中药的现代化研究和发展论文

浅谈中药学发展略论

近年来，虽然国家对中医药学发展加大扶持，但是中药学的发展不尽人意，那么，对中药学发展略论是?

一、中药学发展概述

中药学的发展主要从以下三个方面来概述：

(一)中药学的历史贡献

受中国传统文化的熏陶，中药学在中国历史进程中出现了许多杰出的药理学专著，如明朝李时珍总结我国千余年来中药学的经验，于公元一五九六年刊行了《本草纲目》。此书载药一千八百九十二种、药方一万一千余条、插图一千一百六十幅，在当时可说是集我国中药的大成，不仅汇集了以往各药学著作的精华，也对过去某些药书记述错误及不真实的数据和结论作了一些纠正和批判。据知，十六世纪的欧洲，尚无能名之为植物学的著作，直至一六五七年波兰用拉丁文译出本书后，才推动了欧洲植物学的发展。在《本草纲目》成书后近两百年，林纳才达到相同的水平。由于《本草纲目》的辉煌成就，该书被称誉为“东方医学巨典”，先后被译成多种外文出版，是研究植物学、动物学和矿物学的重要参考数据。除此之外，中药学这一理论体系为中国文化奠定了非常重要的基础和框架。举一个非常简单的例子：中药学理论中的阴阳、五行、道、气等，也是中国古代哲学的核心内容，创建了道学等先进思想;而且天文、地理、气象、物候等古代的一些科技知识也在中药学理论体系中可以体现出来。

(二)中药学的优越性

当今社会，人们习惯于看西医，吃西药，但是却忽视了中药独特的优越性。西药的优点是对症治疗见效快，但是往往是治标不治本，中药讲究“追根溯源”，不能孤立的看待人体的生理病理变化，必须要结合所有的.原因，这种思想对于今天来说仍然非常适用。

(三)中药学的发展状况

中药学从古至今都在不停地发展进步，中国最早的药物学专著《神农本草经》，出现于汉代。该书系统地总结了汉以前的药学成就，对后世本草学的发展具有深远的影响。除此之外，中国历朝历代都有杰出的中药学著作，如魏晋南北朝的《本草经集注》，隋唐时期的《新修本草》[又称《唐本草》]，宋代的《开宝本草》、《嘉祐补注本草》等，此处不一一赘述。建国以后，我国对中医药事业大力发展扶持，出现了《中华人民共和国药典》、《中药志》、《中国中草药汇编》、《中药大辞典》、《原色中国本草图鉴》等，这些学术著作不仅数量多，而且门类齐全，从各个角度将本草提高到崭新的水平。

二、中药学发展现状以及存在的问题

(一)发展现状

近年来，虽然国家对中医药学发展加大扶持，但是中药学的发展不尽人意，据统计，近年来中医院的药品收入持续低迷，存在三低现象，即中医治疗率低、危急重症就诊率低、中草药使用率低。

(二)中药学发展存在的问题

1.中药发展缓慢

中药的发展速度较为缓慢，笔者认为与以下几个原因有关：(1)理论本身的欠缺与封闭：阴阳五行、天人合一的思想是中药理论的基层框架，而这一框架不但需要经验的积累，还没有一个严格科学的表现;(2)中药品种的复杂性：中药品种常常会呈现"一药多源、同名异物，同物异名"的等情况，一旦用错一点就会出现很大的问题，所以加大了人们对于中药的恐惧，认为它不安全;(3)社会因素：如今的生活节奏越来越快，人们追求高效率，西医的出现大大的满足了人们的需求，而中药是一个长期缓慢的过程，因此，人们逐渐的更加喜欢西医，而不太愿意去看中医。

2.中药事业后继乏人

中医院集中了大部分中医人才，基本都是中医药大学毕业，但在临床中真正按中医思想来指导诊疗活动的中医师，少之又少，特别是年轻中医师，连常用方剂的组成都不了解。

3.中药人才大部分有西药化趋势

詹秀琴曾经说过："中药与西药相比，一个明显的优势就是多成分、多靶点，这与中医的整体观和辨证论治的理论特色是一脉相承的"的确，中药的成分比较复杂，不像西药，成分单一，看到一颗西药，了解了它的成分，你就能很快的知道里面的化学反应，明白它为什么能够治疗这种病，可是很明显，中药并不能，就算已知道一种药里面所包含的成分，可是你仍然无法很清楚明白的解释这一机理。可是，这并不代表着中药的理论体系不行，这既是一种优势，也是一种劣势，在中药的现代化发展中，绝不能丢弃这一优势，去从中药中提取有效成分，就像西药一样进行实验室的合成，那么，这样就将中药进行了西化，根据如今的实验，我们就很轻松的知道了这一路子走不通。

三、措施与建议

相对来说，中药的优势还是有很多：中药方剂是中药治疗疾病的主要方法，中药大多来源于自然界，所以大多数中药还是药性平和，毒副作用小，而且还可以通过配伍等来降低中药的毒副作用;独特的养生保健体系：如今随着人们的生活质量水平的提高，人们越来越关注自身的身体状况，而中药的养生理论又为中药的发展添上了更大的优势。笔者认为，要解决中药学医疗发展前景中存在的问题，可以从以下几个方面进行：

(一)健全中药标准化系统

标准化系统是由问题、活动、标准、机构、法规与制度等这些因素所构成。如今每一个因素都在不断的完善，力求完美。例如：建立了中医标准化专门管理机构来使中医标准制定工作可持续发展;再如：每五年一次的全国中药材普查，每五年更新一次《中国药典》也是为了能够建立一个标准化系统，使中药更加让人信服。

(二)完善法制与政策

积极推进中医和中药的法制建设，让中药能够在法律这个地方也能够有一席之地，为中药的现代化发展提供法律环境;管理体制和运行体制的完善：对某些中药实行国家控制，实现中药的国家管理，让每一步都具有规范性，以确保不会有原则性的错误;加强中药的知识产权保护，给一些中药研发者提供专利保护，能够让他们更加有信心的为中医药事业做贡献。

(三)保障条件

中药发展的经费投入的增加，是越来越多的大学生和研究团队能够无后顾之忧去探讨、研究中药;基地与平台建设的增加，例如全国的GAP生产基地，那里全面的、规范的中药材加工值得很多研究团队甚至是医疗团队的参观。

(四)取其精华，弃其糟粕

无论是什么行业，它都需要创新，而如今最显著的一个方法就是"中西医结合"，也可以说"中西药结合"，因为医药不分家嘛!而在中西药方面，我们就要深刻贯穿"取其精华，弃其糟粕"这一思想。无论什么理论体系，都有它自己独特的优势，当然，也有不足，因此，我们就需要不断的完善，例如在理论体系方面：中药的理论体系已经形成，我们只需要不断的去修葺即可，不要认为因为很多解释不通就去放弃，当今阶段，我们所要做的一个最大的事情就是让中药更具科学性，严谨性，以便于走出国门，走向全球。

(五)加强人才培养

加强人才培养对我国中药学的医疗发展有着巨大的帮助，因此，一些高等学校应加大对学生的培养力度，可以加大中药学的启蒙教育以及课外实践以及开展相应的学术讲座等。

四、总结

对于目前而言，中药已经逐步走向现代化，无论这个效果是否显著，也无论这条道路是否畅通无阻，可是这至少说明了中药在不断的创新。而中药是药品无疑，同时，中药也是商品，随着全球化各方面的要求，中药也开始走出国门，进入外国市场，也许，中药的认可还需要一定的时日，可是，就像古语所言"冬天到了，春天还会远吗?"，中药也同样是这样的一个道理。只要我们在这个过程中不骄不躁，一定能得到很大的效果。同时，我们要做到三个坚持：坚持中药的现代化;坚持中药特色;坚持进行中药的创新性研究与发展。

【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）： Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）： JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.

研究目标：1.分析中药发展的历史背景，探讨中药发展的历史演变规律；2.探究中药发展的影响因素，深入分析中药发展的内在机制；3.研究中药发展的现状，梳理中药发展的现状特征；4.探讨中药发展的前景，提出中药发展的发展策略和发展方向；5.构建中药发展的可持续发展模式，为中药发展提供参考。