HPV感染与宫颈癌的关系最初在19世纪70年代提出,此后许多流行病学和分子学研究均毫无疑问的证实了HPV与宫颈癌的病因学联系。Bosch和Manos等通过收集来自22个国家的宫颈癌活检标本作PCR检测,发现的肿瘤中都可以检测到HPV DNA,而且各国间无显著差异。这是迄今为止所报道人类肿瘤致病因素中的最高检出百分数,同时表明HPV感染与宫颈癌的相关具有普遍意义。病例-对照研究是检验病因假说的一种分析流行病学方法。不论是在拉丁美洲采用准确性较低的检测技术(FISH)进行的大规模流行病学研究,还是采用较高灵敏度检测技术(PCR,HC-II)的研究,所有的结果均显示HPV感染与宫颈癌有明显的相关性(OR=),尤其是HPV16型和18型。Muňoz等在哥伦比亚和西班牙(宫颈癌发病率前者比后者高8倍)进行的人群基础上的病例-对照研究中,包括436例组织学确诊的病例和随机抽取的387例来自病例所在人群的对照,同时采用了三种HPV DNA检测技术(ViraPap、SH 和PCR)。这一研究避免了人群和地区的选择性偏移,同时又考虑到检测技术间的差异,在调整了一些混杂因素后三种检测方法都得出相同的结论:在两个国家中HPV16,18,31,33和35型与宫颈癌均呈强相关性,提示HPV与宫颈癌具有病因关系。队列研究是用来验证疾病病因假说另一种重要的分析流行病学方法,它能够直接体现HPV感染与宫颈癌发生的时序性,更有力地验证病因假说。Campion对100例轻度宫颈上皮内病变(CIN I)随访了两年多,56%的HPV16,18阳性者进展为重度宫颈上皮内病变(CIN III),而HPV6阳性的对象仅20%发生进展。Murthy等用原位杂交方法的研究显示,63例宫颈不典型增生发展为原位癌,对组织标本检测HPV16/18,阳性率为,而44例非进展性不典型增生其阳性率为,相对危险度为(95%CI:),具有显著的统计学意义。此外,在细胞学和分子生物学方面也获得了人乳头状瘤病毒致癌的有力证据。1995年WHO和IARC已将HPV确定为是宫颈癌的病因。 HPV感染生殖道是一个长期的过程,可潜伏在细胞内若干年,一旦机体免疫力降低,潜伏的病毒可恢复活动。HPV感染过程通常分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。宫颈癌也有一系列的前驱病变,即宫颈上皮不典型增生,在病理上称宫颈上皮内瘤变(CIN),通常又根据严重程度分成三级:宫颈上皮内轻度瘤变(CIN I)、宫颈上皮内中度瘤变(CIN II)和宫颈上皮内高度瘤变(CIN III),这些癌前病变均有可能发展为宫颈浸润癌。在某些自然的或实验条件下,HPV病毒诱发的乳头状瘤虽具有转化为鳞状上皮细胞癌的倾向,然而并不是所有的HPV感染者和CIN都会进展为癌。对于大多数乳头状瘤,这种转化还需要其它辅助因子的存在,例如吸烟、化学物质、宿主因素(例如HIV感染)和环境协同因素等,均对疣、乳头状瘤转为恶性肿瘤有致突变及启动作用。有学者提出了HPV与HSV协同作用诱发宫颈亚性转化的假说:特异性乳头状瘤病毒感染正常细胞导致乳头状瘤细胞增生,在HSV感染的启动下,引起宫颈表皮内恶性转化的发生,最后导致浸润癌。这一假说还需进一步验证。