关于胆囊癌的论文

摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1.      Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2.      Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3.      Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4.      Ben-David,U., et al., Patient-derived xenografts undergo mouse-specific tumor Genet, 2017. 49(11): p. 1567-1575. 5.      Sato,T., et al., Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitrowithout a mesenchymal niche. Nature, 2009. 459(7244): p. 262-5. 6.      Sato,T., et al., Long-term expansion of epithelial organoids from human colon,adenoma, adenocarcinoma, and Barrett's epithelium. Gastroenterology, (5): p. 1762-72. 7.      Jung,P., et al., Isolation and in vitro expansion of human colonic stem cells. NatMed, 2011. 17(10): p. 1225-7. 8.      Karthaus,., et al., Identification of multipotent luminal progenitor cells in humanprostate organoid cultures. Cell, 2014. 159(1): p. 163-175. 9.      Chua,., et al., Single luminal epithelial progenitors can generate prostateorganoids in culture. Nat Cell Biol, 2014. 16(10): p. 951-61, 1-4. 10.   Ren,W., et al., Single Lgr5- or Lgr6-expressing taste stem/progenitor cellsgenerate taste bud cells ex vivo. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014. 111(46): . 11.   DeWard,., J. Cramer, and E. Lagasse, Cellular heterogeneity in the mouse esophagusimplicates the presence of a nonquiescent epithelial stem cell population. CellRep, 2014. 9(2): p. 701-11. 12.   Kessler,M., et al., The Notch and Wnt pathways regulate stemness and differentiation inhuman fallopian tube organoids. Nat Commun, 2015. 6: p. 8989. 13.   Huch,M., et al., Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adulthuman liver. Cell, 2015. 160(1-2): p. 299-312. 14.   Boj,., et al., Organoid models of human and mouse ductal pancreatic , 2015. 160(1-2): p. 324-38. 15.   Bartfeld,S., et al., In vitro expansion of human gastric epithelial stem cells and theirresponses to bacterial infection. Gastroenterology, 2015. 148(1): p. 126-136e6. 16.   Maimets,M., et al., Long-Term In Vitro Expansion of Salivary Gland Stem Cells Driven byWnt Signals. Stem Cell Reports, 2016. 6(1): p. 150-62. 17.   Sachs,N., et al., A Living Biobank of Breast Cancer Organoids Captures DiseaseHeterogeneity. Cell, 2018. 172(1-2): p. 373-386 e10. 18.   vande Wetering, M., et al., Prospective derivation of a living organoid biobank ofcolorectal cancer patients. Cell, 2015. 161(4): p. 933-45. 19.   Pauli,C., et al., Personalized In Vitro and In Vivo Cancer Models to Guide PrecisionMedicine. Cancer Discov, 2017. 7(5): p. 462-477. 20.   Schutte,M., et al., Molecular dissection of colorectal cancer in pre-clinical modelsidentifies biomarkers predicting sensitivity to EGFR inhibitors. Nat Commun,2017. 8: p. 14262. 21.   Fujii,M., et al., A Colorectal Tumor Organoid Library Demonstrates Progressive Lossof Niche Factor Requirements during Tumorigenesis. Cell Stem Cell, 2016. 18(6):p. 827-38. 22.   DeFlora, S. and P. Bonanni, The prevention of infection-associated , 2011. 32(6): p. 787-95. 23.   McCracken,., et al., Modelling human development and disease in pluripotentstem-cell-derived gastric organoids. Nature, 2014. 516(7531): p. 400-4. 24.   Blokzijl,F., et al., Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cellsduring life. Nature, 2016. 538(7624): p. 260-264. 25.   Drost,J., et al., Sequential cancer mutations in cultured human intestinal stemcells. Nature, 2015. 521(7550): p. 43-7. 26.   Fumagalli,A., et al., Genetic dissection of colorectal cancer progression by orthotopictransplantation of engineered cancer organoids. Proc Natl Acad Sci U S A, (12): p. E2357-E2364. 27.   Fumagalli,A., et al., A surgical orthotopic organoid transplantation approach in mice tovisualize and study colorectal cancer progression. Nat Protoc, 2018. 13(2): . 28.   Kondo,J., et al., Retaining cell-cell contact enables preparation and culture ofspheroids composed of pure primary cancer cells from colorectal cancer. ProcNatl Acad Sci U S A, 2011. 108(15): p. 6235-40. 29.   Cristobal,A., et al., Personalized Proteome Profiles of Healthy and Tumor Human ColonOrganoids Reveal Both Individual Diversity and Basic Features of ColorectalCancer. Cell Rep, 2017. 18(1): p. 263-274. 30.   Zumwalde,., et al., Analysis of Immune Cells from Human Mammary Ductal EpithelialOrganoids Reveals Vdelta2+ T Cells That Efficiently Target Breast CarcinomaCells in the Presence of Bisphosphonate. Cancer Prev Res (Phila), 2016. 9(4):p. 305-16. 31.   Dijkstra,., et al., Generation of Tumor-Reactive T Cells by Co-culture of PeripheralBlood Lymphocytes and Tumor Organoids. Cell, 2018. 174(6): p. 1586-1598 e12.

胆作为六腑之一

主要功能是

储藏、排泄胆汁和参与消化

而关于“胆”的疾病

除了我们熟知的胆结石

还有更加严重的胆囊癌

知识卡片

什么是胆囊癌？

胆囊癌是起源于胆囊的恶性肿瘤。数据显示， 2015年胆囊癌发病率在我国所有恶性肿瘤中排名第18，死亡率排名第11——与其他肿瘤相比，胆囊癌发病率虽然比较低但死亡率高，总体的5年生存率仅有5%！

对于胆囊癌来说，早诊断、早治疗尤其重要！数据显示，如果及时采取规范治疗，早期胆囊癌的5年生存率可以达到50-80%。

01

我的“胆”为啥会出问题？

胆囊癌病因尚不明确。从目前的研究看，胆囊癌风险因素较多，分为以下三个方面：

环境因素，例如黄曲霉素、赭曲霉素、三氧化二砷、肝吸虫等引起的慢性感染等；

生活方式，例如糖尿病､肥胖､饮用加糖饮料等；

基因变异和相关疾病，包括性别(女性发病是男性的3倍)、年龄因素，以及胆囊结石､原发性硬化性胆管炎、慢性胆囊炎、陶瓷样胆囊（钙化胆囊）、胆囊息肉､胰胆管汇合异常、克罗恩氏病等｡

胆囊结石与胆囊癌的关系最为密切

约有70-90%的胆囊癌患者有胆囊结石病史，但是并不是所有的胆囊结石的病人都会患有胆囊癌，只有的胆囊结石的病人最终会患上胆囊癌。胆囊结石直径大于3cm的结石患者患胆囊癌的风险是直径小于1cm结石患者的9-10倍。

除胆囊结石外还有胆囊息肉，有恶变倾向的胆囊息肉有以下特征：胆囊息肉>10mm、胆囊息肉<10mm合并胆囊结石或胆囊息肉增长迅速>3mm／6月。若临床上发现这些疾病，可根据患者情况选择治疗方式，注意定期复查，若发生恶变可及时发现。

除相关疾病外，生活方式与胆囊癌也密切相关，如超重、肥胖、高糖饮食均与胆囊癌有关，在日常生活中要注意合理膳食、控制体重， 健康 的生活方式可以减少自身患胆囊癌的风险。

02

怎么知道我的“胆”出问题了？

胆囊癌的临床表现无特异性。

大多数早期胆囊癌（50-70%）是在良性胆囊疾病术中、术后行病理检查时发现，部分患者有明显症状，比如上腹痛、消瘦、黄疸及腹部包块等多数为晚期表现，预后较差。

03

得了胆囊癌怎么办？

目前为止，手术是效果最确切的治疗方式。根据肿瘤的不同分期行不同的手术切除，对于出现梗阻性黄疸，手术切除范围较大的病人，术前需要减黄、增加剩余肝体积的治疗，以避免术后肝衰竭。除手术治疗外，肿瘤是一种全身性疾病，应根据患者情况制定个体化治疗、综合治疗方案，包括支持治疗、放疗、化疗、靶向、免疫治疗等。

04

手术切除胆囊，没“胆儿”了怎么办？

胆囊是囊性器官，呈梨形，胆囊的主要作用是将肝脏生成的胆汁进行浓缩、储存以及排出，参与食物的消化过程。胆囊切除术后肝脏产生的胆汁直接进入肠道，并不影响患者正常生活，仅有极少数病人术后会出现腹泻的症状。

05

术后要忌口吗？发物能吃吗？

为满足患者的营养需求，术后可少食多餐。特别强调，患者若有糖尿病要注意米汤和果汁会迅速升高血糖，要增加监测次数，避免血糖过高带来的并发症，若出现上述情况后不能自行处理需及时就医。

对于西医而言，没有明确的忌口，一切根据自己的情况选择，如果没有过敏，吃后没有不舒服的食物则不需要忌口。海鲜、牛羊肉、鸡蛋内含有较丰富的蛋白质，适量摄入可增加营养，有利于术后恢复，但强调一定要清淡拒绝油腻。

06

术后多长时间看一次医生？

一般情况下术后每月进行随访，持续6月；此后每3月复查，持续15个月，以后每年进行随访。随访要观察患者一般情况、肝脏功能、肿瘤标志物、影像学改变的情况。每位患者自身情况不同，遵医嘱进行术后随访。

伙计，看看这个行不？

1. 赵凤林，张荣贵，李国才，等. 先天性胆囊扩张症的外科诊治. 肝胆外科杂志, 2000 , 8(5):301～3022.石景森,杨毅军 ,赵凤林 ,等. 原发性胆囊癌44年诊治的临床回顾.外科理论与实践 2001,6(3):401~4043.赵凤林, 王健生, 任宏, 等. 原发性腹膜后肿瘤的诊断和治疗. 潍坊医学院学报, 2001 ,23(4): 293~2954. 赵凤林, 石景森, 陈革, 等. 结石性胆囊炎癌变高危因素的临床研究. 中国普通外科杂志, 2001,10 (1):38～415. 赵凤林，石景森，杨毅军，等.肝癌双重栓塞对门脉系统血液动力学影响的临床研究.中国现代医学杂志,2001,11(5):62～636. Zhao Fenglin,Shi Jingsen,Zhu Aijun,et of hyperplasia and carcer of thegallbladder with calculas, J XI’AN MED UNIV, 2002,14(1): 69~727. 赵凤林,任宏,王健生,等. 原发性胆囊癌的诊断与外科治疗. 潍坊医学院学报, 2002,24(3): 211~2138. 杨晓龙, 赵凤林, 王鲁. 肝血管平滑肌脂肪瘤19例临床分析. 潍坊医学院学报, 2002,24(3): 214~2169. 李明慧,谢尧,赵凤林,等.患者顺应性对干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效影响的研究. 中华实验和临床病毒学杂志.2006,20(4):312~31410.吴云中，赵凤林，张春泽等.慢性重型乙型肝炎转归相关因素及抗病毒治疗研究.中华实验和临床病毒学杂志.2007,21(2):120~12211.赵凤林, 崔长青, 张锦前,等.HBV复制子pHY106-BHBV转染HepG2细胞基因表达差异.世界华人消化杂志. 2010,18(10): 1041~ Zhang, Liuluan Zhu, Honglian Wei, Ping Gao, Jingsen Shi, Fenglin Zhao(通讯作者).The risk factor of gallbladder cancer: hyperplasia of mucous epithelium caused by gallstones associates with p16/CyclinD1/CDK4 pathway. Experimental and Molecular Pathology(Accepted， , Ms. Ref. No.: EMP-D-11-00091)参编专著4部：1. 赵凤林. 外科黄疸动物模型的建立和实验研究. 石景森, 王炳煌主编.外科黄疸性疾病诊断治疗学, 第一版,北京,人民军医出版社. . 石景森, 赵凤林. 梗阻性黄疸. 黄洁夫主编. 腹部外科学, 第一版, 北京, 人民卫生出版社. 、赵凤林，李华.肝癌的病理生理学.黑子清主编.肝脏移植麻醉学,第一版,广州,广东科技出版社,2006,pp86－904、赵凤林.肝癌的早期诊断与治疗.徐道振主编.病毒性肝炎,第一版,北京,人民卫生出版社,2006,pp405-501其他参与论文1杨毅军 石景森 焦兴元 赵凤林.脾脏恶性肿瘤的外科治疗.中国普通外科杂志 2000年9卷04期2王健生 任宏 雷剑琴 赵凤林 陈武科 石景森.高位胸腔冲洗在治疗食管癌切除术后胸内吻合口漏中的应用.中国综合临床 2001年17卷06期3王健生 任宏 段小艺 陈武科 赵凤林 韩王月 石景森.术前化疗对中晚期食管癌的治疗作用.西安医科大学学报 2001年22卷05期4张荣贵 刘刚 杨毅军 赵凤林 于跃利 王作仁 石景森.拔T管后胆漏的处理 .中国普外基础与临床杂志 2001年8卷01期5王健生 任宏 段小艺 陈武科 杨毅军 赵凤林 石景森.中晚期食管癌术前BPF化疗的疗效观察.中国现代医学杂志 2001年11卷10期6韩玥 石景森 杨毅军 李国才 赵凤林 孙立江.CD44v6和基质金属蛋白酶MMP-2表达与胆囊癌侵袭和转移.中华肝胆外科杂志 2002年8卷04期7杨毅军 石景森 王健生 赵凤林 何平 孙立江 朱爱军.原发性脾脏肿瘤的临床诊治总结.中华肝胆外科杂志 2002年8卷01期8王健生 陈武科 任宏 赵凤林 党诚学 何建军.陈旧性主支气管损伤的诊断和治疗(附6例报告) .中国现代医学杂志 2002年12卷01期