【肝性脑病的发病机制】 (一)氨中毒学说大量临床资料表明, 80%~90% 的肝性脑病患者有血氨升高。肝硬化患者使用铵盐或尿素等含氮药物或摄入大量蛋白质后,血氨水平升高,并可诱发肝性脑病;相反,若能有效地降低血氨,病情多有好转。这些事实均表明,肝性脑病的发生与血氨升高有明显关系。半个世纪以来,氨中毒( ammonia intoxication )学说在肝性脑病的发病机制中一直占有支配地位。 1 .血氨升高的原因和机制 正常人血氨浓度为 59 m mo1/L ( 100 m g /dl )以下,其来源和清除保持着动态平衡。因此,肝性脑病时血氨增高,既可由于氨的清除不足,也可由于氨的生成过多(产氨增加)所致。 (1) 氨的清除不足: 1) 肝脏清除氨的功能减弱:通常,肝脏生成 的尿素能清除 的氨,同时消耗 的 ATP 。此外,氨基甲酰磷酸合成酶 、 鸟氨酸氨基甲酰转移酶等参与尿素的合成。 肝功能障碍时氨清除减弱原因:① ATP 供给不足;②肝内鸟氨酸循环的酶系统严重受损;③来自肠道的氨绕过肝脏。动物实验和临床观察表明,在已建立肝内、外侧支循环的肝硬化患者和门 - 体静脉吻合后,血氨浓度升高主要由于来自肠道的氨绕过肝脏,直接进入体循环所致。 2) 氨经肌肉代谢减少:肝功能障碍时,肌肉即成为重要的氨代谢场所。肝硬化患者肌肉明显萎缩,可促进高氨血症。 3) 肾脏排氨减少:肝功能障碍特别是伴有碱中毒时,肾小管上皮细胞分泌氢离子减少,致使肾排氨减少。 (2) 产氨增加: 氨的来源主要取决于肠道蛋白质及尿素肠肝循环的量,氨的生成取决于细菌酶的作用,氨的吸收则取决于肠道内的 pH 。其次,肾脏和肌肉也能少量产氨。 生理状况下,蛋白质的分解产物氨基酸,在肠道内部分经肠道细菌的氨基酸氧化酶分解产生氨;另外,血液中的尿素约 25% 经胃肠粘膜血管弥散到肠腔内,经细菌尿素酶的作用而形成氨,后者再经门静脉重新吸收,是为尿素的肠肝循环。肠内氨的吸收取决于肠内容物的 pH , pH 大于 6 时,生成的 NH3 大量吸收,血氨升高; pH 小于 6 时,以 NH4+ 形式随粪便排出体外,血氨降低。 肝功能障碍时引起机体产氨增加的原因:①肠道内含氮成分增多:肝硬化时,由于门静脉回流受阻,消化道淤血致使胃肠蠕动减弱和消化液分泌减少,食物的消化、吸收及排空发生障碍,使肠内积存的蛋白质等含氮成分增多,特别是在高蛋白饮食或上消化道出血后更是如此。②尿素的肠肝循环增加:慢性肝病晚期常伴有肾功能不全,由此引起氮质血症,血液中的尿素等非蛋白氮含量增高,因而弥散到肠腔的尿素大大增加。③肠道淤血,细菌繁殖增加:消化道淤血、水肿致使肠道细菌生长活跃,分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增多。④肾脏产氨增加:由于肾小管上皮细胞产生的氨,是经肾小管随尿排出还是被吸收入静脉血,常取决于肾小管内原尿的 pH 值。临床上肝硬化腹水患者可发生呼吸性碱中毒或以排钾利尿剂利尿时,可使肾小管上皮细胞排钾增加,氢离子排出减少,尿液酸度降低,因而同氨结合生成的铵也减少,氨弥散入血增加。⑤肌肉产氨增加:目前认为,肌肉组织中腺苷酸分解是产氨的主要方式之一。当肌肉收缩加强时,这种分解代谢增强,产氨增加。肝性脑病昏迷前期,患者高度不安、躁动、肌肉活动增强,使产氨增加。 2 .氨对中枢神经系统的毒性作用 氨进入脑内与很多因素有关。 NH3 属弱碱性, 当血液 pH 在正常范围( )时, 99% 以铵( NH4+ )存在, NH3 仅为 1% ,二者存在动态平衡。当血液 pH 增高时, NH3 增多。 NH3 为脂溶性,容易透过血脑屏障进入脑内, NH4+ 则难以通过。 低钾性碱中毒、呼吸性碱中毒时,患者常见细胞外液 pH 上升,而细胞内液 pH 下降,这使细胞外氨增多而细胞内减少,故更加有利于氨向脑细胞内弥散。此外,进入脑内的氨量也与血脑屏障的通透性有关。