王希同医学论文

“小柯”是一个科学新闻写作机器人，由中国科学报社联合北京大学高水平科研团队研发而成，旨在帮助科学家以中文方式快速获取全球高水平英文论文发布的最新科研进展。《自然》● 新编辑方法可纠正89%致病DNA美国哈佛大学David R. Liu小组在最新研究中报道了一种不需要产生DNA双链断裂以及不需要供体DNA的基因组编辑方法。2019年10月21日，《自然》在线发表了相关论文。研究人员描述了一个名为prime编辑的方法，这是一种通用且精确的基因组编辑方法，它使用融合了工程逆转录酶的催化受损的Cas9将新的遗传信息直接写入指定的DNA位点，并使用主要编辑向导RNA进行编程，两者均指定了目标位点并编码所需的编辑。研究人员在人类细胞中进行了175次以上的编辑，包括靶向插入、缺失和所有12种类型的点突变，而无需双链断裂或供体DNA模板。研究人员在人类细胞中应用了主要编辑功能，以有效地纠正镰状细胞疾病和Tay-Sachs病的主要遗传原因，并利用少量副产物在PRNP基因中加入保护性转化，并将各种标签和表位精确插入目标基因座。四个人类细胞系和原代有丝分裂后的小鼠皮层神经元以不同的效率支持prime编辑。与碱基编辑相比，prime编辑在同源臂介导的修复、互补的优劣势等方面的效率和产物纯度方面提供了优势，并且在已知Cas9脱靶位点处的脱靶编辑比Cas9核酸酶低得多。prime编辑大大扩展了基因组编辑的范围和能力，并且原则上可以纠正约89％的已知致病性人类遗传变异。据介绍，大多数导致疾病的遗传变异很难有效纠正，同时产生过多的副作用。相关论文信息：● FSP1蛋白抑制细胞铁死亡美国加州大学伯克利分校James A. Olzmann研究组研究发现，辅酶Q氧化还原酶FSP1以与GPX4蛋白平行的方式参与抑制细胞铁死亡。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然》杂志。使用合成致死性CRISPR_Cas9筛选，研究人员鉴定出铁死亡抑制蛋白1是一种有效的铁死亡抗性因子。数据表明，肉豆蔻酰化将FSP1募集到质膜，在其中它作为氧化还原酶起作用，从而降低辅酶Q10，生成亲脂性自由基捕获抗氧化剂，从而阻止脂质过氧化物的传播。研究人员进一步发现，FSP1表达与数百种癌细胞系中的铁死亡耐药性正相关，并且FSP1介导培养的肺癌细胞和小鼠肿瘤异种移植物中对铁死亡的耐药性。因此，这些数据确定FSP1是非线粒体CoQ抗氧化剂系统的关键成分，该系统与基于谷胱甘肽的经典GPX4途径平行起作用。这些发现定义了一条新的抑制铁锈病的途径，并表明FSP1的药理抑制作用可能提供一种有效的策略，可以使癌细胞对铁死亡诱导的化学疗法敏感。据介绍，铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，它是由铁依赖的脂质过氧化作用所引起。谷胱甘肽依赖性脂质氢过氧化物酶——谷胱甘肽过氧化物酶4，通过将脂质氢过氧化物转化为无毒脂质醇来预防肥大病。铁死亡与细胞死亡有关，该细胞死亡是几种退化性疾病的基础，通过抑制GPX4诱导铁死亡可作为触发癌细胞死亡的治疗策略。但是，在癌细胞系中对GPX4抑制剂的敏感性差异很大，这表明其他因素决定了对铁死亡的抗性。相关论文信息：《自然—方法学》● 深度学习助力蛋白质工程美国哈佛大学George M. Church研究团队利用基于序列的深度表现学习，对合理的蛋白质工程化设计进行了统一化建模。10月21日，国际知名学术期刊《自然—方法学》在线发表了这一成果。研究人员将深度学习应用于未标记的氨基酸序列，以将蛋白质的基本特征提炼为统计上的表现形式，其在语义上丰富并且在结构、进化和生物物理上都有扎实的基础。研究人员表明，基于这个统一表现构建的最简单模型可以广泛应用，并且可以推广到序列空间上的不可见区域。这一数据驱动的方法可与最新方法竞争，从而预测天然和从头设计的蛋白质的稳定性，以及分子多样性突变体的定量功能。UniRep还可以在蛋白质工程任务中将效率提高两个数量级。UniRep是蛋白质基本功能的通用总结，可用于蛋白质工程信息学。据介绍，合理的蛋白质工程需要对蛋白质功能的全面了解。相关论文信息：《自然—遗传学》● 科学家绘制皮层下大脑结构的遗传图谱荷兰伊拉斯谟医学中心M. Arfan Ikram和美国得克萨斯大学圣安东尼奥健康中心Claudia L. Satizabal等研究人员，描绘了38851名个体皮层下大脑结构的遗传结构。2019年10月21日，国际知名学术期刊《自然—遗传学》在线发表了这一成果。研究人员使用CHARGE、ENIGMA和UK Biobank数据库的近40000名个体进行了全基因组关联分析，确定了与伏隔核、杏仁核、脑干、尾状核、苍白球、壳核和丘脑体积相关的常见遗传变异。研究人员发现皮层下体积的可变性是可遗传的，并确定48个显著相关的基因座。利用基因表达、甲基化和神经病理学数据对这些基因座进行注释，研究人员确定了199个基因可能与神经发育、突触信号传导、轴突运输、细胞凋亡、炎症/感染以及对神经系统疾病的易感性有关。这组基因对于与神经发育表型有关的果蝇直系同源物显著富集，表明进化上保守的机制。这些发现揭示了大脑发育和疾病的新型生物学机制和潜在药物靶标。据悉，皮层下大脑结构是运动、意识、情绪和学习所不可或缺的。相关论文信息：《自然—免疫学》● 中科大科学家发现共生病毒维持肠道稳态中国科学技术大学基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维、朱书教授课题组合作发现，肠道共生病毒通过非经典的RIG-I信号来维持肠道上皮内淋巴细胞。相关论文10月21日在线发表于《自然—免疫学》。研究人员表明，共生病毒对于肠道上皮内淋巴细胞的稳态至关重要。从机理上讲，抗原呈递细胞中的胞质病毒RNA感应受体RIG-I可以识别共生病毒，并通过不依赖于I型干扰素的方式维持IEL。通过白介素15给药恢复的IEL逆转了共生病毒减少的小鼠对葡聚糖硫酸钠引起的结肠炎的敏感性。总体而言，这些结果表明，共生病毒通过非经典的RIG-I信号维持IEL，并因此维持肠道稳态。据悉，人们普遍关注共生细菌在健康和疾病中的作用，但共生病毒的作用尚未得到充分研究。尽管宏基因组学分析表明健康的人和动物的肠道中含有各种共生病毒，并且这些病毒的共生失调可能与炎症性疾病有关，但仍然缺乏因果关联性数据和潜在的机制来了解共生病毒在肠道中的生理作用稳态。相关论文信息：● 线粒体片段化限制NK细胞肿瘤杀伤能力中国科学技术大学生命学院魏海明课题组和田志刚课题组合作揭示，线粒体片段化限制天然杀伤细胞介导的肿瘤免疫监控。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然—免疫学》。天然杀伤细胞在肿瘤监测中起关键作用。研究人员发现在人类肝癌中浸润肿瘤的NK细胞在其细胞质中具有小的、破碎的线粒体，而肿瘤外部的肝NK细胞以及周围的NK细胞具有正常的大的管状线粒体。这种片段化与降低的细胞毒性和NK细胞丢失相关，导致肿瘤逃避了NK细胞介导的监测，这预示着肝癌患者的生存率很低。缺氧的肿瘤微环境驱使NK细胞中雷帕霉素-GTPase动力蛋白相关蛋白1的机械靶标持续活化，导致线粒体过度分裂成碎片。线粒体片段化的抑制改善了线粒体的代谢、存活和NK细胞的抗肿瘤能力。这些数据揭示了一种免疫逃逸的机制，该机制可能是可靶向的，并且可以激发基于NK细胞的癌症治疗。相关论文信息：● 成纤维细胞网状细胞促进T细胞代谢与存活美国丹娜法伯癌症研究所Shannon J. Turley、W. Nicholas Haining以及哈佛医学院Arlene H. Sharpe等研究人员合作发现，成纤维细胞网状细胞通过表观遗传重塑促进T细胞的代谢与存活。相关论文在线发表于2019年10月21日的《自然—免疫学》。研究人员发现，与FRC的接触增强了细胞因子的产生，并通过白介素6在新激活的CD8阳性 T细胞中重塑了染色质的可及性。这些表观遗传学变化促进了代谢重编程，并通过差异转录因子的活性放大了生存途径的活性。因此，FRC的调控显著增强了病毒特异性CD8阳性T细胞在体内的持久性，并增强了它们向组织驻留记忆T细胞的分化。这项研究表明，FRC的作用不仅限于限制T细胞扩增，它们还可以影响CD8阳性T细胞的命运和功能。据介绍，淋巴结FRC通过释放一氧化氮来响应活化T细胞的信号，这抑制T细胞增殖并限制了扩增的T细胞池的大小。与FRC的相互作用是否还支持活化的CD8 阳性T细胞的功能或分化尚不清楚。相关论文信息：《自然—医学》● 肠道病毒或与急性弛缓性脊髓炎有关美国加州大学旧金山分校Michael R. Wilson课题组发现，泛病毒血清学提示肠道病毒与急性弛缓性脊髓炎发病有关。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然—医学》杂志。使用表达从所有已知脊椎动物和虫媒病毒来源的481966重叠肽的噬菌体展示文库，研究人员对患有AFM和其他小儿神经疾病对照儿童的脑脊液进行鞘内抗病毒抗体的研究。研究人员还进行了AFM CSF RNA的元基因组下一代测序。使用VirScan，相对于对照，AFM病例的CSF显着富集的病毒家族是Picornaviridae，其中最富集的Picornaviridae肽属于肠病毒属。EV VP1 ELISA测试证实了这一发现。mNGS未检测到其他EV RNA。尽管很少检测到EV RNA，但与对照组相比，泛病毒血清学经常在AFM中鉴定出高水平的CSF EV特异性抗体，这为非脊髓灰质炎EV在AFM中的因果作用提供了进一步的证据。研究人员介绍，自2012年以来，美国小儿AFM出现了两年一度的飙升。流行病学证据表明，非脊髓灰质炎性EV是一种潜在病因，但在CSF中很少检测到EV RNA。相关论文信息：● mTORC2抑制或可治疗Pten缺失引起的神经疾病美国贝勒医学院Mauro Costa-Mattioli研究组近期发现，mTORC2的治疗性抑制可挽救与Pten缺乏相关的行为和神经生理异常。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然—医学》。研究人员表示，哺乳动物雷帕霉素信号转导靶标的失调，是由两种结构和功能上不同的复合物，mTORC1和mTORC2介导的，涉及了几种神经系统疾病。磷酸酶和张力蛋白同源基因中的功能丧失突变个体易于发展为大头畸形、自闭症谱系障碍、癫痫发作和智力障碍。通常认为，与PTEN丧失和其他mTOR病相关的神经系统症状是由于mTORC1介导的蛋白质合成的过度激活引起的。使用分子遗传学，研究人员出乎意料地发现，mTORC2基因的缺失延长了寿命，抑制了癫痫发作，挽救了ASD样的行为和长期记忆，并使缺乏Pten的小鼠大脑中的代谢变化正常化。在一种更具治疗倾向的方法中，研究人员发现，针对mTORC2定义成分Rictor的反义寡核苷酸可以特异性抑制mTORC2活性，并逆转青春期Pten缺陷型小鼠的行为和神经生理异常。总的来说，这些发现表明mTORC2是与Pten缺乏症相关的神经病理生理学的主要驱动因素，其治疗性减少可能成为一种针对mTOR信号失调神经系统疾病的有前途且广泛有效的转化疗法。相关论文信息：合作事宜：.cn投稿事宜：.cn王者之心2点击试玩

目的：通过对古今相关中医文献的整理，取得较为完整的有关内伤湿热理论的文献资料；在此基础上，明确中医学内伤湿热的概念、发展源流、时代特点，对内伤湿热病证的病因病机、辨证特点、治则治法、方药配伍进行总结研究，阐明其规律性的内涵，构建中医学内伤湿热理论的理论体系，为今后内伤湿热理论的发展及临床应用、科学研究奠定基础。

1中医学内伤湿热理论的内容丰富，历代医家对内伤湿热理论进行了大量的理论阐发和临床实践，是中医学理论的重要内容之一，在临床上有着广泛的应用

在临床治疗中的应用进行研究，展示内伤湿热理论对内伤湿热病证辨证治疗的指导作用，促进中医学理论的发展和完善，进一步提高中医学治疗内伤湿热病证的理论水平和临床疗效。但由于人们对内伤湿热理论认识的历史局限性与研究的角度和方法的不同，使中医学内伤湿热理论的研究尚不甚全面，在某种程度上影响了中医学内伤湿热理论的进步、发展和应用。中医学湿热理论应包括两方面的内容，即外感湿热和内伤湿热。经过数千年的临床实践和理论积累，无论是外感湿热还是内伤湿热，对其病因病机、病变演化规律、辨证特点、立法处方、治疗用药均有丰富的经验和深刻的认识。外感湿热作为外感温热病的一部分，在明清时期随着温病学说的发展和成熟，逐渐形成了自己的'理论体系，发展了卫气营血辨证、三焦辨证等内容，促进了中医学理论的发展。然而，中医学湿热理论中的内伤湿热理论，虽然也有丰富的内容，但却缺乏系统的整理和研究，在许多方面还将属于外感疾病的外感湿热病证和属于内伤杂病的内伤湿热病证混为一谈，迫切需要我们对内伤湿热理论进行整理和研究。

随着人类社会的发展，科学技术水平的提高，人们的生活环境、工作条件、身体素质、医疗水平也有了极大的提高，疾病谱发生了明显的变化，大规模的流行性传染性疾病在逐渐减少，人们的平均寿命延长，使内伤杂病的重要性越来越明显。表现在中医学湿热理论方面，较之于外感湿热，内伤湿热理论的应用越来越广泛，其重要性日益凸现，如在慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝炎、慢性胆囊炎、慢性食道炎、慢性胃炎、慢性胰腺炎、慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、膀胱炎、关节炎、多种肿瘤等等临床常见疾病的中医辨证治疗中，湿热病证非常常见，在陈可冀教授主编的《实用中西医结合内科学》中，共收载有211种疾病，其中58种疾病的辨证分型中有湿热证型，占，因此，对于这些疾病的治疗，内伤湿热理论就起到十分重要的作用。另外，由于人们生活水平的提高和生活习惯的改变，如过食辛辣油腻，肥甘厚味，营养过剩，肥胖，饮酒，运动减少和生活节奏紧张，工作压力大，易致情志不畅等原因，使湿热之邪内生，亦使内伤湿热病证的发病较之以往更为常见，所以，现实也迫切需要我们对内伤湿热的理论进行总结，研究内伤湿热病证的发病规律、辨证特点、治疗方药，更好地指导临床诊治，不断提高疗效，促进中医学理论的发展，发挥中医药的特点和优势，为病人服务。

2中医学内伤湿热理论在技术领域的国内外技术现状、水平与发展趋势

中医学内伤湿热理论源远流长，内容十分丰富，在中医学理论中占有重要地位。早在《内经》时期，《素问·六元正纪大论》就指出：“四之气，溽暑湿热相薄，争于左之上，民病黄瘅而为跗肿。”《素问·生气通天论》亦云：“湿热不攘，大筋緛短，小筋弛长，緛短为拘，弛长为痿。”指出湿热为病可致拘、痿、黄瘅、跗肿等内伤杂病。在治疗上《素问·奇病论》谓：“肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。治之以兰，除陈气也。”指出湿热内伤之脾瘅可用芳香化湿之佩兰来治疗，开创了后世化湿清热以治疗内伤湿热病证之先河，为中医学内伤湿热理论的形成和发展打下了基础。此后，两千多年来，在长期的医疗实践中，历代医家对内伤湿热理论的形成和发展做了大量的理论研究及临床实践，如晋唐时期对内伤湿热理论的广泛应用，宋金元时期对内伤湿热理论的阐发，明清时期对外感湿热及内伤湿热在认识上的区分和治疗上的创新，均促进了内伤湿热理论的进一步发展，使之成为一个内容丰富，理论充实，应用广泛的中医学理论的重要分支。内伤湿热理论涉及面广，有人通过调查认为湿热病证“涉及中医脏腑、经络7个系统的43种疾病，分属于西医的呼吸、泌尿等11个系统的72种急慢性疾病”。湿热证是中医临床最为常见的证型之一，可见于心、肺、脾胃、肝胆、肾、膀胱和全身关节等多个脏器和部位的多种病变中，在王永炎教授主编的《临床中医内科学》一书中，共列有病证149种，其中有湿热证者47种，约占的病证具有湿热证。近年的流行病学调查亦证实，湿热证在普通人群中患病率高达，可见其致病的广泛性。因此，湿热理论是近年来中医理论研究中的一个重要内容。近十余年来，随着对湿热病证的理论探讨、临床观察和实验研究的不断深入，对湿热理论的认识也经历了从基础到临床、从宏观到微观、从理论到实验的发展过程，使对湿热病证的病因、病机、证治等研究上了一个新台阶，推动了湿热理论的规范化、标准化、客观化进程，为今后的研究奠定了良好的基础。然而，在中国知网中国医院数字图书馆数据库输入“湿热”检索1994年一2015年CHKD期刊全文

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330篇，输入“内伤湿热”同样检索，亦未检出相关文章。一些有关湿热理论的专著，同样未将外感湿热和内伤湿热进行理论上的系统论述和区分。通过对检索文章进行研究，结果表明，大多数文章是从对湿热理论的临床应用或动物实验角度进行研究，缺乏从文献学角度对内伤湿热理论的源流、病因病机、证治方药进行的研究，主要表现在：

（1）在现代研究中，对湿热理论的临床应用研究多，基础理论研究少，对湿热理论进行系统的整理研究更少。

（2）在湿热理论的研究中，对湿热理论中的外感湿热理论研究多，对内伤湿热理论研究少，而内伤湿热是湿热理论的重要内容。

（3）对外感湿热和内伤湿热许多时候还混为一谈。

（4）尚未建立系统的关于内伤湿热的概念、病因病机、病变演化规律、证治方药等方面的理论体系。

3结论

经过对内伤湿热理论的研究，从历代文献、现代研究及临床应用等方面进行全面地整理和研究，首次提出并构建中医学内伤湿热理论的理论体系并指导临床实践，填补中医学内伤湿热理论研究的空白，促进中医学理论的完善和发展，提高中医学对内伤湿热病证的临床疗效，造福广大病人。