗手段。如果使用严格的诊断标准定义，该疾病预后较好，部分患者预后不良。

1．单一药物治疗是抗癫痫药物治疗应遵守的基本原则。但是许多癫痫患者就诊时已经在服用一种或几种抗癫痫药，发作仍然没有控制。怎么调整药量或换药：（1）如原AED选择恰当，调整剂量。最好测定血药浓度，个体化调整剂量。（2）如原AED选择欠妥，换另一种新AED：患者新换的AED至维持量时，如发作停止，再缓慢撤掉原来用的AED。 发作停止的含义是：对发作频繁的患者有五个发作间期没有发作（如过去患者平均7—8天犯一次，有35—40天没有发作）可以逐渐撤掉原来用的AED。对发作不频繁的患者加新AED后有三个月没有发作可以逐渐撤掉原来用的 AED。 （3）每次只能撤掉（原来服用的）一种药物，撤掉一种药物之后，至少间隔1月，如仍无发作，再撤掉第二种药物。2．撤药方法如下：（1）苯妥英钠（大仑丁100 mg/片）：儿童每二周减25 mg；成人每二周减50 mg。（2）卡马西平（国产100 mg/片；得理多200 mg/片）：儿童每二周减50 mg；成人每二周减100 mg。（3）丙戊酸钠（200 mg/片；）：儿童每二周减100mg；成人每二周减200 mg。（4）德巴金缓释片（500 mg/片）：儿童每二周减125mg；成人每二周减250 mg。

药学专业毕业论文题目很多的，但是需要原创哦。雅文网很多这类论文，也是同学给的当时我写的《杨树花及其复方制剂药学与临床应用研究》杨树花(Flos popul)为杨柳科(Salicaceae)植物毛白杨(Populus tomentosa)、加拿大杨(Populus canadensis)或同属树种植物干燥雄花序，性味苦寒,具有清热解毒,化湿止痢之功效。但因目前缺乏对杨树花药理、药效及毒理学等方面的系统研究,其主要活性物质的化学成分也尚不清楚,因此局限了杨树花在兽医临床上的开发利用。本研究将杨树花(毛白杨雄花序)与黄芩复方,研制了杨树花复方注射液,对其制备工艺、药理、毒理、质量标准及临床应用等方面进行了系统研究。主要研究内容和结果如下：1、采用试管法和薄层层析方法对杨树花水提液和水提液的乙酸乙酯及正丁醇萃取物的化学成分进行初步检识,结果表明,杨树花水提液中主要化学成分包括多糖、黄酮类、有机酸、强心甙、内酯及香豆素,蒽醌类化合物、酚类或鞣质；可能含有生物碱,不含有皂苷、甾醇、三萜类;乙酸乙酯萃取液中含有化学成分与水提液中基本一致；而正丁醇萃取液含有黄酮、内酯及香豆素、有机酸和鞣质。以总黄酮含量为考察指标,采用水提醇沉法和醇提法对杨树花提取工艺进行研究,并按L9(43)正交试验设计对杨树花水提醇沉工艺进行优化,优化后的提取工艺条件为：提取溶液PH为7,煎煮提取2次,提取时间为2h,醇沉过程中乙醇浓度为65%,超滤液浓度小于／mL(按原生药计),超滤温度为15-45℃,压强大于。采用大孔吸附树脂和硅胶层析方法对杨树花中水杨苷进行了提取分离和纯化,结果表明,经过大孔吸附树脂和硅胶柱层析后,所得水杨苷纯度分别为和并建立了HPLC方法检测其含量,以C18色谱柱,乙腈-水(7：93)为流动相,检测波长为270nm,柱温25℃,水杨苷在μμg(r=)之间呈现良好线性关系。

1

．非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究

2

．硫杂杯芳烃金属配合物的合成及抗癌活性研究

3

．奥沙普嗪的化学结构修饰研究

4

．分蘖葱头中甾体皂苷成分的分离和鉴定

5

．新型选择性环氧合酶

-2

抑制剂的研究

6

．锰超氧化物岐化酶模拟酶的研究进展

7

．吡唑衍生物类环氧合酶－

2

抑制剂研究进展

8

．呋喃酮衍生物类环氧合酶－

2

抑制剂研究进展

9

．硫杂杯芳烃的研究进展

10

．氯化镉对人体的毒性及其机制研究进展

11

．某院抗菌药物使用调查分析

12

．感冒药使用情况调查分析

13

．住院患者抗菌药物使用情况调查分析

14

．某院某科抗生素使用调查分析

15

．

2011

年我国抗生素市场分析

16

．某种类药物不良反应及合理应用

17

．临床抗感染药物使用的调查分析

18

．抗肿瘤药物的研究进展

19

．抗病毒药物的现状与研究进展

20

．临床抗生素应用调查分析

21

．抗感冒药物的不良反应及合理应用

22

．喹诺酮类抗菌药研究进展

23

．抗癌金属配合物的研究新进展

24

．铂类抗癌药物作用机制研究进展

25

．某医院调查报告

26

．某药厂调查报告

27

．抗生素类药物在临床的应用现状

28

．高效液相色谱法及其在药物分析中的应用

29

．中国临床药师发展现状调查

30

．中国临床药师发展现状调查

31

．药物分析在药学各领域的应用

32

．某药检所调查报告

33

．分析仪器公司调查报告

34

．某医院药剂科参观报告

35

．中国本土制药企业新药研究开发发展的研究

36

．某药品的质量研究方法