肺癌的发病率及死亡率在我国居恶性肿瘤首位, 对人们的健康造成严重的威胁, 多数患者诊断时已经是晚期。其中非小细胞肺癌所占比例高达75%~80％。第三代新药联合铂类一线治疗晚期非小细胞肺癌提高了疗效, 但其有效率仍偏低, 中位无进展生存期(PFS)为3.6个月, 中位总生存期(OS)为7.9个月［1］。恩度作为多靶点血管内皮抑制剂, 其发挥抗血管生成的作用是通过抑制内皮细胞增殖及迁移［2］。恩度本身无细胞毒效应, 与化疗联合可起到协同作用。本研究对晚期非小细胞肺癌患者采用化疗联合或者不联合恩度治疗, 获得了较为满意的临床效果, 现将结果报告如下。
1资料与方法
1. 1一般资料121例晚期非小细胞肺癌患者为2009年6月~2012年4月郑州大学附属肿瘤医院内科住院患者, 均为初治患者, 均经细胞学或组织学病理确诊, 临床分期为ⅢB~Ⅳ期。男性85例, 女性36例；年龄29~74岁, 中位年龄62岁。患者至少有1个可测量的病灶, Karnofsky体能状况评分≥60分；血常规、肝肾功能等理化指标和心功能基本正常, 无重要器官的功能障碍；所有患者预计生存期＞3个月。121例患者随机分为恩度联合化疗组(试验组)58例, 单纯化疗组(对照组)63例。两组患者的年龄、病情等一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。
1. 2治疗方案两组患者接受以下方案化疗：①TP/TC方案：紫杉醇150 mg/m2 d1+顺铂20 mg/m2 d1~5；或紫杉醇150 mg/m2 d1+卡铂曲线下面积(AUC)=5, d1。②GP/GC方案：吉西他滨1000 mg/m2 d1,8+顺铂20 mg/m2 d1~5；或者吉西他滨1000 mg/m2 d1,8+卡铂曲线下面积(AUC)=5, d1。③DP/DC方案：多西他赛75 mg/m2 d1+顺铂20mg/m2 d1~5；或者多西他赛75 mg/m2 d1+卡铂曲线下面积(AUC)=5, d1。试验组在化疗同时给以恩度(山东先声麦得津生物制药, 国家准字S200500880)15 mg/d ivgtt d1~14。共化疗4~6个周期。
1. 3近期疗效评价每个化疗周期前进行血常规、肝肾功能及心电图检查, 化疗期间每周检测血常规2次。每2个周期后复查CT, 至少化疗2个周期后评价近期疗效。根据RECIST1.1版对治疗患者进行疗效评价, 分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100％；临床收益率(CBR)=(CR+PR+SD)/总例数×100％。
1. 4随访分析末次随访时间为2014年03月27日。计算疾病进展时间(TTP), 即自治疗开始之日至PD的时间。
1. 5药物不良反应的评价不良反应按照WHO抗癌药物急性及亚急性不良反应分度标准评价［3］, 分为0~Ⅳ度。
1. 6统计学方法应用SPSS16.0软件进行统计学分析, 计数资料比较采用χ2检验或Fish精确检验；生存分析采用Kaplan-Meier法进行。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2. 1近期疗效试验组的RR为37.93%, 对照组的RR为19.05%, 两组比较差异有统计学意义(P<0.05), 试验组的CBR为81.03%, 对照组为63.49%, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2. 2生存结果两组均可评价TTP。试验组中位TTP为7.9个月(95%CI为7.0~8.9), 对照组中位TTP为6.3个月(95%CI为5.6~7.0), 差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。
图1疾病进展时间的Kaplan-Meier生存曲线
2. 3不良反应与治疗相关不良反应主要包括白细胞、血小板下降、消化道反应、肝肾毒性、轻度心脏毒性(心电图表现为房性或室性早搏、ST-T段改变, 临床症状表现为心悸或者胸闷等)。严重不良反应主要为骨髓抑制或III~IV度消化道反应, 两组差异无统计学意义(P>0.05)。心脏毒性方面试验组高于对照组, 差异无统计学意义(P>0.05)。
3讨论
1971年Folkman［4］首次提出了“肿瘤生长依赖于新生血管形成”的新理论。抗肿瘤新生血管的靶向治疗逐步成为肿瘤治疗研究中的热点。ECOG4599研究证实, 采用贝伐单抗联合化疗治疗6周期后, 以抗血管生成药物维持治疗至进展, 能明显提高晚期非小细胞肺癌患者的疗效, 平均生存期超过1年［5, 6］。目前贝伐单抗和血管内皮抑素是最具代表性的抗新生血管生成药物［7］。重组人血管内皮抑素(恩度)是我国自主研发, 在既往研究中显示了良好的疗效［8, 9］。恩度是一种与细胞外基质胶原羧基末端具有同源性的内源性糖蛋白, 它通过抑制内皮细胞NO合成酶的激活、阻断VEGF介导的信号转导及抑制bcl-2/bcl-XL,bad表达促进内皮细胞凋亡等多种途径阻断血管生成, 从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用［4, 10］。研究表明恩度使骨桥蛋白的表达下调, 进而诱导前MMP-2、MMP-9的表达下降, 抑制肿瘤转移［11］。部分研究显示血管内皮抑素通过下调bcl-2蛋白表达, 诱导凋亡［12］。恩度本身无细胞毒效应, 与化疗药物具有协同作用。
本研究中, 试验组的有效率(RR)为37.93％, 对照组为19.05％(P=0.027)；试验组的临床获益率(CBR)为81.03％, 对照组为63.49％(P=0.043)。说明恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效优于单纯化疗组, 可提高晚期非小细胞肺癌患者的有效率和临床获益率。试验组的中位TTP较对照组延长1.6个月(分别为7.9和6.3个月), 差异有统计学意义(P=0.01)。研究结果与国内外的结果较为一致［7, 13］。毒副反应方面, 两组均无治疗相关性死亡病例。不良反应大多轻度, 表现为恶心、呕吐、白细胞下降等, 心脏毒性表现为室早、房早及ST-T波改变。两组差异无统计学意义(P=0.573)。
综上所述, 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者可以提高总有效率, 延长TTP, 且临床耐受性良好。有较好的疗效和安全性, 值得临床推广应用。
参考文献
［1］ Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2002, 346(2):92-98.
［2］ Heljasvaara R, Nyberg P, Luostarinen J, et al. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases. Exp Cell Res. 2005,307(2): 292-304.
［3］ Hershman D, Jacobson JS, Mc Bride R, et al. Effectiveness of platinumbased chemotherapy among elderly patients with advanced ovarian cancer. Gyneclo Oncol, 2004,94(2):540-549.
［4］ Folkman J. Role of angiogenesis in tum
or growth. Semin Oncol. 2002,29(6 Suppl 16):15-18.
［5］ Tyagi P. Bevacizumab,when added to paclitaxel/ carboplatin, prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-mall-cell lung cancer：preliminary results from the ECOG 4599 trial. Clin Lung Cancer.2005,6(5):276-278.
［6］ Sandier A, Gray R, Perry MC, et a1. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006(355):2542-2550．
［7］ O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y,et a1. Endostatin：an endogenou s inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997,88(2):277-285.
