药学论文布地奈德

【其它名称】丁地去炎松、普米克、英福美、Budesonide【药理作用】本品是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。急性、亚急性和长期毒性研究发现，本品的全身作用，如体重下降、淋巴组织及肾上腺皮质萎缩，比其他糖皮质激素弱或相当。【药动学】吸入给药后，10％～15％在肺部吸收，吸入单剂1mg，约10min后达Cmax为2nmol/L。生物利用度约为26％，其中2/5来自经口吞咽的部分。血浆蛋白结合率为85％～90％。约90％经肝首关代谢，主要代谢物6β-羟布地奈德和16α-羟泼尼松龙的活性不到本品的1％。本品以代谢物形式经肾排泄。【适应症】用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者。【用法用量】按个体化给药。在严重哮喘和停用或减量使用口服糖皮质激素的患者，开始使用气雾剂的剂量是：成人一日200～1600μg，分2～4次使用(较轻的患者一日200～800μg，较严重者则是一日800～1600pg)。一般一次200μg，早晚各1次；病情严重时，一次200μg，一日4次。小儿，2～7岁：一日200～400μg，分2～4次使用；7岁以上：一日200～800μg，分2～4次使用。鼻喷吸入，用于鼻炎，一日256μg，可于早晨一次喷入(每侧鼻腔128μg)，或早晚分2次喷人。奏效后减至最低有效量。【不良反应】可能发生轻度喉部刺激、咳嗽、声嘶；口咽部念珠菌感染；速发或迟发的变态反应，包括皮疹、接触性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿和支气管痉挛；精神症状，如紧张、不安、抑郁和行为障碍等。【注意事项】(1)对于本品任一成分过敏者禁用。怀孕期间及哺乳期应慎用；与口服糖皮质激素相比，在达到抗哮喘的等效剂量时，吸入型糖皮质激素的全身性作用较低；2岁以下小儿应慎用或不用。(2)不应试图靠吸入本品快速缓解哮喘急性发作，仍需吸入短效支气管扩张药。如发现患者使用短效支气管扩张药无效，或他们所需的吸入剂量较平时增加，则应就诊，并考虑增强抗炎治疗。(3)以吸入治疗替代全身糖皮质激素用药，有时不能控制需全身用药才能控制的变态反应性疾病，如鼻炎、湿疹，这些变态反应性疾病需以全身的抗组胺药及(或)局部剂型控制症状。(4)长期使用本品气雾剂的局部和全身作用尚不完全清楚。一旦哮喘被控制，就应该确定用药剂量至最小有效剂量。(5)肝功能下降可轻度影响本品的清除。肺结核患者使用本品可能需慎重考虑。(6)在多数情况下，偶尔的过量不会产生任何明显症状，但会降低血浆皮质醇水平，增加血液循环中中性粒细胞的数量和百分比。淋巴细胞和嗜酸性粒细胞数量和百分比会同肘降低。习惯性的过量会引起肾上腺皮质功能亢进和下丘脑-垂体-肾上腺抑制。【药物相互作用】酮康唑及西咪替丁可影响本品的体内代谢，在推荐剂量下无明显临床意义。【剂型规格】布地奈德气雾剂①5ml：20mg(每瓶100喷，每喷含布地奈德)，②10ml：10mg(每瓶200喷，每喷含布地奈德)；布地奈德鼻喷剂；布地奈德干粉吸入剂20mg。

本品不为含卤素的肾上腺皮质激素类药物，具有抑制呼吸道炎症反应，减轻呼吸道高反应性，缓解支气管痉挛等作用。布地奈德是一种强效糖皮质激素活性和弱盐皮质激素活性的抗炎性皮质类固醇药物。在标准体外模型及动物模型中，布地奈德与糖皮质激素受体的亲和力约为皮质醇的200倍，其局部抗炎能力约为后者的1000倍（大鼠巴豆油致耳水肿试验）。作为全身活性评价结果，布地奈德在大鼠胸腺退化试验中，经皮下给药的效能约为皮质醇的40倍，而其口服给药的效能约为后者的25倍。吸入用布地奈德混悬液的活性来自于其活性药物布地奈德。在糖皮质激素受体亲和力研究中，22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。体外研究显示，两种构型的布地奈德之间并不相互转化。糖皮质激素在哮喘炎症中的确切作用机制尚不清楚。炎症是哮喘发病机制中的一个重要部分。糖皮质激素已被认证实对多种细胞类型(如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性白细胞、巨噬细胞及淋巴细胞)和介导因子(如组胺、类花生酸类及细胞因子类)参与的过敏性或非过敏性炎症存在广泛的抑制作用。糖皮质激素对哮喘的治疗效果可能归功于其抗炎作用。在针对哮喘患者进行的一系列包括吸入驱动剂、多剂量干粉吸入剂、雾化吸入混悬剂在内的不同配方及给药系统的广泛吸入性布地奈德制剂的研究表时，局部抗炎活性与糖皮质激素全身给药治疗相比显示出了优势。这一现象可以解释为局部给药所获得的相对更高的局部抗炎作用，避免了口服吸收药物显著的肝脏首过降解效应(85%-95%)以及低效能的代谢产物。药效学传统剂量的吸入布地奈德的治疗效果很大程度上可以通过其对呼吸道的局部作用加以解释。为了确认全身吸收并非吸入性布地奈德临床疗效的显著影响因素，因而在成年哮喘患者中进行了一项临床研究用于比较400ug布地奈德经配有定距管的加压定量吸入装置给药与1400ug口服给药以及安慰剂治疗的效果差异。该研究证实，尽管两种制剂的系统药物浓度水平大体接近，吸入性布地奈德存在治疗效果，而口服布地奈德却未显示出临床疗效。在吸入布地奈德混悬液后，对哮喘症状控制情况的改善出现于开始治疗后的2-8天内，但在随后的4-6周仍没有达到该药的最大治疗收益。已经通过多种应激性模型(包括组胺、乙酰甲胆碱、焦亚硫酸钠以及单磷酸腺苷)证实了布地奈德经干粉吸入器给药可以减少哮喘患者的支气管高反应性。但这些模型与临床实践的关联性尚不明确。布地奈德采用1600ug每日剂量(每次800ug，每天两次)经干粉吸入器进行预防性给药2周后，可以减少宿主吸入变应原刺激后的急性期过敏反应(早期反应)以及延缓(后期反应中)FEV1的下降。吸入用布地奈德混悬液对HPA功能轴的影响通过三项，为期12周，双盲，安慰剂对照的临床试验研究进行了探索，研究对象为年龄在6个月到8岁之间，持续存在哮喘的293名儿童患者。对于大多数患者，在给予推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液治疗后，采用短期二十四肽促皮质素(ACTH)刺激试验评价的应激反应中皮质醇生成增加的能力并未发生变化。在年龄6个月至2岁的患儿亚组(n=21)中，患者分别接受每日总给药剂量相当于(n=5)、(n=5)、1mg(n=8)的吸入用布地奈德混悬液或者安慰剂(n=3)给药治疗后，在12周的ACTH-刺激的皮质醇水平相对于基线时的平均变化有所下降，而安慰剂组在12周时峰皮质醇水平有所增加。这些变化与安慰剂相比平均差异没有统计学显著性。另一项试验在141名年龄6-12个月，患有轻度至中度哮喘或复发/特续性哮鸣的儿童患者中进行了研究。所有患者随机分配接受每日一次的或1mg的吸入用布地奈德混悬液，或者安慰剂治疗。在、1mg的吸入用布地奈德混悬液，及安慰剂治疗组中分别有总计28、17和31名患者在研究的基线期和试验结束后进行了ACTH刺激后的血清皮质醇水平的评价。吸入用布地奈德混悬液治疗的患者与安慰剂治疗组相比，12周时ACTH刺激产生的皮质醇扣除基础血浆皮质醇水平后，与基线期相比的平均水平改变没有显示出肾上腺抑制。然而，这一试验中的7名患者(其中4人接受本品人接受本品1mg，另外1人接受安慰剂治疗)在第12周时显示出了正常基线刺激皮质醇水平(500nmol/L) 朝着低于正常水平([500nmol/L)的偏移。在接受吸入用布地奈德混悬液治疗的这些患者中的4人，皮质醇水平接近了500nmol/L的截断值。吸入用布地奈德混悬液，每日两次给药，以及吸入用布地奈德混悬液1mg和2mg，每日两次给药(分别为临床推荐每日最高总剂量的2倍和4倍)对24小时尿皮质醇排泄的影响，在18名6-15岁的持续哮喘的儿童患者中，采用交叉试验设计(每个剂量水平治疗4周)进行了研究。以2倍和4倍于临床推荐每日剂量给药可以使尿液中皮质醇排泄量呈现剂量依赖性的减少。与研究的导入期相比，这两种更高剂量的吸入用布地奈德混悬液(1mg和2mg，每日两次)能够显著性地减少(43-52%)尿液中皮质醇的排泄。吸入用布地奈德混悬液的最高推荐剂量，即每日总剂量1mg，并未被证实能够相比于导入期水平显著性降低尿液中皮质醇的排泄。

作用机制和药效学布地奈德福莫特罗粉粉吸入剂(信必可都保)含有福莫特罗和布地奈德两种成分，通过不同的作用模式在减轻哮喘的加重方面有协同作用。两种成分的作用机制分别如下: 福莫特罗是一个选择性β2－肾上腺素受体激动剂，对有可逆性气道阻塞的患者有舒张支气管平滑肌的作用。支气管扩张作用起效迅速，在吸入后1～3分钟内起效，单剂量可维持12小时。信必可都保在临床试验中，布地奈德中加入福莫特罗，可改善哮喘症状和肺功能，减少病情恶化。在一项为期12周的研究中，信必可都保对肺功能的作用与布地奈德和福莫特罗自由组合的效果等效，但优于单独使用布地奈德。抗哮喘作用并不随使用时间的延长而减弱。在另一项包括85名6～11岁儿童的为期12周的研究中，使用信必可都保(80微克/微克/吸，每次2次，每天2吸)，患儿的肺功能得到改善，并且耐受性很好。临床前安全性资料合并或单独使用布地奈德和福莫特罗在动物试验中观察到的毒性，与其药理学作用过强相关。动物生殖试验显示，皮质激素如布地奈德可致畸形(腭裂、骨骼畸形)。然而，这些动物试验结果与在人体使用推荐剂量时似乎没有关联。福莫特罗的动物生殖试验显示在很高的全身暴露量时，雄性大鼠的生育力略微下降；在比临床使用剂量高得多的全身暴露量下出现胚泡植入失败以及产后早期生存和出生体重的下降。然而，这些动物试验结果与人体似无关联。