肠道菌群研究方法进展论文

关于肠道菌群，热心肠先生介绍过很多，在《79个超强微生物知识，全力助你孕育99分超优宝宝》一文中，有第19-32这14个知识值得大家了解。

肠道菌群与我们同呼吸共命运，它们不单单只是寄居在我们体内白吃白住，更重要的是，它们也在为我们的健康做出贡献。比如，各类人体无法直接消化吸收的植物纤维素和多糖，可以在肠道菌群的帮助下，转化成对人体有益的短链脂肪酸和维生素。

而这只是肠道菌群众多能力中的一个例子。

多年来的研究表明，肠道菌群在我们的生长（如营养不良），发育（如免疫系统发育成熟），代谢疾病（如肥胖），传染病（如抵抗细菌感染）等各个方面也都起着重要作用。

很多人会很自然地想到，我们可以考虑调节肠道菌群的结构，以实现改善人的健康状态。其实，很多科学家已经在行动，而且有了激动人心的进展。

今天，吴萌博士和热心肠先生就给大家讲讲三个关于肠道菌群和肥胖的故事，看完以后你会感觉通过调控细菌来减肥，可能是很靠谱的事。

菌群有别，胖瘦不一

2013年，吴萌博士所在的美国圣路易斯华盛顿大学Gordon实验室的科学家，在《科学》杂志发表了震惊世界的研究成果：

详细介绍请看热心肠先生之前的文章：《胖瘦“菌注定”？减肥，可以找个瘦子同居？》

简单的说：就是把胖瘦不一样的双胞胎姐妹的肠道菌群（从便便里提取出来）转移到小鼠肠道里（喂给它们吃），然后把它们分开饲养，投喂一样的健康食物，转移了胖姐姐菌群的小鼠（胖菌小鼠）变胖，而转移了瘦妹妹菌群的小鼠（瘦菌小鼠）相对较瘦。

这就充分说明了肠道菌群是能影响胖瘦的，而科学家们后面发现的事更魔性：他们把胖菌小鼠和瘦菌小鼠放在一起饲养，同样投喂一样的健康食物，胖菌小鼠却没有再胖起来！

原来，类似于狗狗，鼠鼠也是爱吃便便的动物！关在一个笼子里，胖菌小鼠会吃到瘦菌小鼠的便便，肠道菌群就在进餐过程中完成了自然的交换选择。

“天生”有胖细菌的胖菌小鼠，就此被瘦菌小鼠给“传染”了瘦细菌，没有胖起来！而胖细菌却不会“传染”给瘦菌小鼠！

呃(⊙o⊙)…居然有这等好事！

可惜啊，狗和鼠改不了吃屎，也不会改，这是它们的生存之道，但人不行啊，不能吃。。。！所以胖子想讨好瘦子，希望瘦子传染点瘦细菌不现实。

而且，如果给胖菌小鼠吃不健康的高脂高糖食物，它就是跟再多瘦菌小鼠住在一起，吃了再多…（此处省略二字）也不会拥有好的瘦细菌，自然也不会瘦。

所以，要减肥，管住嘴永远是极为关键的事。

但你不要灰心，我们依然还是有很多办法来改变肠道菌群的结构，以达到部分减肥的目的。

AKK细菌，靠谱的减肥益生菌？

有一种靠谱的方法，就是研究哪些细菌有利于肠道健康，能帮助减肥，然后考虑把它们开发成益生菌。

在《猪油毁肠记：吃什么油，伤什么菌，长什么肥肉？》一文中，热心肠先生介绍过2015年一项最新研究：保持其他食物成分一样，只让脂肪种类不一样，食谱中脂肪如果是猪油，老鼠会更胖，肠道里嗜胆菌和拟杆菌比较多：

而食谱中脂肪如果是鱼油，老鼠身材棒棒哒，肠道里AKK菌、乳酸杆菌、双歧杆菌多：

注意一下这个AKK菌，它的英文全称叫：Akkermansia Muciniphila，目前居然还没有中文翻译，所以我们权且就叫它AKK菌。

有没有人会想起AK47？是不是希望有AK47这样犀利的武器帮你减肥？

科学家说，AKK菌用来减肥，确实很靠谱！

AKK菌能增厚肠道黏液层，改善代谢，帮助消耗更多能量，不让人长胖。

特别告诉你一下，有些胖子肠道里AKK菌，比正常人的少100倍。

所以，AKK菌已经成为热门的减肥益生菌，也不知道有没有公司正在做相关的产品，中国的药厂益生菌厂可以试试。

更靠谱的：开发靶向AKK菌的益生元

益生元，简单的说就是益生菌的食物。它能特异性地刺激某一种或几种对健康有益的细菌生长，常见的益生元有：

人们已经比较明确的是，上面这些益生元，很多能有针对性地刺激双歧杆菌的生长。

当然，热心肠先生也偷偷告诉你，它们也基本都能刺激AKK菌的生长，是AKK菌会吃的食物，但刺激AKK菌的效果没有双歧杆菌那么明显。

那能不能找到噼里啪啦三下五除二就是专一能把AKK菌刺激起来的益生元呢？

答案是肯定的！

在2015年10月之前，工作量会很巨大，开发时间也会很漫长，要不断地去试候选益生元；但在吴萌博士和同事在《科学》杂志公布一个强大的益生元开发工具后，事情就变得相对简单了。

我们先看《细胞·代谢》杂志对这个重磅研究的总结图：

看了是不是有点抓狂？热心肠先生看过以后也是很蒙很蒙很蒙很蒙头转向！所以我特别请到吴萌博士来亲自讲解：

我们从肠道菌群自身出发，结合微生物遗传学和基因组学，开发了一种新的肠道菌群研究方法：多类插入序列分析Multi-taxonInsertion Sequencing (INSeq)， 利用高通量测序技术，动态检测饮食对于肠道细菌结构的影响，鉴别调节细菌适应多变食物的基因，从而为探寻新的益生菌以及可以促进这些益生菌生长的成分—益生元铺平了道路。

第一步：用“条形码”建立突变库

具体来讲，这个方法的第一步是给细菌装上“条形码”。我们通过微生物遗传学实验手段，对4种人体肠道内常见细菌，解纤维芽胞杆菌，卵圆类杆菌和两个多形拟杆菌亚种，进行了基因突变。

我们把带有条形码的转座子插入到它们的基因组中，造成插入位点的基因功能的丧失，从而产生了一个特异基因缺失的突变株。通过调节实验条件，对每个菌种，我们都制造了相应的突变库，里面包含几百万个异源转座子突变种，涵盖了所有的非必需基因。

在特定的环境下，某些突变株生长速度会变慢，从而导致其在整个肠道菌群中的相对丰度也随之降低。由于条形码的存在，通过基因组测序，我们可以准确的检测出这些突变株的插入位点，确定突变基因，以及获取每个突变株的相对丰度。

通过比较各个突变株在该环境中的前后丰度的变化，我们创建了统计模型，计算出了每个突变株在该环境下的“健康指数”。“健康指数”显著降低的突变株所携带的突变基因就是细菌适应该环境的重要基因。

第二步：建立模拟人类肠道环境的老鼠模型

有了突变库之后，第二步就是建立“人类肠道菌群模拟化”的老鼠模型了。我们把人类肠道细菌（11野生株?四个突变库）移植到在无菌隔离系统中饲养繁育的小鼠体内，使它们仅携带人类肠道细菌，成为从肠道菌群角度来说的“人类化”老鼠。

然后分别给它们喂食不同的人类食物：以高脂肪高糖为代表的典型西方食物和低脂肪高植物纤维素的健康食品。

第三步：动态监测肠道菌群的变化

接下来，利用第二代测序方法，动态监控在不同食物饲养下老鼠体内菌群结构的变化，以及基因表达。

这些的突变库的测序数据让我们首次有机会能够从基因层面研究肠道菌群是如何适应不同环境的。

通过对测序数据的比对，我们可以准确记录每个突变株在放入小鼠体内前后的丰度变化，那些由于转座子插入而导致基因功能缺失，丰度显著下降的突变株便是我们要找的突变株，因为它们的突变基因就是在这一环境中起重要功能的基因。

第四步：找到基因后验证对应的益生元是否有效

最后便是最激动人心的一步，我们能否找到新的方法来调控肠道菌群结构呢？

在上面介绍的2013年的实验中，我们发现了“瘦菌小鼠”传染给“胖菌小鼠”的重要细菌之一是解纤维芽胞杆菌。

在新的研究中，我们发现解纤维芽胞杆菌在低脂高纤维的健康食品中生长的很欢快，几乎是占总菌群的一半，但是在高脂高糖的食品中就一下子降低了一半以上。

我们能否找到一种方法让它们在西方食品中也能欢快的生长呢？

通过Multi-taxon INSeq,我们发现解纤维芽胞杆菌有一个基因簇的突变株们只在西方食品上显示出低于其他的“健康指数”，显示出这个基因簇对解纤维芽孢杆菌在西方食品中的生长起重要作用。

那么我们可不可以用它做靶点呢？

通过体外实验，我们发现最常见的谷物半纤维素阿糖基木聚糖是这个基因簇的底物，于是我们决定在老鼠的食用水中加入半纤维素阿糖基木聚糖，我们发现解纤维芽胞杆菌的相对丰度一下子增长到了比在健康食品中还高的水平，并且具有食物特异性和菌种特异性，完全验证了我们的假设。

怎么样？可能你还是没有看懂！没关系，多看几遍吧。

热心肠先生也是花了一个多月才最终理解这个技术的细节，并为它的应用前景感到非常激动。

为什么呢？请看我和吴萌博士关于这个技术可能用于开发AKK菌的专属益生元的讨论：

明白了么？当你发现一种可以减肥的益生菌，除了可以直接把它做成益生菌，现在更靠谱的是可以尝试找到能让它在肠道里长得更好的益生元！

筛选基因，确定底物，实际验证可能在数周之内就可以完成哦。

如果成功，AKK菌就不需要跟双歧杆菌等分享低聚果糖等益生元了。于是，要减肥，吃点针对AKK菌的益生元，效果可能杠杠的。

总体来说，这个方法的创立, 就像这个研究项目的领军人，美国科学院和医学院双院士Jeffrey Gordon教授所说，为今后肠道菌群功能的研究奠定了基础，显示了我们可以设计益生元来完成对肠道菌群的精准调控。

精准调控，就是传说中的靶向调控哦！

参考文献

Everard A et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 28;110(22):9066-71.

Dao MC et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut. 2015 Jun 22. pii: gutjnl-2014-308778.

Wu M et al. Genetic determinants of in vivo fitness and diet responsiveness in multiple human gut Bacteroides. Science. 2015 Oct 2;350(6256):aac5992.

Cani PD, Everard A. Harnessing Genes and Diet to Fine-Tune the Gut Microbial Fitness. Cell Metab. 2015 Nov 3;22(5):754-6.

Caesar R et al. Crosstalk between Gut Microbiota and Dietary Lipids Aggravates WAT Inflammation through TLR Signaling. Cell Metab. 2015 Oct 6;22(4):658-68.

Bindels LB et al. Towards a more comprehensive concept for prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 May;12(5):303-10.

本文由热心肠先生和美国圣路易斯华盛顿大学的吴萌博士共同完成。

吴萌博士：清华大学生命学院2002级本科校友，肠道微生物研究领域开创性人物Jeffrey Gordon的得意门生，2015年《科学》杂志重磅论文第一作者。

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溃疡性结肠炎(ulcera1 tive colitis，UC)是一种常见的慢性非特异性炎症，以腹痛、腹泻、黏液性脓血便、里急后重、呕吐和体重减轻等为主要临床表现，以反复发作的肠黏膜溃疡性病变和慢性炎症性改变为主要病理特点。此病多局限于大肠黏膜及黏膜下层，好发于乙状结肠和直肠，可延伸至降结肠，病情严重者可累及全肠。据观察研究显示，此病在发达国家发病率显著，严重影响患者生活质量，近年来我国UC的发病率也不断攀升，其治疗手段仍局限于免疫抑制剂等药物及外科介入治疗，但药物的副作用层出不穷，外科手术带来的身心伤害及经济压力更是很多患者难以承受之重。不少研究显示肠道菌群是参与UC发病的始动因素，它在肠道免疫系统的激活和发育中占有重要地位，肠道菌群的失调将造成免疫失衡。随着近年来该领域研究的不断深入，有必要引入最新研究成果来阐释二者之间的关系。 一系列的动物实验和临床试验已证实UC患者存在明显的肠道菌群失调。首先，UC患者肠道菌数量有明显变化，这主要体现在益生菌减少和条件致病菌增加，大多数研究都支持这一观点。王艳等将401例UC患者根据Mayo评分分为缓解期、活动期轻、中、重度4 组，进行Spearman 相关检验分析，结果提示疾病活动度越高，菌群失调越严重，益生菌数量越少(Spearman 相关系数为，P = )。这与孙勇等、褚源等的研究结果相一致。 其次，UC患者肠道菌群的种类少于健康患者，生物多样性明显下降。韩晓霞等使用葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，DSS)致UC模型大鼠13只，采用多聚酶链反应- 变性梯度凝胶电泳(polymerasechain reaction - denaturing gradient gel electrophoresis，PCR-DGGE) 技术进行研究，结果显示与空白组13只健康大鼠相比，模型组肠道菌群的丰度及多样性指数明显降低(P<)。 再次，UC患者肠道菌群改变的菌属不尽相同。邱春雷等利用引物设计软件Primer Premier 设计肠道菌群16S -rDNA基因特异性PCR引物，分析135例UC患者和30例健康者粪便中肠道菌群的变化，结果显示UC患者肠道双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌、球形梭菌、柔嫩梭菌、普拉梭菌及总细菌菌落数均有不同程度减少，大肠埃希菌和肠球菌菌落数增加。 通过分析，可以得出结论：UC患者的肠道菌群与健康人群的肠道菌群确实存在差异，其中缓解期与健康人差异不大，活动期与健康人差异显著，疾病活动度与肠道菌群失调程度呈正相关; 同时，菌群种类减少、生物多样性下降，而且UC患者无论病变程度如何，整个肠道的微生态都是整体受损的。不过可能受地理位置、饮食因素、个体差异、实验操作等因素影响，国内外以及各地所培养、检测的UC患者肠道菌群的菌属不尽相同。 但目前比较一致的观点是UC患者与健康人肠道菌群的差异主要表现在肠道菌群中优势菌群(如双歧杆菌属、乳酸杆菌属等)数量降低，条件致病菌(如肠球菌、肠杆菌等)过度增多。其中UC患者的整肠微生态受损能为通过调节肠道菌群以治疗UC提供新思路。 微生态制剂治疗 目前，临床治疗仍多以氨基水杨酸类、免疫抑制剂、激素等药物为主，大部分患者疗效明显，但存在不良反应较多、长期维持治疗困难等弊端。近年来随着对肠道菌群在UC发病机制中的研究，微生态制剂(microbial ecological agents ，MEAs)的应用在UC 治疗中逐渐受到广泛关注，这是一种外源性补充UC 患者肠道内减少菌群种类以帮助肠内恢复菌群平衡的方法。 其应用目前主要有以下两种方式： 口服益生菌(元) MEAs包括益生菌(probiotic)与益生元(prebiotic)。益生菌指活微生物，主要有双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌等，它为人体自有且对宿主无致病性，可定植于肠道内并繁殖，有抗菌作用且可进行免疫调节，是对宿主代谢活动产生影响的多种微生物。益生元主要包括菊粉、半乳糖、果寡糖、大豆寡糖等，它通过选择性刺激个别或少数菌落中细菌的生长与活性，而对宿主产生有益影响，继而改善寄主健康的不可被消化的食品成分，可将它理解为肠道益生菌的“食物”，能帮助肠道益生菌的繁殖和生长。 粪菌移植 粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)主要是指功能菌群移植，即利用健康人群肠道菌群重建UC患者肠道微生态环境之稳态，以达到治疗疾病的目的。不过也有观点认为，FMT的作用机制可能是通过一次性大量植入外源性健康菌群来冲击患者肠道内的紊乱菌群，利用供体健康菌群的诱导，促使受体肠道菌群恢复正常。粪便中细菌种类繁多、数量庞大，有研究认为口服益生菌存在局限性，直接通过下消化道或鼻空肠管方式灌入体内，能减少细菌损耗及胃酸破坏，基于此，FMT应运而生。