氨中毒致肝性脑病论文

【肝性脑病的发病机制】 （一）氨中毒学说大量临床资料表明， 80%~90% 的肝性脑病患者有血氨升高。肝硬化患者使用铵盐或尿素等含氮药物或摄入大量蛋白质后，血氨水平升高，并可诱发肝性脑病；相反，若能有效地降低血氨，病情多有好转。这些事实均表明，肝性脑病的发生与血氨升高有明显关系。半个世纪以来，氨中毒（ ammonia intoxication ）学说在肝性脑病的发病机制中一直占有支配地位。 1 ．血氨升高的原因和机制 正常人血氨浓度为 59 m mo1/L （ 100 m g /dl ）以下，其来源和清除保持着动态平衡。因此，肝性脑病时血氨增高，既可由于氨的清除不足，也可由于氨的生成过多（产氨增加）所致。 (1) 氨的清除不足： 1) 肝脏清除氨的功能减弱：通常，肝脏生成 的尿素能清除 的氨，同时消耗 的 ATP 。此外，氨基甲酰磷酸合成酶 、 鸟氨酸氨基甲酰转移酶等参与尿素的合成。 肝功能障碍时氨清除减弱原因：① ATP 供给不足；②肝内鸟氨酸循环的酶系统严重受损；③来自肠道的氨绕过肝脏。动物实验和临床观察表明，在已建立肝内、外侧支循环的肝硬化患者和门 - 体静脉吻合后，血氨浓度升高主要由于来自肠道的氨绕过肝脏，直接进入体循环所致。 2) 氨经肌肉代谢减少：肝功能障碍时，肌肉即成为重要的氨代谢场所。肝硬化患者肌肉明显萎缩，可促进高氨血症。 3) 肾脏排氨减少：肝功能障碍特别是伴有碱中毒时，肾小管上皮细胞分泌氢离子减少，致使肾排氨减少。 (2) 产氨增加： 氨的来源主要取决于肠道蛋白质及尿素肠肝循环的量，氨的生成取决于细菌酶的作用，氨的吸收则取决于肠道内的 pH 。其次，肾脏和肌肉也能少量产氨。 生理状况下，蛋白质的分解产物氨基酸，在肠道内部分经肠道细菌的氨基酸氧化酶分解产生氨；另外，血液中的尿素约 25% 经胃肠粘膜血管弥散到肠腔内，经细菌尿素酶的作用而形成氨，后者再经门静脉重新吸收，是为尿素的肠肝循环。肠内氨的吸收取决于肠内容物的 pH ， pH 大于 6 时，生成的 NH3 大量吸收，血氨升高； pH 小于 6 时，以 NH4+ 形式随粪便排出体外，血氨降低。 肝功能障碍时引起机体产氨增加的原因：①肠道内含氮成分增多：肝硬化时，由于门静脉回流受阻，消化道淤血致使胃肠蠕动减弱和消化液分泌减少，食物的消化、吸收及排空发生障碍，使肠内积存的蛋白质等含氮成分增多，特别是在高蛋白饮食或上消化道出血后更是如此。②尿素的肠肝循环增加：慢性肝病晚期常伴有肾功能不全，由此引起氮质血症，血液中的尿素等非蛋白氮含量增高，因而弥散到肠腔的尿素大大增加。③肠道淤血，细菌繁殖增加：消化道淤血、水肿致使肠道细菌生长活跃，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增多。④肾脏产氨增加：由于肾小管上皮细胞产生的氨，是经肾小管随尿排出还是被吸收入静脉血，常取决于肾小管内原尿的 pH 值。临床上肝硬化腹水患者可发生呼吸性碱中毒或以排钾利尿剂利尿时，可使肾小管上皮细胞排钾增加，氢离子排出减少，尿液酸度降低，因而同氨结合生成的铵也减少，氨弥散入血增加。⑤肌肉产氨增加：目前认为，肌肉组织中腺苷酸分解是产氨的主要方式之一。当肌肉收缩加强时，这种分解代谢增强，产氨增加。肝性脑病昏迷前期，患者高度不安、躁动、肌肉活动增强，使产氨增加。 2 ．氨对中枢神经系统的毒性作用 氨进入脑内与很多因素有关。 NH3 属弱碱性， 当血液 pH 在正常范围（ ）时， 99% 以铵（ NH4+ ）存在， NH3 仅为 1% ，二者存在动态平衡。当血液 pH 增高时， NH3 增多。 NH3 为脂溶性，容易透过血脑屏障进入脑内， NH4+ 则难以通过。 低钾性碱中毒、呼吸性碱中毒时，患者常见细胞外液 pH 上升，而细胞内液 pH 下降，这使细胞外氨增多而细胞内减少，故更加有利于氨向脑细胞内弥散。此外，进入脑内的氨量也与血脑屏障的通透性有关。

氯化铵(NH4Cl)进入肠道后分解成NH3即氨，当大量的氨经肠道吸收进入血，使血氨增高而产生肝性脑病。迄今氨中毒学说仍被视为肝性脑病（HE）发病的经典学说。支持此学说的依据为：①HE患者常有高氨血症；②诱发HE的一些诱因常引起高氨血症；③临床与实验研究表明：诱导高氨血症与肝性脑病的发生有一定相关性；④降低高氨血症的措施，能有效改善或缓解肝性脑病的发作。氨中毒发病机制包括NH3的来源、生成、吸收增加及/或清除减少，以及NH3的毒性作用。氨的毒性作用（1）降低CNS内Na+-K+-ATP酶的活力：NH3与其他毒性代谢产物如硫醇、酚、短链脂肪酸等有协同毒性作用，能直接损害BBB及神经细胞膜上的Na+-K+-ATP酶活力。BBB酶活力降低时，则BBB酶屏障作用减弱，某些在正常情况下被该酶分解的毒性产物如GA-BA，可以不受阻挡地进入CNS，引起HE。脑神经细胞和星形胶质细胞膜上的Na+-K+-ATP酶有很高的活力，以维持CNS兴奋性传导离子梯度，NH3可通过与K+竞争抑制Na+-K+-ATP酶活力，不仅可引起神经冲动传导障碍，且可引起星形胶质细胞水肿或脑水肿。（2） 干扰CNS的能量代谢：正常情况下，葡萄糖通过BBB进入CNS时，是依赖其酶系统逆浓度差转运至CNS内，BBB功能受损时，葡萄糖逆浓度差转运减少；此外，高NH3血症时，NH3通过α-酮戊二酸-谷氨酸-谷氨酰胺途径代谢，消耗大量的α-酮戊二酸；以上分别影响CNS的能量供应及干扰其能量代谢。（3）干扰谷氨酸能神经传递：谷氨酸是中枢神经（CNS）的兴奋性神经递质，也是脑中分布最广的一种递质。正常情况下，谷氨酸能突触（glutamatericsynapse）的神经冲动传导，是通过谷氨酸-谷氨酰胺循环来调节的。NH3由BBB进入CNS后，首先由星形细胞摄取，在其谷氨酰胺合成酶催化下，生成谷氨酰胺，后者一部分进入突触前神经元，另一部分则汇入脑脊液（CSF）内。突触前神经元内的谷氨酰胺，在其谷氨酰胺酶作用下，生成谷氨酸，贮存于囊泡内并释放至突触间隙，一部分与突触后神经元的谷氨酸受体结合，由此启动谷氨酸能的神经传递，另一部分则由星形细胞再摄取，重新开始另一轮谷氨酸-谷氨酰胺循环。高氨血症时，星形细胞内的谷氨酸与NH3结合大量被消耗而减少，相应地谷氨酰胺生成明显增加；前突触神经元内谷氨酰胺，因谷氨酰胺酶活力受NH3的毒性作用而减弱，不能生成谷氨酸，从而阻断了正常的谷氨酸-谷氨酰胺循环，干扰谷氨酸能的神经传递。近代研究还表明：细胞内谷氨酰含量过高时，还可引起细胞毒性脑水肿。（4）干扰神经的动作电位：NH3可使神经元的氯离子驱出泵灭活，使神经元去极化，抑制突触后兴奋性电位的形成以及抑制轴突的传导。

肝性脑病是肝癌终末期的一种比较多见的表现，是导致肝癌死亡的主要原因（约为35％）之一。肝性脑病常系癌组织严重损害肝实质或同时合并肝硬化导致肝实质广泛破坏所致。上消化道出血、感染、低钾血症、手术打击、抽放腹水不当及应用大量利尿剂和有损于肝脏的药物是肝性脑病的常见诱因。目前仅能针对其诱因防治，仍缺乏有效的疗法。因病情较晚，治疗成功者鲜见。而肝性脑病的发病机制目前也不明了，但研究发现可能与下列一些因素有关：（一）氨中毒学说正常情况下，氨的生成和清除保持着动态平衡，从而使血氨水平维持正常。肝功能严重受损时，血氨水平可升高。血氨水平升高可以是氨生成增多或（和）氨清除不足（鸟氨酸循环障碍）所致。（二）假性神经递质学说儿茶酚胺如去甲肾上腺素和多巴胺是神经系统中正常的神经递质，通常血液中的儿茶酚胺不能通过血脑屏障，故脑内儿茶酚胺必须依靠神经组织自身合成。蛋白质饮食中带有苯环的氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸，它们在肠道中经细菌的脱坡作用可形成苯乙胺和酪胺，此类生物胺被肠道吸收后由门静脉人肝。（三）血浆氨基酸失衡学说正常情况下，血浆中各种氨基酸的含量保持较适当的比例。AAA（芳香族氨基酸）大量进入细胞，使假性神经递质生成增多，并抑制正常神经递质的合成，最终导致肝性脑病的发生。血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。