脑膜炎的流行病论文

由于广泛使用新的疫苗，细菌性脑膜炎的病原菌在悄悄发生改变，从而导致了细菌性脑膜炎的流行病学发生改变。美国波士顿马萨诸塞州总医院内科Swartz博士对90年来细菌性脑膜炎的治疗进展作了介绍。 社区获得性细菌性脑膜炎的历史无疑是反映抗生素出色效果的一个最好例子。在临床使用特效抗血清以前，各种细菌性脑膜炎患者的预后极差。美国波士顿儿童医院报告，20世纪20年代，该院78例流感嗜血杆菌性脑膜炎患儿死亡了77例；同样，未得到治疗的肺炎球菌性脑膜炎患者的预后也极差，300例病人全部死亡；20世纪第一个10年内，那些未进行治疗的脑膜炎球菌性脑膜炎患者的病死率为75％-80％。应用抗血清治疗细菌性脑膜炎1913年Flexner首次采用鞘内注射抗脑膜炎球菌马血清治疗细菌性脑膜炎，取得了一定的疗效：他们将1300例脑膜炎球菌性脑膜炎病人的病死率降至31％。在1928－1936年期间，纽约Bellevuee医院采用鞘内注射抗血清治疗了169例脑膜炎球菌性脑膜炎患儿，疗效更好：病死率约为20％。 20世纪30年代，磺胺药的问世将脑膜炎球菌性脑膜炎的病死率降至5％-15％。到1944年为止，采用磺胺和静脉注射兔抗血清治疗了87例b型流感嗜血杆菌性脑膜炎患儿，将病死率降至22％。20世纪60年代初期，氯霉素（加磺胺嘧啶）将流感嗜血杆菌性脑膜炎的病死率进一步降至5％-10％，使用抗血清治疗从此成为了历史。但磺胺对肺炎球菌性脑膜炎的疗效较差，病死率波动于45％-95％之间。青霉素治疗肺炎球菌性脑膜炎始于20世纪40年代中期?全身和鞘内应用青霉素的病死率为49％。1949年Dowling采用大剂量青霉素（每2小时肌肉注射100万单位）治疗了21例肺炎球菌性脑膜炎病人，将病死率降至38％，开创了青霉素未经鞘内给药而达到“脑脊膜剂量”的现代疗法新时代。在过去15年内，社区获得性细菌性脑膜炎的治疗方法为静脉注射青霉素（或氨苄青霉素）和（或）1个第3代头孢菌素。此时，脑膜炎球菌性脑膜炎的病死率徘徊于10％左右，流感嗜血杆菌性脑膜炎的病死率已降至5％以下，肺炎球菌性脑膜炎的病死率仍保持在20％左右。荷兰Beek等（见相关链接）通过大量荷兰病例证实了这一结果：脑膜炎球菌性脑膜炎的病死率为7％，肺炎球菌性脑膜炎的病死率为30％。脑脊液（CSF）内的细菌成分可引起炎性细胞因子释放的现象被揭示后，人们开始开展地塞米松辅助治疗的研究。在20世纪90年代初期进行的4项研究证明，地塞米松并不能改变流感嗜血杆菌性脑膜炎患儿的病死率，但可降低神经系统后遗症的发生率，主要是感觉神经性耳聋。2002年荷兰科学家证明，地塞米松辅助治疗可使成年病人的后遗症发生率从25％降至15％。其中，以肺炎球菌性脑膜炎的预后最好。过去20年的另一项重大进展是头颅CT检查。它可鉴别其他颅内化脓性感染，发现脑水肿和占位性病变。但临床医师常常因等待CT和腰穿检查的结果延误了抗菌治疗，而降低了CT检查的应用。Beek等对696例病人进行了研究，结果发现在腰椎穿刺前做了CT检查的337例病人中，有2／3的病人在CT检查结果出来前没有进行抗菌治疗。美国耶鲁大学对一家城市医院急诊室301例怀疑脑膜炎的成年病人进行了研究。结果发现，某些临床特点（例如以前患的中枢神经系统疾病、感觉中枢异常、肢体轻瘫、失语和视野异常）可导致CT检查结果不正常，而无上述问题的96例病人，至少有97％的CT检查结果正常（仅1例病人有轻度占位表现）。因此，研究者认为，可以根据临床特点确定哪些病人在腰穿前不需做CT检查。 在过去数十年内，导致社区获得性细菌性脑膜炎的病原菌种群经常在发生改变。如将新生儿期以后的所有细菌性脑膜炎病例考虑在内，20-30年以前的主要病原菌是流感嗜血杆菌（45％），以后相继为肺炎链球菌（18％）和脑膜炎奈瑟菌（14％）。由于婴儿接种了B型流感嗜血杆菌蛋白－多糖结合疫苗，细菌性脑膜炎发病率在10年前发生了显著改变。美国B型流感嗜血杆菌疾病的年发病人数减少了55％，流感嗜血杆菌性脑膜炎的年发病人数减少了94％。结果肺炎链球菌成为细菌性脑膜炎的主要病原菌（47％），以后相继为脑膜炎奈瑟菌（25％）和单核细胞增生李斯特菌（8％），这与目前荷兰报告的结果非常相似。另一改变是，由院内感染造成的城市大医院细菌性脑膜炎成年病人的比例有所增加，例如美国波士顿马萨诸塞州总医院的数值约为40％。最后，由于进入了抗生素时代，引起社区获得性细菌性脑膜炎的病原菌对抗生素耐药的问题将长期存在。例如，20世纪60年代出现了脑膜炎奈瑟菌对磺胺的耐药，20世纪70年代出现了流感嗜血杆菌对氨苄青霉素的耐药；20世纪90年代从美国脑膜炎病人分离出的肺炎链球菌菌株对青霉素耐药（中度耐药占21％，高度耐药占14％），因此不得不联合应用第3代头孢菌素和万古霉素进行治疗。荷兰Beek等报告的大多数病人开始用了阿莫西林（或青霉素）和（或）第3代头孢菌素；在351例肺炎链球菌分离株中，仅2例对青霉素耐药（中度），所以不必像美国那样治疗一开始就使用万古霉素。 Swarte认为，今后预防方面的进展要比治疗方面的进展大。例如，2000年初开始应用的7价肺炎链球菌蛋白－多糖结合疫苗似乎可预防儿童的侵袭性感染，并有可能出乎意外地减少老年人的侵袭性感染。开发4价性脑膜炎球菌结合疫苗（A／C／Y／W－135），其免疫力可能要比现在应用的多糖疫苗更大，提供的保护时间更长。此外，单核细胞增生李斯特菌性脑膜炎的发病率正在不断增加，常见于（但不限于）免疫力下降者，提高食品加工的安全措施可降低其发病率。

流行性脑脊髓膜炎（epidemic cerebrospinal meningitis）简称流脑。是由脑膜炎双球菌引起的化脓性脑膜炎。临床表现为发热、头痛、呕吐、皮肤粘膜瘀点，瘀斑及颈项强直等脑膜刺激征。 本病于1805年由瑞士Vieusseaux描述。1887年Weichselbaum从脑脊液中分离出脑膜炎双球菌。我国于1896年李涛在武昌正式报告。 [病原学] 脑膜炎双球菌属奈瑟氏菌属，革兰氏染色阴性，肾形，多成对排列，或四个相联。该菌营养要求较高，用血液琼脂或巧克力培养基，在37℃、含5～10%CO2、环境中易生长。传代16～18小时细菌生长旺盛，抗原性。本菌含自溶酶，如不及时接种易溶解死亡。对寒冷、干燥较敏感，低于35℃、加温至50℃或一般的消毒剂处理者极易使其死亡。 根据本菌的夹膜多糖抗原的不同，通过血凝试验将本菌分为A、B、C、D、X（1916）、Y（1889）、Z、W135（319）、29E（1892）、H、I、K和L13个血清群。以A、B、C群为多见。脑膜炎双球菌细菌素（meningocin）又可将A群分为4型，C群分为6型；B群分为11型，其中B群2型致病力。根据其脂多糖（CPS）将脑膜双球菌分为8个LPS免疫型，与致病关系尚不清楚。 近20年来欧美一些国家的流行菌群已由A群转变为B群和C群；我国的流行菌群主要是A群，B群仅占少数。但带菌者以B、C群为主，今后是否会成为主要流行菌群，有待于密切观察。 从60年代以来，脑膜炎双球菌对磺胺的耐药现象日益普遍，尤其以C群和B群最为严重。A群耐药情况视不同国家、地区而异但，亦有增多趋势。我国分离到的流行菌株大多对磺胺比较敏感，故磺胺药是治疗本病的主要药物之一。 [流行病学] （一）传染源 是带菌者和病人。病人从潜伏期末开始至发病10天内具有传染性。病原菌存在于患者或带菌者的鼻咽分泌物中，借飞沫传播。在流行期间，一家有二人以上发病者占2～4%，但人群中鼻咽部带菌率常显著增高，有时高达50%以上，人群带菌率超过20%时提示有发生流行的可能，所以带菌者作为传染源的意义更大。 （二）传播途径 病原菌借咳嗽、喷嚏、说话等由飞沫直接从空气中传播，因其在体外生活力极弱，故通过日常用品间接传播的机会极少。密切接触、如同睡、怀抱、喂乳、接吻等对2岁以下婴儿传播本病有重要意义。 （三）人群易感性 任何年龄均可发病，从2～3个月开始，6个月至2岁发病率，以后随年龄增长逐渐下降。新生儿有来自母体杀菌抗体故发病少见。带菌者及病人在感染后血液中的杀菌抗体IgG、IgM、IgA升高，该抗体除对同群病原菌有杀菌作用外，对异群脑膜炎双球菌也有杀菌效力，这是由于各群细菌的外膜存在共同的蛋白质抗原。通过隐性感染获得的群特异性抗体效价较低，只能保护机体免于发病，不能防止再感染。 （四）流行特征 发病从前1年11月份开始，次年3、4月份达高峰，5月份开始下降。其他季节有少数散发病例发生。由于人群免疫力下降，易感者的积累，以往通常每3～5年出现一次小流行，8～10年出现一次大流行。流行因素与室内活动多，空气不流通，阳光缺少，居住拥挤，患上呼吸道病毒感染等有关。 中小城市以2～4岁或5～9岁发病率，男女发病率大致相等。大城市发病分散。偏僻山区一旦传染源介入，常引起点状暴发流行，15岁以上发病者占总发病率的一半以上。一户2人或2人以上发病者亦多见。 显性感染与隐性感染的比例约为1：1000～5000. [发病原理与病理变化] （一）发病原理 脑膜炎双球菌自鼻咽部侵入人体后，其发展过程取决于人体病原菌之间的相互作用。如果人体健康且免疫力正常，则可迅速将病菌消灭或成为带菌者。如果机体缺乏特异性杀菌抗体，或者细菌的毒力强，病菌则从鼻咽部侵入血流形成菌血症或败血症。再侵入脑脊髓膜形成化脓性脑脊髓膜炎。 目前认为先天性或获得性IgM缺乏或减少，补体C3或C3～C9缺乏易引起发病，甚至是反复发作或呈暴发型，此外有人认为特异性IgA增多及其与病菌形成的免疫复合物亦是引起发病的因素。 过去将暴发败血症型称华一佛氏综合征（Waterhuose-Friderichsen syndrome），是由于肾上腺皮质出血和坏死引起的急性肾上腺皮质功能衰竭所致。近年研究认为主要是由于脑膜炎双球菌在毛细血管内皮细胞内迅速繁殖释放内毒素，所致微循环障碍，并且激活凝血系统导致DIC.同时内毒素还激活体液和细胞介导反应系统，发生全身性施瓦茨曼反应（Shwartzmans reaction）。肾上腺皮质出血就是全身施瓦茨曼反应的结果。微循环障碍如发生在全身及内脏系统，则临床表现为暴发败血症；如以脑血管损伤为主则形成脑膜炎型；或兼而有之即所谓混合型。 慢性败血症型及其慢性化和反复发作的原因，除急性感染后杀菌抗体形成不足外，其补体系统C6，C7缺陷亦可能是重要原因。 （二）病理变化 在败血症期，主要病变为血管内皮损害，血管壁炎症、坏死和血栓形成同时有血管周围出血；皮肤、皮下组织、粘膜和浆膜等局灶性出血。 暴发败血症死亡者尸检时，于皮肤血管内皮细胞内及腔内可见大量革兰氏阴性双球菌，皮肤及内脏血管损害严重而广泛，内皮细胞脱落坏死，血管腔内有纤维蛋白—白细胞—血小板形成的血栓。皮肤、肺、心、胃肠道和肾上腺均有广泛出血。心肌炎和肺水肿亦常见。 脑膜炎期的病变以软脑膜为主。早期充血、少量浆液性渗出及局灶性小出血点。后期则有大量纤维蛋白、中性粒细胞及血浆外渗。病变主要在大脑两半球表面和颅底。由于颅底脓液粘稠及化脓性病变的直接侵袭，可引起脑膜粘连、引起加重视神经、外展神经及动眼神经、面神经、听神经等颅神经损害。由于内毒素的损伤使脑神经组织表层发生退行性病变。此外，炎症亦可沿着血管壁侵入脑组织，引起充血、水肿、局灶性中性粒细胞浸润及出血。 在暴发型脑膜炎病例中，病变以脑组织为主，有明显充血水肿，颅内压增高。当水肿的脑组织向颅内的裂孔突出，则形成枕骨大孔或天幕裂孔疝。 少数患儿由于脑室膜炎，大脑导水管阻塞，致脑脊液循环受阻而发生脑积水。 除脑脊髓膜外，其他脏器亦可有迁徙性化脓性病灶，包括心内膜炎、心包炎、化脓性关节炎、肺炎、眼球炎等。