克山病(Keshandisease,KD)是一种原因不明的心肌病,亦称地方性心肌病(endemiccardiomyopathy,ECD),始见于我国黑龙江省克山县,故命名为克山病20世纪5060年代,病区年发病率超过50/10万,病死率达98%,对病区人民生命与健康造成极大的威胁。目前年发病率已降至万以下,发病类型由以急型亚急型为多,转为以潜在型和慢型为主本病主要病理改变是心肌实质变性、坏死和纤维化,最终导致心脏收缩与舒张功能衰竭鶒。大量流行病学、病理解剖学临床防治及实验室研究结果表明,本病是一种独立的地方性心肌病。流行病学:克山病的发病呈明显的地区性、时间性和人群性。1.地区分布除20世纪50年代日本长野县和朝鲜北部山区曾有过类似克山病的病例报道外其他国家和地区未见克山病报道。克山病主要分布在我国由东北到西南的一条带状过渡带之内,即黑、吉辽、蒙、晋、冀、鲁豫、陕、甘、川、滇藏、黔鄂等15个省、自治区的309个县、镇。病区多为荒僻的山区或丘陵地带,病区内发病呈随机灶状分布。2.时间分布克山病在时间分布上有年度多发和季节多发的特点,多发年之间的间隔年限长短不一鶒,无明显的周期性,但常受自然因素和社会经济因素的影响急型和亚急型发病有明显的季节多发现象北方病区的急型克山病主要发生在冬季而西南和山东地区的小儿亚急型克山病则多集中在夏季发病。3.人群分布克山病在人群分布上有明显的职业特点、年龄特点,并有家族聚集性和外来人口多发现象。主要发生鶒在自产自给鶒的农业人群,特别是贫困农业户中的育龄妇女和断乳后学龄前儿童育龄期妇女比同年龄组的男性发病多数倍,其他年龄组及儿童发病无性别差异。在病区生活的非农业人员,如林业矿业、铁路、驻军等未见发病。1/3病人有家族发病史,病人集中或几年之内间断地在同一家庭发病这种多发户多为外来户和经济困难户。在我国北方、西藏等病区,多同时存在大骨节病、地方性甲状腺肿和克汀病。病因克山病的病因目前尚不清楚健康搜索,有关的病因学说多达10余种,根据大量的现场调查和实验分析,多数学说已被淘汰,当前克山病病因研究集中在生物地球化学病因和生物病因两大方面。1.生物地球化学病因研究认为病区特定的自然环境与克山病发病有关环境中化学物质通过水土-食物链作用于人体,因此研究包括两个方面:一为中毒学说(包括钡、水中腐殖酸、亚硝酸盐等),二为饮食中化学物质(硒、镁、钼)缺乏或失衡学说。2.生物病因研究认为单纯低硒等因素不能完全解释克山病的流行规律有些特点却符合生物因子感染特征,如从克山病心肌组织中可分离到多株病毒,其中有柯萨奇B组病毒。血清学研究结果也表明约有1/3鶒的急型和的亚急型克山病患者双份血清柯萨奇B组病毒中的抗体呈4倍增高,用分离到的柯萨奇B组病毒接种低硒乳鼠导致的心肌病变损伤程度和病变检出率也显著高于正常硒组。病毒对心肌的损伤除病毒的直接溶细胞作用外,并可诱发细胞毒性T细胞B细胞T辅助细胞增生旺盛,所以生物病因研究认为克山病的发病可能以低硒为基本因素部分病例在有柯萨奇B组病毒感染时即可发病,而且由此引发鶒的自身免疫反应又进一步加重了心肌损害。发病机制:1.发病机制(1)生物地球化学病因:该理论认为鶒,克山病鶒的病因存在于病区水土之中,通过食物链作用于人体,通过氨基酸、维生素和微量元素缺乏或失衡,引起心肌损害而致病。①内外环境低硒:内外环境低硒与克山病的发生密切相关。大量研究表明,克山病均发生在低硒地带,病区粮食中硒含量明显低于非病区,头发和血液中硒含量明显低于非病区居民显示病区内外环境中硒含量不足。通过黑龙江陕西、四川等地逾10万人口服亚硒酸钠预防克山病的试验,发现补硒对预防急型和亚急型克山病的发病有显著效果。此外,克山病人和病区人群存在以低硒为中心的代谢改变如病人及病区人群组织和血液中谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)含量明显低于非病区人群;血浆脂质过氧化物(MDA)、游离脂肪酸(FFA)等成分明显高于非病区;病人红细胞中自由基含量及血红蛋白氧化率显著高于非病人,病区儿童亦高于非病区儿童。但低硒不能完全解释克山病的所有流行特征,如并非所有低硒地区都有克山病发生;虽然病区普遍低硒,但发病仅占居民的一小部分;病区硒水平并不随克山病的年度和季节多发而相应改变;同一病区的病儿和非病儿,头发中硒和血液中硒没有明显的差异等。因此,目前认为,硒缺乏是克山病发病极其重要的地区性因素,但并非惟一因素。②维生素E(VE)缺乏:近年来发现,VE各组分中抗氧化作用最强鶒的α-生育酚(α-toco)在病区粮中的含量普遍低于非病区,同时还证实病区人群(包括克山病患者和健康人)血浆中α-toco和VE的总量均显著低于非病区健康人,病人红细胞膜中的α-toco和VE的总量亦明显低于非病区正常人,表明克山病病人普遍处于低VE状态。病区粮中多鶒不饱和脂肪酸(PUFAs)水平普遍高于非病区,α-toco(mg)与PUFAs(g)的比值普遍低于非病区而生物体内的PUFAs有赖于VE的保护,提示病区人群可能存在α-toco的相对不足,从而进一步降低机体的抗氧化能力。③蛋白质和氨基酸:病区居民动物性和植物性蛋白质的摄入量明显低于非病区;病区粮食中必需氨基酸含量低于非病区。病区人群血浆中含硫氨基酸(S-AA)如蛋氨酸缺乏,使得从膳食中摄入的硒蛋氨酸替代蛋氨酸参与蛋白质合成,导致硒不能发挥其应有的生理功能。S-AA还是谷胱甘肽的前体其摄入鶒不足将导致谷胱甘肽合成减少,后者不仅是GPX反应的特异底物,而且本身就是一种自由基清除剂由此可见,低硒S-AA摄入不足和低VE均可导致机体抗氧化能力下降。④膳食高锰:既往研究表明,多数低硒地区,内外环境存在相对高锰现象实验表明,当蛋白质供应不足时,外源性锰可在体内蓄积,导致硒排出加剧,组织硒含量下降,影响细胞尤其是红细胞和心肌的抗氧化能力。而贫硒与富锰相组合,并相互影响,可进一步降低心肌的抗氧化能力,加重心肌损害。⑤膳食低钙:病区居民膳食单一,钙摄入不足特别明显。动物实验发现,低钙可加重低硒导致的心肌坏死,因此膳食低钙亦可能在克山病复合致病因素中具有重要作用。这可以解释为何克山病多发生于需钙量大的生育期妇女和生长期儿童。(2)生物病因:①肠道病毒:从克山病患者血液和死者心肌组织及其他脏器中可分离出多种病毒如柯萨奇病毒A9、B1、B2B3、B4等型埃可病毒第12型,腺病毒第7型等。血清学调查发现克山病患者肠道病毒中和抗体阳性率远高于非病区对照组,仅柯萨奇B组病毒中和抗体的阳性率就高达~90%,并发现约1/3的亚急型、急型病人抗体效价呈4倍增长,患儿血清中柯萨奇病毒IgM阳性率高达,表明大部分克山病患者有新近发生的肠道病毒感染。国内用原位核酸杂交和套式聚合酶链反应等技术,发现各型克山病心肌标本中均有肠道病毒RNA存在阳性率分别为和90%。这些研究结果提示,要重视肠道病毒特别是柯萨奇B组病毒感染在克山病发病中的作用。国外动物实验研究表明,在缺硒和低VE情况下,小鼠更易感染柯萨奇病毒。在柯萨奇病毒感染、低VE条件下健康搜索的心肌,可见其病变更严重;通常不引起心肌炎的良性毒株CVB3/0也在低VE的小鼠中引起心肌病变;同时从其心肌中分离得到的病毒,经细胞传代接种至已补充VE的小鼠时,亦能引起明显的心肌损伤,表明在低VE条件下良性CVB3/0可能发生了表型转变。缺硒亦有类似情况,如将从缺硒鼠心肌分离所得的CVB3与良性CVB3/0进行核苷酸序列对比分析,发现有6处(第234788,2271,2438,3324健康搜索,7334位)核苷酸发生了点突变,而这些突变与已知的致心肌炎病株CVB3/20CVB3/M1的核苷酸序列相一致。此外,硒蛋白如GPX,不仅高等生物细胞可合成,CVB3也可编码。而GPX的部分氨基酸序列与CVB3同源,与衣壳蛋白VP3可形成融合蛋白。前述缺硒或硒蛋白酶基因敲除后CVB3/0鶒的突变位点就有一个位于该区域。因此有人推测,突变株致病可能也与此GPX融合蛋白的功能失活有关。②串珠镰刀菌素:有人从病区粮中提取出串珠镰刀菌素,并推测粮食污染串珠镰刀菌素为克山病病因。但是健康搜索,串珠镰刀菌在克山病病区和非病区均有分布,且都不是优势菌;该菌在不同粮食种类之间污染的差别大于病区与非病区同种粮食间的差别;其污染分布与克山病的地区性分布亦不相吻合;串珠镰刀菌素的毒性与染毒对象的硒营养状态无关;补硒或补充VE对串珠镰刀菌素的毒性没有抑制或减轻作用,与硒预防克山病的实践不符;在串珠镰刀菌素所致的心肌损害中未见类似克山病的心肌酶学和病理改变所以,目前认为串珠镰刀菌素在克山病病因中的作用有待进一步探讨总之,目前认为克山病是一种由复合致病因素引起的地方性心肌病,其基本病因是由于生物地球化学因素与膳食营养因素叠加造成低硒以及与之密切相关的VE(α-生育酚)摄入不足等。低硒、低VE普遍作用于病区人群,通常只引起心肌代谢障碍或潜在的亚临床损害,要造成心肌急剧坏死和临床发病还得有健康搜索一些诱发因素(条件因素)参与作用这些因素并不存在明显的地区性差异,但能对克山病的临床发病年度多发、季节多发发挥重要影响,如柯萨奇病毒感染是一种重要的条件致病因素。2.病理大量尸检证实,我国东北华北、西北及西南各病区的各型克山病的病变特征基本一致,鶒是以心肌细胞线粒体损害为主的代谢性心肌病变。肉眼观心脏呈肌原性扩张,心室向两侧普遍扩张严重者呈球形鶒,心室壁常不增厚切面见心肌实质有互相交织的变性、坏死及纤维化病灶。心内膜有斑片状增厚,20%的病人有附壁血栓及肺、脑肾、脾、肠系膜和末梢血管栓塞。心脏瓣膜及冠状动脉基本正常光镜下,可见心肌细胞弥漫性变性和灶状坏死以左心室及室间隔多见,且程度较重,而右心室较轻;心室比心房重;心室内、中层比外层重;急型克山病心内膜下心肌坏死可达95%,但儿童心室中、外层病变比心内膜重。心肌病灶与冠状动脉的逐级分支密切相关,在儿童亚急型者更明显。心肌细胞呈颗粒样变性,其内可有大小不等的空泡变性,或可呈排列整齐的脂肪变性所致的心肌坏死。同一病变中,凝固性及溶解性坏死可混合存在其中急型重症以凝固性坏死为主,而亚急型则以溶解性坏死为主,常伴有不同程度的继发性炎症反应。病变可侵犯传导系统健康搜索,以双侧束支尤其是右束支病变更严重。电镜主要可见线粒体肿胀、增生鶒,线粒体嵴破坏、心肌细胞外膜系统损害和毛细血管内皮损伤结合组织化学分析,可见此种病理变化与心肌细胞的氧化、还原代谢系统障碍有关因此有人认为本病是一种以心肌细胞线粒体损害为主要特征的原发性代谢性心肌病(心肌线粒体病)。应用心内膜心肌活检术,对潜在型和慢型克山病心肌行电镜观察发现,心肌细胞的膜系统有明显改变内质网、T管、闰盘扩张,线粒体增生、异型,肌原纤维异常分支以及微小的肌溶解和间质纤维化等应用分子生物学技术鶒在心肌病灶周围或散在分布有凋亡之心肌细胞,提示心肌细胞凋亡也参与了心肌损害的发生与发展。除心肌外,其他脏器如骨骼肌、肺脏、胰腺甲状腺等多为淤血性改变。