热力学在医药学的应用论文

1.药品合成时,反应物在酸或碱的条件下易分解,用物理化学知识,可添加一些辅料如能与反应物生成胶团的表面活性剂等而将反应物保护起来,使合成顺利进行。2 在药物生产中,利用化学动力学原理可设计最佳的反应条件,寻找合适的催化剂,使药品的产率提高,节约成本。药物合成后,可根据相律指导药品的分离操作。3 比表面积是固体药品物性参数的一个重要指标,利用气体在固体表面的多层吸附理论可测定固体药品的比表积。 4 应用化学动力学方面的有关知识,可研究固体药品的稳定性。例如利用加速实验的原理,首先确定药品分解反应的级数,再测定不同温度下的反应速率常数,就可计算出药品在常温下分解10%所需的时间,亦即贮存期。5 通过测定药品的生物半衰期可计算每次给药所需用的时间。利用电化学知识可测体液的pH值,为药物的使用环境提供数据等。

中医药学是中华民族几千年来与疾病不懈斗争的经验总结，热力学是源于西 方的物理化学学科，这两者一古一今、一洋一中，分属两大学科门类。乍看起来， 两者毫无关联，但是仔细分析不难发现，中医药学与热力学“貌离神合”、“灵 犀相通”，两者无论在思维方式方面，还是解决问题的着眼医院药物研究中心肖小河教授提出了中医药热力学观，为重新审视和研究中医药 特别是中药药性理论提供了新的视角，也将为进一步阐明中医治法治则、复方配 伍规律、中药药效物质基础和品质药效评价等提供一种新的方法体系。 与中医药学灵犀相通的现代学科——热力学 肖小河介绍，热力学是研究能量转换的一门学科，归属于物理化学学科。其 中的化学热力学、生物热力学一直是物理化学的核心内容，也是当今物理化学中 发展最活跃的领域。 热力学又称热动力学，起源于1824年卡诺（Carnot）对热机效率的研究，当 时的热力学研究仅研究热与机械功之间的相互转换。随着电能、化学能、生物能 以及其他形式能量的发现和应用，热力学发展成为研究热与其他形式能量相互转 换所遵循规律的一门学科。热力学的基本原理在化学现象以及和化学现象有关的 物理现象中的应用，称为化学热力学；相应地，热力学的基本原理在生命现象以 及和生命现象有关的物理现象中的应用，则称为生物热力学，或生物热力学。 热力学的理论基础主要是两个基本定律：热力学第一定律亦称能量守恒与转 化定律，主要研究热与其他形式能量之间相互转化的守恒关系。热力学第二定律 主要是研究热与其他形式能量之间相互转化的方向和限度的规律。 上世纪七十年代，比利时物理学家普利高津(Prigogine)通过对复杂系统演 化过程的深入研究，创造性地提出了耗散结构理论并获得了诺贝尔化学奖。他指 出，远离平衡的开放系统，在一定的控制条件下，由于系统内部非线性的相互作 用，通过涨落可以形成稳定的有序结构，即耗散结构。耗散结构理论丰富和发展 了热力学基本理论，为人们研究包括化学现象和生命现象在内的各种生物、自然 和社会的复杂体系，提供了具有普遍指导意义的新思维和新方法。 肖小河认为，简单来说，热力学就是采用宏观的研究方法，即主要依据系统 的初态、终态及过程进行的外部条件（均是可以测量的宏观物理量）对系统的变 化规律进行研究，而不涉及物质的微观结构和过程进行的机理。 热力学可根据人类实践经验并借助数学知识，用逻辑推理方法得出的具有普 遍意义的热力学规律，其结论绝对可靠；但正因不涉及物质的微观结构，所以不 能对热力学规律做出微观说明。换句话说，热力学只能告诉人们，系统在一定条 件下的变化具有什么样的规律，而不能回答为什么具有这样的规律；热力学只能 告诉人们，在某种条件下，变化是否能够发生，若能发生，会进行到什么程度， 但不能告诉人们变化的速率及变化所经过的历程。 肖小河指出，热力学的上述特点和中医药学特别关注机体的状态表现及其系 统的平衡或有序性，以机体变化的状态表现作为参照系来研究疾病发生、发展和 变化的规律，从而进行辨证论治的思维模式有相通之处。 热力学阐述中药复方配伍关系 中药复方配伍研究也一直是中医药研究的难点和热点。长期以来，国内学者 主要从药效药理学角度，同时结合药物化学手段，研究中药复方配伍关系和药效 物质基础，但至今尚未取得突破性进展。肖小河采用生物热力学方法，证实了中 药配伍关系的客观存在。 肖小河认为，中药复方的配伍关系实际上包括两个层面：一是处方中各单味 药的药效物质之间的相互作用；二是全方的药效物质与机体之间的药理毒理作用。 从本质上说，无论是药物之间相互作用，还是药物与机体之间相互作用，都属于 化学反应范畴。而任何化学反应发生时，均伴随有能量的转移和热变化。这些能 量的转移和热变化均可用热力学的理论和方法加以检测与描述。 为此，肖小河以处方组成基本相同或相似但配伍比例不同的两对经典名方 ——左金丸/反左金、麻黄汤/麻杏石甘汤为例，先采用生物热力学方法，定性定 量测定复方配伍过程中的能量转移和热变化，建立中药复方配伍关系的生物热力 学模型和热谱图；再对发生显著能热变化的配伍关系，结合生物分子标记技术和 化学指纹图谱技术诊断和示踪，辅以药理学和天然药物化学实验，阐明其主要药 效学及物质基础的差异；然后，以传统给药方式，在临床上进行小样本的辨证施 治验证；最后，结合人工智能分析技术，建立基于生物热谱图、生物分子标记和 化学指纹图谱等的中药配伍关系数字化高通量检测方法和系统，从而实现了中药 复方配伍变化的实时、连续、在线、无损、快速、灵敏。 通过以上研究发现，中药配伍关系是客观存在的，中医经典名方配伍精当， 但不一定都是惟一最佳的组合；生物热力学可以作为刻画中药复方配伍关系的基 础方法之一，焓变(△H，指热量输出变化)可作为衡量中药复方配伍变化的客观 指标之一。研究还发现，作用于生命体系的复方中药，如组成配比不同，其生物 热谱图及主要热力学参数值有不同程度的改变，△H呈现明显而有规律的变化， 并与复方中寒热药性中药的比例之间存在映照关系。 由此，肖小河指出，中药复方通过不同药性药物的配伍作用，调控生命体系 能量的代谢、转移和热变化（特别是△H），使机体维系新的稳定有序状态。这 可能是中药复方配伍的机制之一。 中医药学与热力学“神交”已久 肖小河指出，中医药学与热力学其实“神交”已久，这体现在以下几个方面： 两者都重在研究系统的存在状态（初态和终态）和变化方向，而不关注系统的内 部构成和变化过程；两者都工于宏观描述而疏于微观分析；两者都讲求系统平衡 与调节，远离平衡和开放条件下的生命体系和化学体系，都属于耗散结构。众多 的生理病理现象和物理化学现象都可以用耗散结构理论加以阐释。可以预见，借 鉴或融会热力学的研究思路和方法，可能会为中医药学研究打开一个新的局面。 肖小河认为，生命体系是一个开放的巨系统，或自组织系统，或耗散结构。 一切生命活动都包含能量流、物质流和信息流的转换（代谢）。能量流是生命活 动的主导，正常生命体系的能量代谢和转化符合热力学的基本定律，特别是开放 系统的热力学第二定律。阴阳五行论、天人合一整体观、平衡观、辨证施治等中 医药基本理论,寒者热之、热者寒之、实者虚之、虚者补之等中医治则治法，均 遵循了热力学的基本定律，特别是开放系统的热力学第二定律。机体出现异常或 生病，就是生命系统内部出现“混乱”、“无序”，患者在接受中医药治疗时， 无论是进行药物，还是针灸、按摩等方法治疗，其实质上是生命系统从外界吸取 “负熵流”（在热力学上，与无序相对抗的自由能和信息都称为负熵），使系统 熵增（熵是体系混乱程度的度量，熵增是体系趋于无序状或混乱的增加）减少， 降低混乱度，使其达到新的有序状态或形成新的稳态，从而恢复正常和健康。这 也符合热力学的基本理论，特别是开放系统的热力学第二定律。 从中药作用的角度来看，任何中药的药性功能都是通过干预生命活动的能量 流、物质流、信息流的转换而实现的。如辛温解表、辛凉解表、温中散寒、益气 升阳等就是中药通过干预机体的能量转换而发挥的药性功能；清热解毒、滋阴壮 阳、益气补血、益气活血、益气生津、滋阴清热、温阳利水、清热生津等是中药 通过干预机体能量-物质转换而实现的；而中药对物质-信息转换的影响，可以产 生养血安神、活血通络、消肿止痛、平肝潜阳等药性功能；中药对能量-信息转 换的干预，能产生行气止痛、散寒止痛、温经散寒、清热安神等药性功能。 因此，肖小河认为，作为能量转移和热变化的重要刻画工具，热力学是以体 系的状态参数为研究对象，可以定性定量测定机体生长代谢过程中以及中药与机 体相互作用过程中的能量转移和热变化，能实时、在线、无损、高效、快速地刻 画机体的表观状态及其变化情况，符合中医药学整体观、系统观、动态观和平衡 观的思维方式和研究手法，有望发展成为中医药基础研究的新手段、新领域。 中药四性的生物热力学研究 吃中国红参上火，吃西洋参不上火，这是为什么◇按中医来讲，这是中药四 性（寒、热、温、凉）使然。那么，中药四性是否客观存在？如客观存在，能否 客观测度？如何测度？其客观本质、作用机制和实际意义如何？长期以来，中药 四性一直是中医药基础研究的热点和难点。虽然我国和日本的学者先后从不同角 度研究了中药四性对机体生理病理状态及其功能的影响，初步发现四性与中枢神 经递质、交感神经-肾上腺髓质系统、前列腺素和环核苷酸、能量代谢、内分泌 系统、微量元素等之间存在某些相关性。但从整体上讲，中药四性研究至今尚未 取得突破性进展。近年来，中药四性研究几乎处于停滞状态。肖小河认为，完全 可以将生物热力学理论引入到中药四性的研究当中。 ■热力学可探讨中药四性 肖小河指出，“寒、热、温、凉”是中药药性功能的高度概括，在某种程度 上也是机体对物理热学变化的一种生理或病理感受。如温热药作用于机体一般表 现为功能的亢奋，机体功能亢奋则需要消耗较多的能量，就会产生较多的热量； 反之，寒凉药作用于机体一般表现为功能的抑制，机体功能抑制，则消耗能量较 少或抑制产热。 另外，中药四性功能实质上就是中药与生物机体之间的相互作用。这种相互 作用，可能是物理反应，也可能是化学反应。而任何反应发生时，均伴随有能量 的转移和变化（表现为吸热或放热），这些能量的转移和热变化，均可用热力学 方法加以检测，用热力学理论加以刻画。微量量热学是一种能够在线跟踪检测且 非常灵敏、无损、客观有效的热能检测方法，近年来在化学热力学和生物热力学 研究中应用较广泛，有望开发成为刻画中药四性的新方法。 ■中药四性热力学研究模式 根据以上观点，肖小河初步建立了在中医药学理论和热力学理论的双重指导 下，以能量（热量）为基点，以能量-物质-信息转换（代谢）为链条的中药四性 热力学研究模式和方法。 首先，采用生物热力学方法，定性和定量地研究不同药性药物的水煎剂和血 清药物成分与生物体相互作用的能量转移和热变化，建立中药四性的生物热谱图 和热力学模型。 其次，对生物热力学表达差异显著的不同药性的药物，采用DNA分子标记和 化学指纹图谱技术进行识别和示踪，以获取寒热药性差异表达稳定的基因片段和 与代谢产热有关的化学信号因子，寻找和克隆与寒热药性相关的基因。 第三，辅以血清药物化学分析和血清药理学试验，阐明中药四性可能的物质 基础和药性作用。 第四，以传统给药方式，进行小样本的寒热辨证施治的临床验证。 最后，结合计算机技术和人工智能分析方法，阐明中药四性的客观真实性和 现代科学基础及其在中医治则、中药鉴定、质量控制、药效评价、复方配伍、中 药炮制和新药开发等方面的应用价值。 ■热力学方法验证中药四性理论 为了凸显中药“四性”的差异，克服研究对象的背景不同，肖小河重点选取 中药种类、植物来源、处方组成、化学成分、药理作用和临床应用基本相同或相 似的方药，如人参类中药、黄连不同炮制品、左金丸（黄连誜吴茱萸=6誜1）与 反左金（黄连誜吴茱萸=1誜6）进行了研究。 通过实验研究，肖小河发现，中药四性是客观存在的，同时也是相对的；生 物热力学可以作为刻画中药四性的有效方法之一，特别是焓变(△H)等参数可作 为重要的评价客观指标；作用于生命体系的方药，如药材品种不同，或产地不同、 或炮制规格不同，或处方配比不同，寒热温凉药性不同，其生物热谱图及主要热 力学参数值有不同程度的改变，特别是△H呈现较明显而有规律的变化，并与传 统中医对方药的赋性有映照关系。在研究中可以看出，温热药性药物能使供试生 物体指数生长期的生长速率常数相对减小，传代时间延长，△H增加较显著；反 之，寒凉药性药物能使供试生物体指数生长期的生长速率常数相对增加，传代时 间缩短，△H增加较少。 由此，肖小河认为，不同药性的药物作用于生命体系，能调控生命体系能量 的代谢、转移和热变化（特别是△H），使机体本身呈现寒热温凉差异，从而形 成新的稳定有序状态，这可能是中药四性重要的作用机制之一，也可能是“寒者 热之，热者寒之”、“实者泻之，损者益之”等中医治法治则的作用机制之一。

WEST CHINA JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 1999年 第14卷 第3期 1999 热分析技术在药物分析中的应用进展 刘晓晴张罗红李波 提要综述了热分析技术的基本原理，方法分类，在中、西药分析鉴定中的应用情况，并对热分析技术与其它分析仪器及计算机联合使用的情况作了介绍。 热分析技术是研究物质在加热或冷却过程中产生某些物理变化和化学变化的技术。自1887年Lechatelier提出差热分析至今已发展成为一门专门的热分析技术。因其具有方法灵敏、快速、准确等优点，该技术及其分析仪器也得到快速发展。不久Sadtler的DTA标准图谱集，热分析专著《Thermal analysis》也相继面世。热分析技术在药物分析领域也广泛应用，如化学药品的鉴别、理化常数测定、纯度考查、稳定性考察以及近年来对中药活性成分的研究、中药材真伪品的鉴别、中药制剂质量分析等［1］。目前，一些发达国家已把热分析方法作为控制药品质量的主要方法之一，美国药典23版［2］与英国药典1993年版［3］均已收载了热分析方法。 1热分析技术的方法分类 差热分析(differential thermal analysis,DTA) DTA是最先发展起来的热分析技术。当给予被测物和参比物同等热量时，因二者对热的性质不同，其升温情况必然不同，通过测定二者的温度差达到分析目的。以参比物与样品间温度差为纵座标，以温度为横座标所得的曲线，称为DTA曲线。 差示扫描量热法(differential scanning calorimentry, DSC) DSC是在DTA基础上发展起来的一种热分析方法［4～6］。由于被测物与参比物对热的性质不同，要维持二者相同的升温，必然要给予不同的热量，通过测定被测物吸收(吸热峰)或放出(放热峰)热量的变化，达到分析目的。以每秒钟的热量变化为纵座标，温度为横座标所得的曲线，称为DSC曲线，与DTA曲线形状相似，但峰向相反。 热重分析(thermogravimetry,TGA) TGA是一种通过测量被分析样品在加热过程中重量变化而达到分析目的的方法［7］。即将样品置于具有一定加热程序的称量体系中，测定记录样品随温度变化而发生的重量变化。以被分析物重量(%)为纵座标，温度为横座标的所得的曲线即TGA曲线。其它尚有导数热重量分析、热机械分析(TMA)、质谱差示分析等。 2热分析技术在药物分析中的应用 热分析技术常用于新药研究中。药物分析中应用最多的是将TGA与DSC联合使 用。热分析技术可用于判断药物的熔点，确定药物的结晶水，测定药物的纯度，处方及辅料筛选等。 药品熔点的判断 熔点是衡量药物质量的重要指标之一。确定药物的熔点需确定这个药物是熔融同时分解还是熔点，再确定其熔融同时分解或熔点的具体温度。如果采用历版中国药典收载的毛细管测定法，很难作到准确判断。如采用DSC与TGA相结合进行测定，则可对其作出准确的判断。80年代初重庆市药品检验所曾用DSC和TGA确定磷酸氯喹的熔点，1986年杨腊虎又用DSC测定九种熔点标准品物质的熔点。 药品的纯度测定 利用热分析技术测定药品纯度的理论依据是范德霍夫方程，即药品熔点的下降与杂质存在的克分子分数成正比。采用逐步加热程序技术(step heating programming technique)可扩大测定范围简化测定过程并缩短测定时间［8］。但此方程的适用条件为被测药物不能熔融同时分解，并药物与共存杂质之间不得形成固溶剂。当不需要得到药物的准确纯度时，可采用与对照品同时测定DSC或TGA曲线，通过分析热分析曲线来确定药物的纯度。文献［9，10］报道了用热分析技术测定药物的纯度和用DSC测定硝苯地平的纯度。 药物的多晶型分析 不同晶型的药物具有不同的生物利用度，因而具不同疗效。区别药物的晶型，过去通常采用红外分光光度法和X-射线衍射法。后来常用DSC或DTA分析法。用热分析技术不仅可区别同一药物的不同晶型，而且还可提供其热力学变化过程，为选择转晶条件提供依据［11］。如对甲苯咪唑、多沙唑喹、法莫替丁、头孢新酯等［12～14］的多晶型研究。徐坚等［15］还用热分析技术研究了甲氧氯普胺两种晶型的互变条件及各自的溶解热。 差向异构体的分析 不少的药物存在差向异构体，同一药物不同的差向异构体之间，其生物利用度不同。侯美琴等［16］报导了用DTA和DSC分析双炔失碳的差向异构体，测定出其中α体的纯度，并为其制剂的剂量调整提供依据。 药物中结晶水与吸附水的确定 确定药物分子中有无结晶水和结晶水的个数，过去常用卡氏水份测定法或在一定条件下测定干燥失重来决定。这些方法很难区分是分子中的结晶水还是吸附水。采用DSC-TG技术则可解决此问题［17］。 药物制剂中活性成份分析 热分析技术可用于药物制剂中活性成分的定性分析、定量分析和药物与辅料间的相互作用以及处方的设计。1980年有人报道不经分离直接用DSC技术测定磺胺类药物、硝基呋喃类药物以及解热镇痛类药物的胶囊剂和片剂。近年有文献［18～24］报道用DSC考察了制剂中，活性成份间及活性成份与辅料间是否发生反应，即通过观察各活性成份、辅料以及制剂的DSC曲线的差异，发现是否出现新峰，以达到考察它们间是否相容，可否进行配伍的目的。 药物的稳定性研究 汤启昭［25］利用热分析技术研究了葡萄糖酸亚铁固体的稳定性，并与气相色谱分析结合，提高了热分析的研究水平；武凤兰［26］用热分析技术研究了固体药物对乙酰氨基酚的分解动力学。 3中药材及中成药的分析 热分析技术用于药材及中成药的鉴别、纯度测定、药物与赋形剂的筛选和组分分析和矿物药的分析已有报道［1，27］。 药材鉴别 用差热分析对国产的五种商品类药材进行鉴别［28～33］；对关黄柏与川黄柏进行鉴别；对九种(SONG)木属的药材进行研究，从而为(SONG)木属药材的鉴别提供了一种新的方法；用热分析鉴别马宝、花鹿茸、女真子及其混淆品等。 复方制剂中的相互作用考察及处方研究 陈振江等［34］较全面地介绍了热分析技术在药剂学中的应用。倪维骅［35］用DSC考察了处方中各赋形剂的相互作用，并将各常见辅料(淀粉、乳糖、PVP等)的DSC图谱，原始数据存入微机，编制出检索程序。为中药制剂的赋形剂筛选提供了参考。 文献［36］用差热分析研究了生脉散、四逆汤、参附汤等复方中药提取物成份间的相互作用，并用DTA曲线峰形与峰位的变化“三点法”规则分析各处方药材提取物相互配伍的DTA曲线，从而探讨了用DTA研究复方中药提取物相互作用的方法。 综上所述，热分析技术的理论及其仪器已逐渐成熟并完善，热分析技术与气相色谱仪的联用及在微机上建立数据库［37］等，均为该技术的应用创造了条件，使其在药物分析中广泛应用。在药物的鉴别，合成药物中间体的控制，熔点、晶型和光学活性的测定，结晶水的确定，处方和辅料的筛选，药物的稳定性，包装材料的选择等方面都得到了较好的应用。国外已将其作为新药研究和药物质量控制、药品生产工艺控制等的常规方法。1998年卫生部药品生物制品鉴定所举办了热分析技术学习班，为今后将热分析技术在药物分析上的推广应用作了一定的准备。这说明热分析技术在我国的药物分析领域里也得到了一定的重视。其推广和应用对新药的开发，保证药品质量，提高药物分析水平都将起到一定促进的作用。 4热分析法在《中国药典2000年版凡例与附录(草案)》中收载情况介绍 附录将热分析法定义为热分析法是在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化、还原等化学变化，用以对该物质进行物理常数熔点和沸点的确定以及鉴别和纯度检验的方法。收载了热重分析，差热分析法，差示扫描量热法等三种方法。 作者单位：刘晓晴张罗红四川省药品检验所成都 610036 李波四川省抗菌素研究所成都 610051 参考文献 1陈振江，许腊英，毛维伦等.热分析技术在中药及其制剂质控中的应用.中草药，1994，25(9)∶493 2USP XXⅢ 3BP 1993 4Watson ES, O"neill MJ, Justin J, et al. 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