以色列医学杂志

在今年3月份的儿科医学杂志（J Pediatr 2018;194:81-6），以色列索罗卡大学医学中心妇产部的古特维兹（Gutvirtz G）医师等，报告1991～2014年他们医院在出生的223,242位婴儿，其中53,501（24%）为早期足月儿，122,602（）为足月儿，37,919为晚期足月，9,220（）为延后婴儿。分析他们在18岁前患心脏血管疾病，结构性瓣膜病、高血压、心律不整、风湿热、缺血性心脏病、肺心症、心脏炎、心衰竭等的机率。

结果发现，早期足月儿患心脏血管疾病的机率最高（），而足月儿，晚期足月及延后婴儿的罹病率分别为、及。早期足月儿罹患心脏血管疾病的机率是足月儿的～倍。

汤森路透科技信息集团推出近十年论文发表方面的国家和地区排名，统计时间段为2011年1月至2012年8月31日。在此基础上，汇总了论文总引用次数排名前20国家和地区在此期间的最高被引单篇论文。每篇论文的所有作者均在本国进行科研。其中，中国的最高被引论文为香港科学家所著。1.美国(近十年论文总引用次数46,796,090)论文：ANALYSIS OF RELATIVE GENE EXPRESSION DATA USING REAL-TIME QUANTITATIVE PCR AND THE 2(T)(-DELTA DELTA C) METHO被引次数：9,252领域：生物学与生物化学发表期刊：《方法学》(METHODS)2.英格兰(近十年论文总引用次数9,979,737)论文：COOT: MODEL-BUILDING TOOLS FOR MOLECULAR GRAPHICS被引次数：4,898领域：化学发表期刊：《晶体学报D》(ACTA CRYSTALLOGR D-BIOL CRYST)3.德国(近十年论文总引用次数9,960,100)论文：A SHORT HISTORY OF SHELX被引次数：7,020领域：化学发表期刊：《晶体学报A》(ACTA CRYSTALLOGR A)4.日本(近十年论文总引用次数7,877,699)论文：SUPERCONDUCTIVITY AT 39 K IN MAGNESIUM DIBORIDE被引次数：2,811领域：物理学发表期刊：《自然》(NATURE)5.法国(近十年论文总引用次数6,660,630)论文：A SIMPLE, FAST, AND ACCURATE ALGORITHM TO ESTIMATE LARGE PHYLOGENIES BY MAXIMUM LIKELIHOOD被引次数：2,995领域：环境/生态学发表期刊：《系统生物学》(Systematic Biology)6.加拿大(近十年论文总引用数5,619,293)论文：EFFECTS OF AN ANGIOTENSIN-CONVERTING-ENZYME INHIBITOR, RAMIPRIL, ON CARDIOVASCULAR EVENTS IN HIGH-RISK PATIENTS被引次数：3,435领域：临床医学发表期刊：《新英格兰医学杂志》(N ENGL J MED)7.意大利(近十年论文总引用数4,770,753)论文：THE MIRROR-NEURON SYSTEM被引次数：1,021领域：神经科学与行为发表期刊：《神经科学年评》(ANNU REV NEUROSCI)8.中国(近十年论文总引用数4,227,779)论文：CORONAVIRUS AS A POSSIBLE CAUSE OF SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME被引次数：1,025领域：临床医学发表期刊：《柳叶刀》(THE LANCET)9.荷兰(近十年论文总引用数3,687,829)论文：SINGLE-CRYSTAL STRUCTURE VALIDATION WITH THE PROGRAM PLATON被引次数：7,405领域：化学发表期刊：《应用晶体学期刊》(J APPL CRYST)10.澳大利亚(近十年论文总引用数3,359,748)论文：IDENTIFICATION OF DIABLO, A MAMMALIAN PROTEIN THAT PROMOTES APOPTOSIS BY BINDING TO AND ANTAGONIZING IAP PROTEINS被引次数：1,219领域：分子生物学与遗传学发表期刊：《细胞》(CELL)11.西班牙(近十年论文总引用数3,256,075)论文：DnaSP, DNA polymorphism analyses by the coalescent and other methods被引次数：2,391领域：计算机科学发表期刊：《生物信息学》(BIOINFORMATICS)12.瑞士(近十年论文总引用数2,873,881)论文：PHOTOELECTROCHEMICAL CELLS被引次数：1,863领域：化学发表期刊：《自然》(NATURE)13.瑞典(近十年论文总引用数2,548,046)论文：MECHANISMS OF DISEASE- INFLAMMATION, ATHEROSCLEROSIS, AND CORONARY ARTERY DISEASE被引次数：1,536领域：临床医学发表期刊：《新英格兰医学杂志》(N ENGL J MED)14.韩国(近十年论文总引用数1,767,799)论文：A HOMOCHIRAL METAL-ORGANIC POROUS MATERIAL FOR ENANTIOSELECTIVE SEPARATION AND CATALYSIS被引次数：1,555领域：化学发表期刊：《自然》(NATURE)15.比利时(近十年论文总引用数1,756,586)论文：INTENSIVE INSULIN THERAPY IN CRITICALLY ILL PATIENTS被引次数：2,723领域：临床医学发表期刊：《新英格兰医学杂志》(N ENGL J MED)16.苏格兰(近十年论文总引用数1,622,708)论文：SPECIFICITY AND MECHANISM OF ACTION OF SOME COMMONLY USED PROTEIN KINASE INHIBITORS被引次数：2,432领域：生物学与生物化学发表期刊：《生物化学期刊》(BIOCHEM J)17.印度(近十年论文总引用数1,497,065)论文：A FAST AND ELITIST MULTIOBJECTIVE GENETIC ALGORITHM: NSGA-II被引次数：1,054领域：工程学发表期刊：《IEEE进化计算会刊》(IEEE TRANS EVOL COMPUTAT)18.丹麦(近十年论文总引用数1,470,961)论文：PEPTIDOTRIAZOLES ON SOLID PHASE:[1,2,3]-TRIAZOLES BY REGIOSPECIFIC COPPER(I)-CATALYZED 1,3-DIPOLAR CYCLOADDITIONS OF TERMINAL ALKYNES TO AZIDES被引次数：1,146领域：化学发表期刊：《有机化学期刊》(J ORG CHEM)19.以色列(近十年论文总引用数1,363,975)论文：THE RANDOM WALK'S GUIDE TO ANOMALOUS DIFFUSION: A FRACTIONAL DYNAMICS APPROACH被引次数：1,311领域：物理学发表期刊：《物理学报告》(PHYS REP-REV SECT PHYS LETT)20.俄罗斯(近十年论文总引用数1,243,711)论文：BULK NANOSTRUCTURED MATERIALS FROM SEVERE PLASTIC DEFORMATION被引次数：未统计领域：材料科学发表期刊：《材料科学进展》(PROG MATER SCI)

一种名叫“反应停”的药物曾经带给人类空前的灾难，但事过境迁，随着科学的不断进步，现在也许到了重新评价反应停的时候了。据估计，在过去的3年里，已经有超过5万名美国人接受过反应停的治疗，其中绝大多数是癌症患者。在我国，反应停已经悄悄地改名换姓，并被用于临床治疗。■孕妇的理想选择？1953年，瑞士的一家名为Ciba的药厂（现药界巨头瑞士诺华的前身之一）首次合成了一种名为”反应停”的药物。此后，Ciba药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。然而当时的联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制药公司对反应停颇感兴趣。他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，又尝试将其用做抗过敏药物，结果同样令人失望。但研究人员在这两项研究过程中发现，反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期），Chemie Gruenenthal公司便于1957年10月1日将反应停正式推向了市场。此后不久，反应停便成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语），在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。到1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。但是在美国，因为有报道称，猴子在怀孕的第23到31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷，美国食品和药品管理局（FDA）的评审专家极力反对将反应停引入美国市场。最终，FDA没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究（后来的事实证明，这是一项多么明智的决定！）。■令人恐怖的副作用到了1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形（后来的追踪调查显示，其实早在1956年12月25日，世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了，但当时并未引起人们足够的注意）。1961年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现，他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。麦克布雷德医生随后将自己的发现和疑虑以信件的形式发表在了英国著名的医学杂志《柳叶刀》上。而此时，反应停已经被销往全球46个国家！此后不久，联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向Chemie Gruenenthal公司提出警告，提醒他们反应停可能具有致畸胎性。在接下来的10天时间里，药厂、政府卫生部门以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论。最后，因为发现越来越多类似的临床报告，Chemie Gruenenthal公司不得不于1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。但此举为时已晚，人们此后陆续发现了1万到1·2万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！这其中，有将近4000名患儿活了不到一岁就夭折了。而且，因为在此后一段时间里，Chemie Gruenenthal公司一直不肯承认反应停的致畸胎性，在联邦德国和英国已经停止使用反应停的情况下，在爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本，反应停仍被使用了一段时间，也导致了更多的畸形婴儿的出生。■支付巨额赔偿金1961年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家Chemie Gruenenthal公司的案件。Chemie Gruenenthal公司的7名工作人员因为在将反应停推向市场前没有进行充分的临床实验以及在事故发生后试图向公众隐瞒相关信息而受到指控。前面提到的兰兹博士在作为控方证人提供证言时，将自己的观察结果和其他学者的病例报告汇总后如实提供给了法庭。1969年10月10日，法庭经过近8年的审理，决定不采纳兰兹博士的证言。原因是辩方律师找到了各种理由来证明兰兹博士在作证时不能保持客观公正的态度。但此种说法始终未能得到公众的广泛认可。1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付总额1·1亿德国马克的赔偿金。1970年12月18日，法庭作出终审判决，撤消了对Chemie Gruenenthal公司的诉讼，但法庭同时承认，反应停确实具有致畸胎性，并提醒制药企业，在药品研发过程中，应以此为鉴。1971年12月17日，联邦德国卫生部利用Chemie Gruenenthal公司赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿。此外，兰兹博士还接受日本同行的邀请，为帮助日本的反应停受害者进行了大量的工作。在法庭调查过程中，同为日本人的控辩双方所展示出的积极客观的态度给兰兹博士留下了极为深刻的印象。而兰兹博士也因其为反应停受害者作出的巨大贡献而受到全球反应停受害者的深深敬仰。至此，反应停似乎彻底结束了它为人类服务的使命。■反应停命不该绝？然而早在1965年，一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗6名患麻风性皮肤结节红斑（为患麻风病后生长于患者皮肤的一种疼痛剧烈的结节，是机体对麻风杆菌产生的一种过度的免疫反应）而长期失眠的麻风病患者时意外地发现，反应停可以有效地减轻患者的皮肤症状。而在此之前，医学界虽然找到了可以有效地杀灭麻风杆菌的药物，但一直没有找到缓解麻风患者此种过度的免疫反应的方法。这位以色列医生将自己的发现公之于众，并同时提醒医学界人士，在对反应停的副作用保持高度警惕的同时，也应该想到反应停可能对其他由免疫反应异常引起的疾病也有治疗效果。为此，在此后的数十年间，世界各地的科学家们一直没有放弃对反应停的临床研究。经过大量谨慎而客观的临床实验观察，科学家们逐渐发现，反应停对结核、红斑狼疮、艾滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效。人们对反应停的认识开始发生了变化。虽然科学家们推测，反应停是通过调节机体的免疫反应能力而发挥治疗作用的，但其具体的作用机理一直不为人所知。直到1991年，美国洛克菲勒大学的科学家们在研究中发现，发生过度免疫反应的麻风病患者的血液中一种免疫调节因子（TNF—α）的含量很高，他们便推测反应停对此种反应的良好疗效就是因其对TNF—α有作用。1992年，他们终于证实反应停确实能够减低机体合成这种免疫调节因子的能力。1995年，美国的两家制药公司在联合研究反应停对一种名为“多型性成胶质细胞瘤”的脑瘤的治疗效果时发现，反应停还具有抗血管生成的作用，而已知丰富的血液供应是肿瘤细胞在体内存活的必备条件，所以，科学家们又推测反应停对某些肿瘤也有治疗作用可能就是缘于其抗血管生成作用，但迄今为止，这种推测还没有得到足够的理论支持。■FDA心有余悸虽然大量临床实验证明，反应停确实对某些严重威胁人类健康的疾病有治疗作用，但鉴于反应停那令人恐怖的副作用，美国FDA一直未批准反应停的临床应用。为此，各国科学家以及美国国内反应停生产厂家塞尔基因公司进行了不懈的努力。终于，在1998年7月16日，美国FDA在医学界的强烈要求及大量临床实验的有力支持下，批准将反应停用于治疗麻风病的皮肤损害。塞尔基因公司为此专门设立了一项名为“反应停健康教育与处方安全”的培训计划，向美国国内的临床医生客观地介绍反应停。虽然反应停目前在美国还没有被正式批准用于治疗癌症，但已经有很多医生在暗地里尝试将反应停用于治疗晚期癌症患者的极度衰弱。而一些艾滋病患者也从黑市上购买反应停以治疗爱滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤。据估计，在过去的3年里，已经有超过5万名美国人接受过反应停的治疗，其中绝大多数是癌症患者，而在用于治疗多发性骨髓瘤的病例中，也有30％—50％的患者病情都或多或少地得到了改善。不久前，塞尔基因公司的发言人在接受媒体采访时说，目前医学界已经尝试将反应停用于治疗50多种疾病。但反应停销售总量中只有约1％是被用于治疗麻风病，将近92％则是被用于治疗癌症（虽然这并未得到官方机构的认可）。现在，全球已经有将近150项有关反应停的临床实验正在进行之中。全球医学界人士都翘首以待，希望反应停能够将功补过，在不久的将来为人类健康作出更大的贡献。在我国，反应停目前已被医学界人士逐渐改称为“沙利度胺”。在临床医生的严格指导下，我国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者正在接受着沙利度胺的治疗。■背景资料调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34到50天是反应停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。在末次月经后第35到37天内服用反应停，会导致胎儿耳朵畸形和听力缺失。在末次月经后第39到41天内服用反应停，会导致胎儿上肢缺失。在末次月经后第43到44天内服用反应停，会导致胎儿双手呈海豹样3指畸形。在末次月经后第46到48天内服用反应停，会导致胎儿拇指畸形。除了可以导致畸胎，长期服用反应停可能还会引起外周周围神经炎。在我国，江苏某制药厂目前仍在生产反应停。